血脂康非調(diào)脂/非心血管保護作用的研究進展

黃金路 張繼燕

摘 要 目的：了解血脂康的非調(diào)脂/非心血管保護作用，促進其臨床推廣及開發(fā)再利用。方法：以“血脂康”“糖尿病”“代謝綜合征”“神經(jīng)保護”“心血管保護”“疼痛”“骨質(zhì)疏松”“Xuezhikang”“Diabetes”“Metabolic syndrome”“Neuroprotection” “Cardiovascular protection”“Pain”“Osteoporosis”為關鍵詞，在中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普、PubMed、Web of Science等數(shù)據(jù)庫中組合查詢2002年1月-2020年6月發(fā)表的相關文獻，總結血脂康除調(diào)脂和心血管保護之外的作用。結果與結論：血脂康是由發(fā)酵的紅曲提取物制作而成，是一種天然的復方降脂制劑，包括13種天然復合他汀類化合物（如洛伐他汀、莫納可林J、莫納可林M等）、不飽和脂肪酸、麥角甾醇、氨基酸、異黃酮、生物堿和微量元素等。血脂康除了具有降低血脂和心血管保護的藥理作用外，還具有降血糖、鎮(zhèn)痛、神經(jīng)系統(tǒng)保護、改善代謝、改善骨密度等藥理作用，可對糖尿病及其并發(fā)癥（如糖尿病腎病、糖尿病心肌病）、代謝綜合征（如非酒精性脂肪肝）、周圍神經(jīng)損傷、短暫性腦缺血性發(fā)作、疼痛及骨質(zhì)疏松等疾病起到積極作用。但是，目前上述研究大多是動物研究和細胞實驗，或是單中心、小樣本或回顧性臨床研究，還需要進一步開展大樣本、多中心、隨機對照臨床研究或前瞻性研究加以驗證。

關鍵詞 血脂康;糖尿病;代謝綜合征;神經(jīng)保護;疼痛;骨質(zhì)疏松

中圖分類號 R969 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2021）03-0369-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.03.20

血脂康是由發(fā)酵的紅曲提取物制作而成，是一種天然的復方降脂制劑，已在中國大陸、中國香港、新加坡、印度尼西亞等多個國家和地區(qū)獲得專利并進行銷售[1]。在我國，血脂康被原國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）批準的適應證主要是化濁降脂、活血化瘀、健脾消食;可用于痰阻血瘀所致的高脂血癥，也可用于高脂血癥及動脈粥樣硬化所致的其他心腦血管疾病的輔助治療[1]。另外，奉淑君等[2]對血脂康降脂以外的心血管保護作用進行了研究，結果表明，該藥能改善心血管疾病患者的左心室舒張功能和肥厚，達到輔助降壓的目的，其作用機制可能是通過調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮功能、保護內(nèi)皮祖細胞、改善氧化應激和減輕炎癥反應等發(fā)揮作用。由于血脂康含有多種有效的藥理成分，研究發(fā)現(xiàn)其除了調(diào)脂和心血管保護作用外，還有一些其他非調(diào)脂/非心血管保護的藥理作用，主要集中在血脂康對糖尿病及其并發(fā)癥、代謝綜合征[如非酒精性脂肪肝（NAFLD）]、腦損傷、短暫性腦缺血性發(fā)作、疼痛及骨質(zhì)疏松等多種疾病的作用上。為充分了解血脂康對上述疾病的藥理作用及相關機制，筆者以“血脂康”“糖尿病”“代謝綜合征”“神經(jīng)保護”“心血管保護”“疼痛”“骨質(zhì)疏松”“Xuezhikang”“Diabetes”“Metabolic syndrome”“Neuroprotection”“Cardiovascular protection”“Pain”“Osteoporosis”為關鍵詞，在中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普、PubMed、Web of Science等數(shù)據(jù)庫中組合查詢2002年1月-2020年6月發(fā)表的相關文獻，就血脂康除調(diào)脂和心血管保護外的作用作一綜述，進一步促進其臨床推廣及開發(fā)再利用。

1 血脂康及其藥理作用

血脂康（主要成分為紅曲提取物）中含有多種有效物質(zhì)，包括13種天然復合他汀類化合物（如洛伐他汀、莫納可林J、莫納可林M等）、不飽和脂肪酸、麥角甾醇、氨基酸、異黃酮、生物堿、微量元素以及其他物質(zhì)，因而能夠產(chǎn)生多種藥理學作用[2]。血脂康的天然復合他汀類化合物可降低人體血液中的總膽固醇及低密度脂蛋白膽固醇水平;不飽和脂肪酸能降低人體血液中的膽固醇和三酰甘油水平，具有清除血栓、增強免疫力的作用;氨基酸具有廣泛的生理保護作用，如調(diào)節(jié)免疫功能、抗氧化等;生物堿的作用廣泛，包括止痛等;異黃酮類物質(zhì)可預防惡性腫瘤的發(fā)生;微量元素可參與機體重要的生理、生化活動;麥角甾醇可促進老年人對鈣、磷的吸收[3]。

在血脂康的臨床研究方面，中國冠心病二級預防研究（CCSPS）被公認為是一個經(jīng)典試驗[4-5]。該研究表明，血脂康可使輕中度血脂異常的心肌梗死患者在冠心病事件、腦卒中事件和非心血管事件等方面均獲益，同時不良反應少且較輕。而有研究認為，患者使用血脂康在降低心血管風險和癌癥死亡風險中獲益更多，且血脂康對心血管保護的作用可獨立于其降脂作用[3，6]。筆者推測這可能與血脂康中含有多種有效成分有關。

2 血脂康的非調(diào)脂/非心血管保護作用

2.1 血脂康對糖尿病的作用

眾所周知，糖尿病的主要特征是高血糖，其類型主要分為1型和2型糖尿病。根據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟（International Diabetes Federation，IDF）2017年的報道，在全世界范圍內(nèi)18～99歲的人群中有4.51億人患有糖尿病，預計到2045年可高達6.93億人，且估計有49.70%的糖尿病患者未得到診斷[7]。Lancet雜志更是指出糖尿病是一種動態(tài)疾病，其發(fā)病率在不斷變化[8]。

糖尿病的治療藥物主要有口服降糖藥物、胰島素及其類似物，而中醫(yī)藥在糖尿病的治療中也發(fā)揮了重要作用。現(xiàn)有研究表明，血脂康具有一定的降血糖作用。王俊等[9]利用db/db糖尿病模型小鼠研究顯示，血脂康可改善其相關代謝指標（如空腹血糖、空腹胰島素、三酰甘油、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇）和糖耐量異常從而降低血糖水平，促進和改善胰島素第一時相分泌功能;降低胰島的氧化應激反應，并改善葡萄糖代謝。其作用機制可能是通過抑制胰島內(nèi)還原型輔酶Ⅱ（NADPH）氧化酶的表達，從而抑制氧化應激反應，進而減輕db/db糖尿病模型小鼠的胰島功能和形態(tài)性損傷，保護糖尿病狀態(tài)下的胰島β細胞的分泌功能并免于高血糖損傷，從而促進葡萄糖代謝[10]。另一項對鏈霉素誘導的糖尿病模型大鼠的研究發(fā)現(xiàn)，單次口服紅曲可呈劑量依賴性地降低血糖;給予紅曲每天3次，2周后發(fā)現(xiàn)可劑量依賴性地逆轉(zhuǎn)肝臟磷酸烯醇丙酮酸羧激酶（PEPCK）mRNA的水平，而PEPCK是糖異生過程中的一個限速酶，降低其表達，則可降低血糖水平[11]。在臨床研究方面，唐同翠等[12]進行了1項納入65例糖尿病伴高血脂癥患者的研究，發(fā)現(xiàn)血脂康可改善患者的糖代謝，顯著降低其空腹血糖、改善糖耐量，并升高胰島素的敏感指數(shù)。由此可見，血脂康對糖尿病也有一定的改善作用，但其具體機制仍有待進一步研究證實。

2.2 血脂康對糖尿病并發(fā)癥的作用

研究發(fā)現(xiàn)，長期處于高血糖狀態(tài)可影響機體多種器官系統(tǒng)受損，如心、腦、腎、周圍神經(jīng)、眼睛、足等，并隨時間推移可導致嚴重并發(fā)癥的發(fā)生[13-14]。糖尿病并發(fā)癥可分為微血管綜合征和大血管綜合征，前者包括神經(jīng)系統(tǒng)損傷（神經(jīng)性病變）、腎臟系統(tǒng)損傷（腎臟病變）、眼損傷（視網(wǎng)膜病變）;后者包括心血管疾病、卒中、外周血管疾病[14]。

在腎臟系統(tǒng)方面，研究表明，20%～40%的糖尿病患者可發(fā)生糖尿病腎病，且為患者的重要死因，故有效保護腎臟可降低糖尿病患者的病死率[15]。在1項血脂康對中老年早期糖尿病腎病患者保護作用的研究中發(fā)現(xiàn)，其不僅可有效改善患者的血脂水平，還能緩解炎癥反應及氧化應激反應，降低尿蛋白排泄率;該研究還表明，血脂康對腎臟具有顯著的保護作用，其作用機制可能與其可有效降低炎癥因子水平，從而降低C反應蛋白（CRP）引起的腎損害有關。還有研究發(fā)現(xiàn)，血脂康能有效清除氧自由基、增加血清超氧化物歧化酶（SOD）活性，進而降低脂質(zhì)的過氧化物作用[16]。在另一項觀察性臨床研究中，胡曉紅等[17]用溫通三焦針法聯(lián)合大劑量血脂康（0.6 g，每天2次）治療伴微量白蛋白尿代謝綜合征患者，結果表明，血脂康不僅能提高患者的微量尿蛋白轉(zhuǎn)陰率，還能改善其血脂的代謝紊亂、抑制炎癥反應、保護血管內(nèi)皮功能。李文等[18]報道的1項血脂康治療早期糖尿病腎病伴血脂異?；颊叩幕仡櫺匝芯匡@示，血脂康也可明顯降低患者的肌酐、尿白蛋白排泄率，同時顯著降低CRP、腫瘤壞死因子α（TNF-α）及白細胞介素6（IL-6）水平;同時，血脂康還也能減輕患者的炎癥反應，改善其微炎癥狀態(tài)。但血脂康對糖尿病腎病患者腎臟保護的具體機制目前尚不清楚。因此，Lu等[19]通過構建糖尿病腎病大鼠模型研究發(fā)現(xiàn)，血脂康可減輕大鼠腎臟的病理學改變并抑制其腎細胞凋亡，其機制可能是血脂康通過抑制B細胞淋巴瘤基因2（Bcl-2）相關X蛋白（Bax）/Bcl-2比值，從而激活半胱氨酸蛋白酶9（Caspase-9）以抑制細胞色素C（Cyt-C）的釋放?？傊?，無論是動物研究還是臨床研究均提示血脂康可通過多種機制促進糖尿病腎病的改善。

在糖尿病相關的心肌病方面，陳金蕊[20]的研究發(fā)現(xiàn)血脂康對糖尿病心肌病變模型大鼠也有保護作用，其機制可能是升高SOD、降低丙二醛水平、改善一氧化氮（NO）水平及其合酶活性，發(fā)揮抗氧化、降低內(nèi)皮炎癥反應的作用。吳曙光等[21]在1項納入31例糖尿病心肌病患者的研究中發(fā)現(xiàn)，在常規(guī)治療[在飲食治療的基礎上以藥物控制血糖，同時服用地高辛（0.125 mg，每天1次）、呋塞米（20 mg，每天1次或每天2次）、螺內(nèi)酯（20～40 mg，每天2次）、依那普利（2.5 mg，每天2次）]的基礎上加用血脂康可對患者心肌產(chǎn)生保護作用。上述研究表明，血脂康亦可以在動物和臨床患者水平上改善糖尿病引起的心肌病。

2.3 血脂康對代謝綜合征的作用

代謝綜合征是一組由人體蛋白質(zhì)、脂肪、碳水化合物等物質(zhì)發(fā)生代謝紊亂而導致的復雜的代謝紊亂癥候群（如肥胖、NAFLD等），該病是誘發(fā)糖尿病、心腦血管疾病的危險因素[22-23]。另外，肥胖作為2型糖尿病的重要風險因素之一，在全球范圍內(nèi)呈上升趨勢。應春雷等[4]進行了1項納入80例中青年代謝綜合征患者的研究，結果發(fā)現(xiàn)血脂康能改善患者的代謝異常指標，如降低腹圍、體質(zhì)量指數(shù)以及總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、載脂蛋白B/載脂蛋白A（ApoB/ApoA）、超敏C反應蛋白（hs-CRP）、尿酸等指標水平，升高高密度脂蛋白水平，該結果說明血脂康具有改善代謝綜合征的作用。

NAFLD是一種無過量飲酒史，以肝細胞脂肪變性和脂質(zhì)沉積為主要特征，并以脂質(zhì)在肝臟彌散性蓄積、伴或不伴炎癥反應為主要病理學改變的代謝綜合征。NAFLD患者人數(shù)高達總?cè)丝诘?0%，可發(fā)生于任何年齡和種族的人群，然而至今未有藥物可有效逆轉(zhuǎn)該病癥[24]。研究發(fā)現(xiàn)，血脂康聯(lián)合復方山楂煎劑能改善大鼠肝功能、降低血脂，并可顯著減輕高脂飲食造成的肝臟脂肪性變性損傷，且可使IL-6、TNF-α表達水平顯著降低[25]。在另一項研究中，Hong等[26]在高脂飲食誘導的NAFLD大鼠模型中，對大鼠連續(xù)灌胃血脂康（300 mg/kg）42 d后，發(fā)現(xiàn)其NAFLD癥狀及肝臟中脂肪積累、胰島素耐受及氧化應激情況等均得到改善，氨基轉(zhuǎn)移酶的異常明顯逆轉(zhuǎn);這一作用機制很可能是血脂康參與了TNF-α在肝臟中的表達。在臨床研究方面，葛曉春等[27]在1項回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，采用血脂康膠囊治療絕經(jīng)后女性2型糖尿病合并NAFLD的療效顯著。但由于該項研究是回顧性研究，而且納入的樣本量較少（100例），因此血脂康是否能夠有效治療NAFLD還需大樣本的前瞻性研究進一步證實。

2.4 血脂康對周圍神經(jīng)、腦損傷和疼痛的作用

研究顯示，血脂康除了降脂、降糖等作用外，對神經(jīng)系統(tǒng)也有一定的保護作用，而且該作用獨立于降脂、降糖的作用[3，28-29]。程茅薇等[28]利用db/db糖尿病大鼠模型研究發(fā)現(xiàn)，血脂康可提高大鼠坐骨神經(jīng)的傳導速度，保護其周圍神經(jīng)。然而，血脂康不僅可對周圍神經(jīng)產(chǎn)生保護作用，而且對腦損傷也有一定的藥理效應。Liang等[29]研究發(fā)現(xiàn)，血脂康可通過Toll樣受體4/核因子-κB（TLR4/NF-κB）信號通路抑制大鼠的炎性反應，從而改善其心肺復蘇的結局，對心臟驟停/心肺復蘇后腦損傷有保護作用。在臨床研究中，周望等[30]采用益氣活血湯聯(lián)合血脂康治療急性腦梗死伴高脂血癥的研究發(fā)現(xiàn)，血脂康可改善患者的神經(jīng)功能缺損情況，且無不良反應發(fā)生。短暫性腦缺血性發(fā)作是一過性腦血管缺血引起受累供血區(qū)的局灶性、可逆性神經(jīng)功能缺失，研究發(fā)現(xiàn)，采用血脂康聯(lián)合腦血康治療短暫性腦缺血性發(fā)作患者可得到滿意的療效[31]。王保愛等[32]對327例腦梗死患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，血脂康聯(lián)合阿司匹林對腦梗死復發(fā)也有一定的預防作用。基于此可證實，血脂康對保護周圍神經(jīng)、改善腦損傷及腦梗死等有一定益處。

疼痛作為一種神經(jīng)性疾病，嚴重影響患者的身心健康[33]。盡管目前未見血脂康與疼痛之間直接關系的報道，但已有他汀類藥物與疼痛內(nèi)在關系的研究。如Nozu等[34]用動物實驗證明，連續(xù)3 d對大鼠皮下注射洛伐他汀[20 mg/（kg·d）]，可抑制其脂多糖（LPS）誘導的內(nèi)臟異常疼痛并降低其結腸通透性。不僅如此，辛伐他汀還可對多種類型的疼痛（包括神經(jīng)源性疼痛、熱痛、炎性疼痛）產(chǎn)生劑量依賴性的鎮(zhèn)痛作用[35-39]，其機制可能是抑制RhoA/Rho途徑[40]和激活p38 MAPK信號通路[41]，從而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。上述研究表明，他汀類藥物可產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。因此，筆者推測作為以洛伐他汀為有效成分的血脂康也可產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用，但需進一步研究驗證。

2.5 血脂康對骨質(zhì)疏松癥的影響

骨質(zhì)疏松是最常見的全身性骨骼疾病，在我國50歲以上的人群中，骨質(zhì)疏松女性患者占20.70%、男性占14.40%，女性低骨量的比例為64.60%、男性為57.60%[42-43]。骨折是骨質(zhì)疏松最嚴重的危害，其增加了骨質(zhì)疏松患者的醫(yī)療費用和病死率。Wang等[44]研究發(fā)現(xiàn)，口服紅曲提取物可顯著增加去卵巢誘發(fā)的骨質(zhì)疏松模型大鼠的骨密度，并降低其骨轉(zhuǎn)化生物標志物水平（包括骨鈣素），可呈劑量依賴性地提高成骨細胞活力;在分子水平，紅曲提取物可增加骨形態(tài)發(fā)生蛋白2（BMP-2）和BMP-4的mRNA及其蛋白的表達水平。這些結果表明，紅曲提取物很可能通過激活BMP-2和BMP-4的表達而發(fā)揮抗骨質(zhì)疏松作用。Cho等[45]采用小鼠顱蓋來源的MC3T3-E1細胞研究發(fā)現(xiàn)，紅曲提取物可通過刺激細胞增殖和堿性磷酸酶活性而增加成骨效應;也有學者在兔和大鼠中的研究發(fā)現(xiàn)，紅曲可促進實驗動物的骨形成[46-47]。由此可見，血脂康可能具有改善骨質(zhì)疏松患者骨密度的作用，但目前尚缺乏臨床證據(jù)，需進一步深入研究。

3 結語

血脂康中含有多種有效物質(zhì)，包括13種天然復合他汀類化合物、不飽和脂肪酸、麥角甾醇、氨基酸、異黃酮、生物堿和微量元素等，因而具有降低血脂和心血管保護的藥理作用。除此之外，血脂康還具有降血糖、鎮(zhèn)痛、神經(jīng)系統(tǒng)保護、改善代謝、改善骨密度等藥理作用，可對糖尿病及其并發(fā)癥（如糖尿病腎病、糖尿病心肌?。?、代謝綜合征（如NAFLD）、周圍神經(jīng)損傷、短暫性腦缺血性發(fā)作、疼痛及骨質(zhì)疏松等疾病可起到積極作用。但是，由于目前對血脂康非調(diào)脂/心血管保護作用的研究大多是基于動物研究和細胞試驗，且已發(fā)表的臨床研究大多是回顧性分析或病例資料較少，因此血脂康的非調(diào)脂/非心血管保護作用還有待大樣本、多中心、隨機對照臨床研究和前瞻性研究進行驗證，以促進其臨床推廣及開發(fā)再利用。

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（收稿日期：2020-07-28 修回日期：2020-12-28）

（編輯：羅 瑞）