地佐辛聯(lián)合帕洛諾司瓊對婦科手術(shù)病人羅哌卡因-芬太尼腰麻后皮膚瘙癢的影響

(山東大學(xué)齊魯醫(yī)院麻醉科,山東 濟(jì)南 250012；山東大學(xué)深圳研究院)

椎管內(nèi)使用芬太尼是常用的術(shù)中及術(shù)后鎮(zhèn)痛方式，其優(yōu)點是鎮(zhèn)痛效果好，可減少局麻藥使用劑量，延長局麻藥作用時間。臨床研究發(fā)現(xiàn)，椎管內(nèi)使用芬太尼后皮膚瘙癢發(fā)生率可高達(dá)57%～100%[1-2]，表現(xiàn)為面頸部、胸腹部甚至全身的瘙癢反應(yīng)，輕者影響病人舒適度，重者可引起病人煩躁甚至手術(shù)失敗等嚴(yán)重后果[3]。但其發(fā)生的確切機(jī)制仍不清楚。有研究表明，地佐辛可降低術(shù)后皮膚瘙癢的發(fā)生率，其作用機(jī)制與部分拮抗μ受體有關(guān)[4]。在脊髓背角及三叉神經(jīng)脊髓束中存在豐富的5-羥色胺(5-HT)受體，而5-HT3受體的激活可引起皮膚瘙癢[5]。帕洛諾司瓊作為5-HT3受體拮抗劑，臨床上常用來預(yù)防惡心嘔吐，但其用于防治椎管內(nèi)使用芬太尼所致皮膚瘙癢的效果尚不清楚。本研究擬評價地佐辛聯(lián)合帕洛諾司瓊對婦科手術(shù)病人羅哌卡因-芬太尼腰麻后皮膚瘙癢的影響，為其臨床應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2018年1—12月，選擇在我院擇期行婦科手術(shù)(非腹腔鏡手術(shù))如子宮全切術(shù)、子宮肌瘤剔除術(shù)、附件手術(shù)、宮頸錐切手術(shù)病人140例。入組標(biāo)準(zhǔn)：年齡為25～55歲，ASA分級為Ⅰ或Ⅱ級，無椎管內(nèi)麻醉禁忌證；排除瘙癢癥病人、過敏體質(zhì)者、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)大于30 kg/m2者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將病人分為空白對照組(S組)、地佐辛組(D組)、帕洛諾司瓊組(P組)和地佐辛+帕洛諾司瓊組(DP組)，每組35例。本研究獲我院倫理委員會批準(zhǔn)，所有入組病人均簽署知情同意書。

1.2 麻醉方法

各組病人入室后均常規(guī)行心電圖(ECG)、血壓(BP)、脈搏氧飽和度(SpO2)監(jiān)測，麻醉前以2 L/min流量經(jīng)鼻導(dǎo)管吸氧，開放上肢外周靜脈通路。參照相關(guān)文獻(xiàn)推薦的臨床常用劑量[6-7]，腰麻給藥前10 min，D組病人靜脈注射地佐辛(揚子江藥業(yè))0.15 mg/kg，P組靜脈注射帕洛諾司瓊(揚子江藥業(yè))3 μg/kg，DP組靜脈注射地佐辛0.15 mg/kg和帕洛諾司瓊3 μg/kg，以上各組靜脈用藥均使用生理鹽水(NS)稀釋至10 mL，S組病人靜脈注射NS 10 mL。病人取右側(cè)臥位行腰麻穿刺，操作者選擇L3～4間隙作為首選穿刺點，蛛網(wǎng)膜下隙注射羅哌卡因(宜昌人福藥業(yè))20 mg(2 mL)和芬太尼(宜昌人福藥業(yè))25 μg(100 μg以NS稀釋至4 mL，取1 mL)混合液，平均以0.2 mL/s的流量推注2.5 mL(根據(jù)病人身高及手術(shù)要求麻醉平面的不同，總劑量不變，流量微調(diào))。對于首選穿刺點穿刺失敗者再選擇L2～3間隙穿刺，感覺阻滯平面固定且滿足要求后開始手術(shù)。病人及研究者對分組及靜脈用藥方案均不知情，采用信封法進(jìn)行隨機(jī)分配隱藏，腰麻操作均由同一技術(shù)熟練醫(yī)師完成。腰麻后心率(HR)<50 min-1時靜脈注射阿托品0.5 mg，BP<基礎(chǔ)值80%時靜脈注射麻黃堿6 mg，阿托品和麻黃堿可重復(fù)給予。

1.3 觀察指標(biāo)

記錄各組病人年齡、身高和體質(zhì)量等一般情況。分別于T0(腰麻給藥前即刻)、T1(腰麻給藥后10 min)、T2(腰麻給藥后1 h)、T3(腰麻給藥后2 h)、T4(腰麻給藥后3 h)時記錄各組病人的HR、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)和SpO2。從腰麻給藥后10 min至給藥后3 h由專人記錄病人的瘙癢評分、鎮(zhèn)靜評分和惡心嘔吐評分(記錄者不了解靜脈用藥情況)。若研究過程中病人出現(xiàn)重度瘙癢，給予抗組胺類藥物苯海拉明25～50 mg肌肉注射，或異丙嗪12.5 mg聯(lián)合地塞米松5 mg靜脈注射；病人出現(xiàn)嚴(yán)重惡心嘔吐時給予5-HT3受體拮抗劑帕洛諾司瓊3 μg/kg；當(dāng)病人出現(xiàn)過度鎮(zhèn)靜時給予吸氧，嚴(yán)密觀察，必要時給予鹽酸多沙普侖及納洛酮等。感覺阻滯平面不能滿足手術(shù)要求者、術(shù)中加用其他藥物輔助鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛者視為脫落。

1.4 評分標(biāo)準(zhǔn)

1.4.1瘙癢評分標(biāo)準(zhǔn) 參照相關(guān)文獻(xiàn)，采用經(jīng)典的瘙癢三項評分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行瘙癢評分[8]。①皮膚瘙癢程度：皮膚瘙癢、不需搔抓為1分，需搔抓、但無破皮為2分，搔抓不能緩解為3分，有破皮為4分，煩躁不安為5分；②分布范圍：單一部位為1分，多個部位為2分，全身瘙癢為3分；③發(fā)作頻率：每4次短時發(fā)作(每次少于10 min)或者每次長發(fā)作(多于10 min)為1分，最高5分。上述評分由觀察者完成，以觀察時間內(nèi)最高積分作為該病人瘙癢評分。并且由病人完成觀察時間內(nèi)VAS瘙癢評分，0分為無瘙癢，1～3分為輕度瘙癢，4～7分為中度瘙癢，8～10分為重度瘙癢。

1.4.2鎮(zhèn)靜評分標(biāo)準(zhǔn) Ramsay鎮(zhèn)靜評分：1分，不安、焦躁；2分，清醒、安靜合作；3分，嗜睡，能聽從指令；4分，淺睡眠狀態(tài)，容易喚醒；5分，入睡，呼喚反應(yīng)遲鈍；6分，深睡眠狀態(tài)，呼喚無反應(yīng)。其中2～4分為鎮(zhèn)靜滿意，5～6分為鎮(zhèn)靜過度。

1.4.3惡心嘔吐評分標(biāo)準(zhǔn) 無惡心為0分，輕微惡心為1分，中度惡心為2分，重度惡心為3分；無嘔吐為0分，嘔吐1～2次為1分，嘔吐≥3次為2分。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié) 果

2.1 各組病人一般資料比較

本研究共納入病人140例，術(shù)中脫落13例，共有127例完成研究。各組病人年齡、身高、體質(zhì)量、BMI和ASA分級等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。 見表1。

表1 各組病人一般資料的比較

2.2 各組病人手術(shù)相關(guān)指標(biāo)的比較

各組病人手術(shù)相關(guān)指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2～4。

表2 各組病人腰麻穿刺點、感覺阻滯平面及術(shù)中血管活性藥用量的比較

表3 各組病人手術(shù)方式、手術(shù)時間、術(shù)中出入量的比較

表4 各組病人術(shù)中生命體征變化情況的比較

2.3 各組皮膚瘙癢發(fā)生情況的比較

與S組比較，其余各組瘙癢評分明顯降低(F=5.694、3.245，P<0.05)，D組和DP組鎮(zhèn)靜評分明顯升高(F=20.910，P<0.05)，D組惡心嘔吐評分明顯升高(F=31.907，P<0.05)；與D組比較，P組和DP組惡心嘔吐評分明顯降低(F=31.907，P<0.05)。與S組比較，其余各組中重度瘙癢的發(fā)生率明顯降低(χ2=12.003，P<0.05)。見表5、6。

表5 各組病人腰麻后瘙癢評分、鎮(zhèn)靜評分和惡心嘔吐評分的比較

表6 各組病人腰麻后皮膚瘙癢發(fā)生情況的比較(例)

3 討 論

皮膚瘙癢是椎管內(nèi)應(yīng)用阿片類藥物的常見不良反應(yīng)之一，據(jù)文獻(xiàn)報道女性瘙癢發(fā)生率高于男性[2]，因此本研究選取婦科病人作為研究對象。

本文研究結(jié)果顯示，與S組比較，其余各組瘙癢評分明顯降低，提示地佐辛、帕洛諾司瓊均有抑制瘙癢作用；D組、P組、DP組之間瘙癢評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示地佐辛、帕洛諾司瓊單獨或聯(lián)合應(yīng)用抗瘙癢作用無顯著差別。本研究采用經(jīng)典的瘙癢三項評分法由研究者進(jìn)行客觀評分，并結(jié)合病人的主觀VAS評分，從主客觀兩個方面評價干預(yù)措施對瘙癢的影響，兩種瘙癢評分結(jié)果一致，可信度較高。

本文研究結(jié)果顯示，與S組比較，D組和DP組鎮(zhèn)靜評分明顯升高，這與地佐辛具有鎮(zhèn)靜作用相關(guān)；與S組比較，D組惡心嘔吐評分明顯升高，這與地佐辛常見的惡心嘔吐不良反應(yīng)相關(guān)；與D組比較，P組和DP組惡心嘔吐評分明顯降低，這與帕洛諾司瓊抑制惡心嘔吐藥理作用相關(guān)。

椎管內(nèi)使用阿片類藥物導(dǎo)致皮膚瘙癢的機(jī)制尚未完全明確，μ阿片受體以及“瘙癢中心”(三叉神經(jīng)核和脊髓背角)的激活可能為主要機(jī)制。腦脊液中阿片類藥物可向頭部擴(kuò)散到達(dá)三叉神經(jīng)脊束核，作用于其中的μ受體導(dǎo)致瘙癢。對接受芬太尼腰麻的病人靜脈注射阿片受體拮抗劑納洛酮、阿片受體激動-拮抗劑噴他佐辛等均能抑制腰麻后瘙癢的發(fā)生[9]。與納洛酮相比，噴他佐辛和地佐辛等阿片受體激動-拮抗劑對μ受體選擇性強(qiáng)，拮抗μ受體的同時能激動κ受體發(fā)揮鎮(zhèn)痛效應(yīng)，有利于圍手術(shù)期多模式鎮(zhèn)痛。在神經(jīng)系統(tǒng)中，5-HT系統(tǒng)和阿片系統(tǒng)有廣泛聯(lián)系。三叉神經(jīng)脊束核與脊髓背角內(nèi)含有高密度的5-HT3受體。臨床研究發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)婦應(yīng)用選擇性5-HT3受體阻斷藥昂丹司瓊后，椎管內(nèi)注射嗎啡導(dǎo)致的瘙癢發(fā)生率顯著降低，提示5-HT3受體活性可能與皮膚瘙癢相關(guān)[5]。

參照相關(guān)文獻(xiàn)[4]，本研究蛛網(wǎng)膜下隙注射芬太尼劑量為25 μg，該劑量既可發(fā)揮椎管內(nèi)鎮(zhèn)痛作用，其瘙癢發(fā)生率又高(高于50%)。參照相關(guān)文獻(xiàn)，地佐辛應(yīng)用常規(guī)劑量為0.15 mg/kg[6]，帕洛諾司瓊應(yīng)用常規(guī)劑量為3 μg/kg[7]。文獻(xiàn)報道，鞘內(nèi)應(yīng)用芬太尼所致瘙癢大部分發(fā)生在用藥后2 h內(nèi)[10]，故本研究選取給藥后3 h內(nèi)作為觀察時間。

目前國內(nèi)外相關(guān)研究較少，研究對象主要集中于剖宮產(chǎn)、分娩鎮(zhèn)痛等病人群體，圍生期應(yīng)用縮宮素等藥物增加了研究的混雜因素[11]。本研究選擇瘙癢癥高發(fā)的婦科病人群體，病種和術(shù)式較為單一，有效控制了混雜因素的干擾。地佐辛、帕洛諾司瓊兩藥均為同類藥物中的新產(chǎn)品，受體選擇性高，不良反應(yīng)少，臨床應(yīng)用價值更高。但由于病例數(shù)有限，本研究未能設(shè)置劑量梯度分組，今后擬開展更大樣本量的研究，探討兩藥臨床應(yīng)用的最佳劑量。

綜上所述，地佐辛聯(lián)合帕洛諾司瓊靜脈注射可有效抑制婦科手術(shù)病人羅哌卡因-芬太尼腰麻后皮膚瘙癢不良反應(yīng)，同時具有鎮(zhèn)靜作用，無明顯的惡心嘔吐不良反應(yīng)。