初診外周T細(xì)胞淋巴瘤治療進(jìn)展

趙林俊 綜述 平凌燕 審校

外周T 細(xì)胞淋巴瘤（peripheral T-cell lymphoma，PTCL）為一組高度異質(zhì)性的侵襲性非霍奇金淋巴瘤，本文涉及的類型包括［1］PTCL非特指型（PTCL，not oth?erwise specified，PTCL-NOS）、血管免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤（angioimmunoblastic T- cell lymphoma，AITL）、間變性淋巴瘤激酶陽(yáng)性間變大細(xì)胞淋巴瘤（anaplastic large cell lymphoma，anaplastic lymphoma kinase positive，ALK+ALCL）、間變性淋巴瘤激酶陰性間變大細(xì)胞淋巴瘤（anaplastic large cell lymphoma，anaplastic lymphoma kinase negative，ALK-ALCL）、腸病相關(guān)T細(xì)胞淋巴瘤、單形性嗜上皮腸道T細(xì)胞淋巴瘤、淋巴結(jié)外周T細(xì)胞淋巴瘤伴Tfh表型、濾泡性T細(xì)胞淋巴瘤。初診PTCL 對(duì)一線方案的總應(yīng)答率為50%～70%［2］，中位無(wú)進(jìn)展生存期（median progression free survival，mPFS）為12～14 個(gè)月，治療后5年無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）約為30%，國(guó)際T細(xì)胞淋巴瘤組發(fā)現(xiàn)除ALK+ALCL外，5年總生存（overall survival，OS）均低于50%［3］。長(zhǎng)期生存率<30%［4］?，F(xiàn)就初診PTCL治療進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 常規(guī)化療

1.1 CHOP/CHOP類似方案

對(duì)于初診PTCL，與CHOP方案相比，一組回顧性研究［5］發(fā)現(xiàn)，CHOPE（CHOP+依托泊苷）方案5年的PFS（59.0% vs. 32.9%，P=0.001）和5年的OS（65.6%vs.47.6%，P=0.008）更優(yōu)。國(guó)內(nèi)一組研究數(shù)據(jù)［6］也顯示，CHOPE 方案有更好的完全緩解率（complete re?sponse，CR）（P=0.021）和OS（P=0.046）。提示對(duì)于初診PTCL，CHOPE方案優(yōu)于CHOP方案。

1.2 其他方案

其他主要是包含吉西他濱的方案［7-8］。Cai等［9］報(bào)道一項(xiàng)Ⅱ期多中心研究：初診PTCL中對(duì)比CEOP/IVE/GDP（環(huán)磷酰胺+表柔比星+長(zhǎng)春新堿+潑尼松/異環(huán)磷酰胺+表阿霉素+依托泊苷/吉西他濱+順鉑+地塞米松）交替方案與CEOP方案，兩組CR率相似（37.3%vs.31.4%，P=0.532），mPFS（15.4個(gè)月vs.9.2個(gè)月，P=0.122）和OS（24.3個(gè)月vs.21.9個(gè)月，P=0.178）無(wú)顯著性差異。Sun等［10］比較了GDPT（GDP+沙利度胺）與CHOP方案，GDPT組的總體緩解率（overall response rate，ORR）和CR 更優(yōu)（66.3%vs.50.0%，P=0.042；42.9%vs.27.6%，P=0.049），4年P(guān)FS和OS也更優(yōu)（63.6%vs.53.0%，P=0.035；66.8%vs.53.6%，P=0.039）?？梢奊DPT可作為一種新的一線治療方案。

2 新藥方案

2.1 靶向抗體類藥物

2.1.1 抗體偶聯(lián)藥物-brentuximab vedotin（BV）ECHELON-2研究［11］比較了BV+CHP（環(huán)磷酰胺+多柔比星+潑尼松）和CHOP方案，對(duì)初診CD30+PTCL的有效性和安全性，入組452例患者，結(jié)果顯示BV+CHP方案組CR率更高（68%vs.56%，P=0.007），PFS更長(zhǎng)（48.2個(gè)月vs.20.8個(gè)月，P=0.011），中位OS（median OS，mOS）均未達(dá)到，同時(shí)死亡風(fēng)險(xiǎn)降低34%，兩組不良事件類似。另一項(xiàng)Ⅱ期研究［12］評(píng)估了將依托泊苷加入BV+CHP（CHEP-BV），20例初治CD30+PTCL患者完成了3個(gè)周期治療，ORR為95%，CR為90%，常見不良反應(yīng)為疲勞（75%）、惡心（71%）、貧血（46%）、周圍神經(jīng)病（均1級(jí)，39%）、血小板減少（36%）和粒細(xì)胞減少（32%）。上述研究結(jié)果提示聯(lián)合BV可提高CD30+PTCL的CR及PFS。

2.1.2 CD52單抗-阿侖單抗（alemtuzumab） 北歐淋巴瘤小組報(bào)道的ACT-1試驗(yàn)［13］：對(duì)于年輕初診PTCL患者，比較了CHOP方案是否聯(lián)合alemtuzumab后行ASCT治療的療效，結(jié)果顯示兩組的CR和ORR分別為52%vs.42%、72%vs.66%。3年P(guān)FS和OS分別為37%vs.26%、52%vs.50%，P=0.448。聯(lián)合用藥組4級(jí)白細(xì)胞減少發(fā)生率高（73%vs.35%，P=0.001），病毒感染率高（42%vs.17%，P<0.05）?？梢娫诔踉\PTCL加入alemtuzumab是可行的，但未見生存獲益。DSHNHL2006-1B/ACT-2［14］試驗(yàn)探索了alemtuzumab 聯(lián)合CHOP（A-CHOP）對(duì)比CHOP方案在116例61～80歲PTCL患者的療效，結(jié)果顯示ORR和CR有所提高（72%vs.66%，60%vs.43%），≥3級(jí)感染發(fā)生率為40%vs.21%，3年P(guān)FS和OS分別為29%vs.28%（P=0.048）、56%vs.37%（P=0.079）。可見在老年P(guān)TCL患者中，CHOP方案中加入alemtuzumab可提高緩解率。

2.2 表觀遺傳學(xué)治療

2.2.1 組蛋白去乙?；敢种苿╤istone deacetylase inhibitors，HDACi） 應(yīng)用CHOP 方案聯(lián)合西達(dá)本胺的一項(xiàng)Ⅰb/Ⅱ期研究［15］：治療初診PTCL，28例患者中13 例CR，10 例部分緩解（partial remission，PR），1年的PFS 和OS 分別為54.3%和100.0%，mPFS 為14 個(gè)月，mOS 未達(dá)到。Zhang 等［16］探索了西達(dá)本胺聯(lián)合CHOEP 方案在初治PTCL 的療效，入組82例患者，Ⅱ期的研究階段，ORR 和CR 分別為73.2%和47.8%，1年的PFS 和OS 分別為53.6%和76.3%。上述研究表明，聯(lián)合西達(dá)本胺的方案在初診PTCL中有效可行。Khan等［17］報(bào)道了PTCL在ASCT后行羅米地辛維持治療的Ⅱ期研究，研究表明耐受性良好，無(wú)明顯3～4級(jí)不良反應(yīng)，但PFS無(wú)明顯差異。對(duì)于一線行維持治療尚需進(jìn)一步探索。一項(xiàng)Ⅰ/Ⅱ期研究（NCT02223208）正在進(jìn)行：對(duì)于年輕初治PTCL，將羅米地辛聯(lián)合CHOPE方案，后行ASCT治療。

2.2.2 DNA 甲基化轉(zhuǎn)移酶抑制劑 PTCL 基因突變會(huì)導(dǎo)致DNA 甲基化水平改變，氮雜胞苷為胞嘧啶核苷類似物，表觀遺傳學(xué)抗腫瘤藥物，回顧性研究［18］描述12例AITL用氮雜胞苷治療后的反應(yīng)，11例復(fù)發(fā)難治性（relapsed refractory，R/R）患者，1 例初診患者治療后均獲得CR。還有進(jìn)行中的一項(xiàng)Ⅱ期多中心臨床試驗(yàn)（NCT03542266），評(píng)估口服阿扎胞苷（CC486）聯(lián)合CHOP的療效。

2.3 抗葉酸類藥物

一項(xiàng)普拉曲沙聯(lián)合CHOP的Ⅰ期試驗(yàn)［19］，27例初診PTCL，ORR和CR分別為89%和67%，唯一的≥3級(jí)的不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少。一項(xiàng)Ⅱ期研究［20］評(píng)估CEOP方案與CEOP聯(lián)合普拉曲沙方案交替治療初診PTCL的療效，2年的PFS和OS分別為39%和60%。與歷史數(shù)據(jù)相比，交替方案未明顯改善患者的生存期。因此，聯(lián)合普拉曲沙的最佳治療方案值得探索。

2.4 免疫調(diào)節(jié)劑

近些年報(bào)道了兩項(xiàng)CHOP方案聯(lián)合來(lái)那度胺用于初診PTCL的研究［21-22］，一項(xiàng)研究（NCT02561273）中30例患者完成了6個(gè)周期治療，CR和ORR分別為63%和48%，預(yù)估1年的PFS和OS分別為68%和89%，終止率為15%，3～4級(jí)不良反應(yīng)為：粒缺伴發(fā)熱38%、貧血43%、血小板減少43%、皮疹3%和腹瀉8%。另一項(xiàng)研究（NCT01553786）為聯(lián)合方案用于≥59歲的AITL，2年的PFS和OS分別為42.3%和60.1%。61.5%患者有不良反應(yīng)，其中70%為4級(jí)粒細(xì)胞缺乏。28%患者因治療毒性或疾病進(jìn)展停藥。來(lái)那度胺在初診患者中的應(yīng)用尚需進(jìn)一步探索。

2.5 其他方案

2.5.1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑 有報(bào)道［23］PD-1單抗帕博利珠單抗在7例復(fù)發(fā)結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤中反應(yīng)率100%，維持了6個(gè)月中位緩解。斯坦福大學(xué)的一項(xiàng)Ⅱ期試驗(yàn)［24］，在R/R皮膚PTCL中帕博利珠單抗的反應(yīng)率38%。但也有不佳的研究結(jié)果［25］：納武利尤單抗治療3例ATLL，過(guò)程中疾病進(jìn)展伴病毒載量的增加，可能與PD-1單抗抑制了PD-1的抗腫瘤作用相關(guān)。因此，在PTCL尤其是ATLL中應(yīng)用PD-1/PD-L1單抗需謹(jǐn)慎。

2.5.2 嵌合抗原受體-T 細(xì)胞 靶向CD30 的治療也有嵌合抗原受體-T（chimeric antigen receptor-T，CAR-T）細(xì)胞［26］，其在2 例R/R ALCL 治療中有效。PTCL中可看到表達(dá)趨化因子受體CCR4，一項(xiàng)研究［27］中將靶向CCR4的CAR-T細(xì)胞用于治療R/R CCR4陽(yáng)性的PTCL，ORR 為41.7%。近期研究［28］發(fā)現(xiàn)靶向CD4 的CAR-T 細(xì)胞在難治性皮膚Sezary 綜合征療效顯著。CAR-T細(xì)胞值得期待更多的試驗(yàn)結(jié)果。

2.5.3 新藥聯(lián)合方案 單一新藥療效有限，可考慮聯(lián)合治療，一項(xiàng)多中心Ⅱ期研究（NCT02232516）正在進(jìn)行，評(píng)估來(lái)那度胺聯(lián)合羅米地辛在初診PTCL 中的療效和安全性，治療計(jì)劃為1年。HDACi與表觀遺傳學(xué)藥物具有協(xié)同作用，近期研究［29］中將羅米地辛與5-氮雜胞苷聯(lián)合，發(fā)現(xiàn)在T 細(xì)胞淋巴瘤中ORR 為73%，CR率為55%。聯(lián)合用藥提高了療效，主要在R/R患者中應(yīng)用［30-31］，未來(lái)也可在一線治療中開展研究。

2.5.4 臨床試驗(yàn) 進(jìn)行中的臨床試驗(yàn)，見表1。

表1 在clinicaltrials.gov中檢索到在初診PTCL正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)

2.5.5 未來(lái)可探索的藥物 在R/R PTCL有效的新藥還有［32］：EZH1/2 抑制劑（NCT02732275）、IDH2 抑制劑（NCT02273739）、JAK抑制劑（NCT04105010）、JAK/SYK雙抑制劑（NCT01994382）、Bcl-2 抑制劑（NCT035 52692）、CAR-T細(xì)胞（NCT04083495、NCT04074746）、PD-1單抗（NCT03278782、NCT05398998、NCT0324021等）。在PTCL一線治療中也可探索上述藥物。

3 ASCT

Roerden等［33］回顧性分析58例21～71歲的PTCL患者，將ASCT作為一線和復(fù)發(fā)治療方案。ASCT后5年OS 和PFS 分別為53%和44%。年齡≥60 歲患者也可獲益，5年OS為49%。COMPLETE［34］為前瞻性多中心研究，觀察首次CR（CR1）患者能否在ASCT 中獲益，36 例CR1 患者行ASCT 治療（共119 例CR1 患者），移植2年后OS 無(wú)明顯差異（87.8% vs. 70.2%），mPFS分別為57.6個(gè)月和47.5個(gè)月。若排除基線特征差異（移植組有高比例的高IPI 評(píng)分、骨髓受累、晚期患者），兩組生存差異可能較大。

國(guó)內(nèi)單中心統(tǒng)計(jì)了2001年至2016年79例PTCL患者行ASCT后的生存情況，一線行ASCT治療49例，2年OS 和PFS 分別為89.9%和83.8%，亞組分析示AITL 和NK/T 細(xì)胞淋巴瘤患者獲益更大［35］。2019年美國(guó)血液學(xué)會(huì)年會(huì)（ASH）對(duì)ECHELON-2 研究進(jìn)行了后續(xù)報(bào)道［36］，PTCL 患者行A+CHP 方案誘導(dǎo)化療后，114 例CR 患者中38 例行ASCT 治療，mPFS 未達(dá)到，未行ASCT 治療的患者中AKL-ALCL 和非ALCL的mPFS 分別為55.7 個(gè)月和33.2 個(gè)月。是否行ASCT治療，3年的PFS為76.1%和53.3%，提示行ASCT治療可改善患者的PFS。

4 結(jié)語(yǔ)

PTCL 相對(duì)于B 細(xì)胞淋巴瘤預(yù)后差，2020年歐洲血液病學(xué)會(huì)年會(huì)（EHA）上北歐淋巴瘤流行病小組［37］統(tǒng)計(jì)早期PTCL的5年OS為58%。Liu等［38］統(tǒng)計(jì)國(guó)內(nèi)679例PTCL患者5年OS為50%。新時(shí)代下基因表達(dá)譜可將PTCL-NOS 分為3個(gè)亞組：PTCL-NOS、PTCLTBX21 和PTCL-GATA-3，GATA3 組預(yù)后最差，免疫組織化學(xué)鑒定與基因表達(dá)譜有85%重合，生存分析示IPI 及GATA3 為獨(dú)立預(yù)后不良因素［39-40］。不同亞型PTCL 的腫瘤微環(huán)境不同［41］，腫瘤微環(huán)境也會(huì)影響預(yù)后及治療。

在PTCL 新分子分型及基因表達(dá)譜測(cè)定下，含有新藥的聯(lián)合方案可能是未來(lái)初診PTCL 患者的主要選擇，如HDACi與表觀遺傳學(xué)藥物聯(lián)合可提高ORR，但免疫檢查點(diǎn)抑制劑的應(yīng)用仍有挑戰(zhàn)性［42］。最近研究［43］發(fā)現(xiàn)，不同類型PTCL 來(lái)源于不同類型T 細(xì)胞。因此，對(duì)于初診PTCL，未來(lái)需將腫瘤類型、腫瘤負(fù)荷、預(yù)后因素等疾病因素，結(jié)合分子分型、基因表達(dá)譜、細(xì)胞來(lái)源綜合考慮，制定最佳治療方案。