肺炎支原體感染致小兒心血管系統(tǒng)損害相關(guān)因素分析 *

葉玲飛，余必信

(安慶市立醫(yī)院兒科，安徽 安慶 230032)

肺炎支原體(MP)是引起小兒呼吸系統(tǒng)損害的主要病原體之一，主要引起咽炎、支氣管炎、肺炎[1]。除引起呼吸道疾病外，MP可以使得全身任何器官和組織受損，包括神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚黏膜、消化系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、肌肉關(guān)節(jié)等[2]。ZHOU等[3]報(bào)道，在MP引起的各種肺外并發(fā)癥中,以心肌損害最為普遍,約30%以上可發(fā)展為嚴(yán)重心血管損害。一項(xiàng)研究顯示，在MP引起的肺外并發(fā)癥中心血管系統(tǒng)損害占27.91%。另一項(xiàng)研究顯示，13～36個(gè)月和72個(gè)月至14歲患兒MP-IgM陽(yáng)性者血清肌酸激酶同工酶(CK-MB)水平顯著高于同齡MP-IgM陰性患兒[4]。近年來，兒科醫(yī)生明顯感到MP感染率逐漸上升，肺外損害常見且表現(xiàn)各異；感染早期臨床表現(xiàn)缺乏特異性，特異性的IgM、IgG在感染后1周才上升[5]，導(dǎo)致MP感染早期確診難。國(guó)內(nèi)外目前關(guān)于MP感染致小兒心血管損傷的研究較少，本文旨在分析MP感染致心血管系統(tǒng)損害的臨床特點(diǎn)，分析心血管系統(tǒng)損害的出現(xiàn)在MP感染早期識(shí)別中的意義。現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 以2018年10月至2019年9月于本院住院的下呼吸道感染患兒為研究對(duì)象，年齡29 d至14歲，中位年齡為2歲零3個(gè)月。其中MP檢測(cè)陽(yáng)性者697例，MP檢測(cè)陽(yáng)性患兒中，313例合并肺外損傷，87例合并心血管系統(tǒng)損傷。同時(shí)選取697例MP檢測(cè)陰性者作為對(duì)照，中位年齡為2歲零1個(gè)月，其中44例合并心血管系統(tǒng)損傷。

1.2方法

1.2.1檢測(cè)方法 清晨空腹條件下抽取靜脈血6 mL，分別以被動(dòng)凝集法(日本富士MP抗體檢測(cè)試劑盒SERODIA@-MYCOⅡ)檢測(cè)MP抗體；酶聯(lián)免疫吸附法(深圳晶美工程有限公司試劑盒)檢測(cè)白細(xì)胞介素-6(IL-6)、IL-8、IL-10、腫瘤壞死因子α(TNF-α)；免疫比濁法(法國(guó)Diagno Stago試劑盒)檢測(cè)D-二聚體(D-D)。嚴(yán)格按試劑盒說明書操作，以待測(cè)血清抗體滴度大于或等于1∶160為陽(yáng)性。

1.2.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.2.1診斷標(biāo)準(zhǔn) 急性支氣管炎、毛細(xì)支氣管炎、肺炎支原體肺炎(MPP)的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《諸福棠實(shí)用兒科學(xué)》第八版及《兒科學(xué)》第八版。MP感染合并肺外損害診斷標(biāo)準(zhǔn)：明確診斷下呼吸道感染，MP檢測(cè)陽(yáng)性，出現(xiàn)肺外系統(tǒng)或器官損害癥狀/體征，或出現(xiàn)肺外系統(tǒng)損害實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果。具備以下3項(xiàng)中1項(xiàng)及以上診斷為心血管系統(tǒng)損害：(1)心肌肌鈣蛋白I 或肌酸激酶同工酶(CK-MB)水平升高，3歲及以下CK-MB以大于或等于60 IU/L為異常[6]；3歲以上兒童CK-MB以大于正常參考值上限為異常。(2)X線或心臟B超檢查示心臟擴(kuò)大、心包積液、心臟室壁運(yùn)動(dòng)減弱等。(3)心電圖檢查新出現(xiàn)的異常，如房室傳導(dǎo)阻滯、竇性心動(dòng)過速/過緩、ST-T 改變、房性期前收縮或室性期前收縮、QRS波群低電壓等。

1.2.2.2排除標(biāo)準(zhǔn) (1)原有心臟、肝臟、血液、皮膚等系統(tǒng)器官疾病。(2)合并細(xì)菌、病毒、真菌、衣原體等感染。(3)未檢測(cè)支原體。(4)明確診斷其他可引起心血管系統(tǒng)損害的疾病，如先天性心臟病、川崎病等。(5)同一患兒重復(fù)感染不重復(fù)計(jì)數(shù)。

2 結(jié) 果

2.1MP感染患兒不同肺外系統(tǒng)損害構(gòu)成比比較 697例MP感染患兒合并肺外損害者313例，<3、3～6、>6歲肺外損害例數(shù)分別為60、123、130例。45例合并2項(xiàng)肺外損害，8例合并3項(xiàng)肺外損害。各系統(tǒng)損害構(gòu)成比從高到低依次為心血管系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚、泌尿系統(tǒng)、肌肉關(guān)節(jié)。見表1。

2.2不同年齡MP感染患兒心血管系統(tǒng)損害發(fā)生率比較 嬰幼兒MP感染肺外損害以心血管損害最常見，同時(shí)隨著患兒年齡增長(zhǎng)，心血管系統(tǒng)損害占肺外損害的構(gòu)成比逐漸減小，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=10.19，P=0.006)。見表2。

表1 不同系統(tǒng)肺外損害構(gòu)成比

表2 不同年齡MP感染患兒心血管系統(tǒng)損害占肺外損害比例比較

2.3MP陽(yáng)性組與陰性組患兒不同年齡段心血管損害發(fā)生率比較 3～6、>6歲患兒中MP陽(yáng)性組心血管系統(tǒng)損害發(fā)生率明顯高于MP陰性組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

2.4MP陽(yáng)性組與MP陰性組心血管損害患兒細(xì)胞因子、D-D水平比較 697例MP陽(yáng)性患兒中出現(xiàn)心肌損害87例，697例MP陰性的下呼吸道感染患兒中出現(xiàn)心肌損害44例。2組心肌損害患兒的IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α、D-D水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表4。

2.5MP感染致心血管系統(tǒng)損害患兒急性期和恢復(fù)期細(xì)胞因子、D-D水平比較 MP感染致心血管系統(tǒng)損害患兒共87例，根據(jù)臨床表現(xiàn)，分為MP感染急性期及MP感染恢復(fù)期(急性期界定為發(fā)熱、胸悶、惡心等癥狀明顯，心血管系統(tǒng)損害實(shí)驗(yàn)室檢查出現(xiàn)異常或加重的時(shí)期；恢復(fù)期界定為體溫降至正常，心血管系統(tǒng)損傷癥狀好轉(zhuǎn)，心血管系統(tǒng)損害實(shí)驗(yàn)室檢查逐漸恢復(fù)的時(shí)期)?；純杭毙云贗L-6、IL-8、IL-10、TNF-α、D-D水平高于恢復(fù)期，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表5。

2.6MP感染合并心血管損害的臨床表現(xiàn)及心血管系統(tǒng)損害出現(xiàn)和恢復(fù)的時(shí)間 MP感染合并心血管損害患者共87例，臨床表現(xiàn)有胸悶、胸部不適、胸痛、氣短、乏力、出冷汗、惡心、嘔吐等。胸悶、胸部不適最常見。其他有心包積液、頻發(fā)室性早搏、心肌炎等。23例(26.4%)在發(fā)熱第1天出現(xiàn)癥狀，71例(81.6%)在發(fā)熱4 d內(nèi)出現(xiàn)癥狀，79例(90.8%)在2周內(nèi)癥狀消失。1個(gè)月后僅1例8歲女孩遺留活動(dòng)后氣短。心血管系統(tǒng)損害最常見的實(shí)驗(yàn)室檢查異常為血肌酸激酶(CK)、CK-MB升高，CK-MB值在24～391 IU/L。肌鈣蛋白、乳酸脫氫酶(LDH)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)亦可升高。心電圖可見ST-T改變、房室傳導(dǎo)阻滯、房性期前收縮、室性期前收縮、QRS低電壓、竇性心動(dòng)過速、竇性心動(dòng)過緩等。心臟彩超可見心包積液、心臟擴(kuò)大。16例(18.4%)在發(fā)熱第1天、79例(90.8%)在發(fā)熱5 d內(nèi)出現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室檢查異常。2個(gè)月后有3例CK-MB未恢復(fù)正常，1例心電圖提示異常Q波，1例心電圖提示房室傳導(dǎo)阻滯。由此可見，MP感染致心血管系統(tǒng)損害患兒癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢查異常絕大部分出現(xiàn)在起病5 d以內(nèi)，學(xué)齡前及學(xué)齡兒童早期出現(xiàn)心血管系統(tǒng)損害需警惕MP感染。

表3 MP陽(yáng)性組與陰性組患兒不同年齡段心血管系統(tǒng)損害發(fā)生率比較

表4 MP陽(yáng)性組與陰性組心血管系統(tǒng)損害患兒細(xì)胞因子、D-D水平比較

表5 MP感染致心血管系統(tǒng)損害患兒急性期與恢復(fù)期細(xì)胞因子、D-D水平比較

3 討 論

MP是小兒下呼吸道感染的重要病原體，其引起的肺炎占兒童社區(qū)獲得性肺炎的10%～40%[7-8]，以直接接觸和飛沫的方式傳播，在人員密集的地方，如家庭和學(xué)校里可出現(xiàn)暴發(fā)流行，也可出現(xiàn)地區(qū)流行。TIRADO等[9]研究認(rèn)為49.06% 的重癥MP感染患兒出現(xiàn)肺外并發(fā)癥。MP心血管系統(tǒng)損傷可發(fā)生在各個(gè)年齡段，但本研究發(fā)現(xiàn)嬰幼兒MP感染與其他病原體感染導(dǎo)致的心血管系統(tǒng)損害發(fā)生率無明顯差異，MP感染致心血管系統(tǒng)損害主要發(fā)生在3歲及以上兒童，結(jié)合MP陽(yáng)性組與MP陰性組細(xì)胞因子的變化，考慮與隨年齡增長(zhǎng)免疫系統(tǒng)發(fā)育逐漸成熟、免疫功能逐漸增強(qiáng)有關(guān)。

6歲以上兒童MP陽(yáng)性組心血管系統(tǒng)損害發(fā)生率明顯高于對(duì)照組，這與LI等[4]的研究結(jié)果類似，QIU等[10]分析認(rèn)為年齡、發(fā)熱時(shí)間、發(fā)熱程度、大環(huán)內(nèi)酯類藥物使用起始時(shí)間、糖皮質(zhì)激素使用起始時(shí)間、C-反應(yīng)蛋白(CRP)是MPP小兒心血管系統(tǒng)損傷的影響因素。大于80%的心血管損害癥狀出現(xiàn)在起病4 d內(nèi)，提示早期出現(xiàn)心血管系統(tǒng)損害可以作為該年齡兒童MP感染的預(yù)警因素。有研究認(rèn)為熱程、大環(huán)內(nèi)酯類藥物應(yīng)用起止時(shí)間、糖皮質(zhì)激素應(yīng)用起止時(shí)間長(zhǎng)于無心血管系統(tǒng)損傷患兒，發(fā)熱程度和CRP均高于無心血管系統(tǒng)損傷患兒[11-12]。

MP致病機(jī)制的研究已經(jīng)進(jìn)入基因及分子水平，研究的方向有直接損傷、炎癥損傷、免疫損傷、毒素作用。不同器官損傷相關(guān)的作用機(jī)制不同，心血管損傷可能與以下機(jī)制有關(guān)。(1)炎癥損傷:MP感染后，血清中IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α等細(xì)胞因子的表達(dá)顯著增加[13]，本研究證實(shí)了這一現(xiàn)象。IL-6能夠刺激免疫細(xì)胞增殖、分化并提高其功能，參與機(jī)體炎性反應(yīng)及發(fā)熱；IL-8能夠吸引和激活中性粒細(xì)胞，引起局部炎性反應(yīng)；IL-10能夠抑制活化的T細(xì)胞產(chǎn)生IL-2、干擾素-γ等，從而抑制細(xì)胞免疫應(yīng)答，抑制炎性反應(yīng)；TNF-α是單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞分泌的促炎性細(xì)胞因子，具有促進(jìn)細(xì)胞因子釋放，促進(jìn)中性粒細(xì)胞黏附、吞噬能力等作用。DENG等[14]認(rèn)為血清TNF-α、IL-6在兒童MPP的發(fā)生和發(fā)展中起重要作用，并且其水平與該疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)。ZHOU等[15]研究認(rèn)為IL-6≥14.75 pg/mL是難治性MPP的重要預(yù)測(cè)指標(biāo)。推測(cè)這些細(xì)胞因子通過促進(jìn)免疫細(xì)胞增殖、激活中性粒細(xì)胞、增強(qiáng)炎癥因子釋放引起白細(xì)胞浸潤(rùn)，釋放細(xì)胞中的活性物質(zhì)，導(dǎo)致組織破壞和水腫形成。(2)交叉抗原反應(yīng)：MP的膜糖脂與人體腦、肺、紅細(xì)胞膜細(xì)胞和心肌細(xì)胞發(fā)生交叉免疫反應(yīng)，形成免疫復(fù)合物，導(dǎo)致免疫損傷[13]。(3)血液高凝狀態(tài)：本研究中MP陽(yáng)性的心肌損害患兒D-D明顯升高，提示MP感染后過度的炎性反應(yīng)引起血管內(nèi)皮損傷，以及凝血、抗凝、纖溶系統(tǒng)失衡，導(dǎo)致血液高凝狀態(tài)，心肌缺血、缺氧而出現(xiàn)損傷。GU等[16]認(rèn)為MPP患兒血液中D-D水平明顯升高，且與肺MPP嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。

MP致心血管系統(tǒng)損害的臨床表現(xiàn)各不相同，部分患兒無癥狀而僅表現(xiàn)為實(shí)驗(yàn)室檢查異常，極少數(shù)可出現(xiàn)心力衰竭、阿-斯綜合征等危及生命癥狀。當(dāng)MP感染患兒出現(xiàn)拒食、惡心、乏力、胸悶、胸痛等癥狀，或心電圖異常、心臟影像學(xué)異常時(shí)需高度懷疑合并心血管系統(tǒng)損害，需進(jìn)一步明確診斷，及時(shí)治療。臨床上遇到早期出現(xiàn)心血管系統(tǒng)損害的3歲以上患兒也需要警惕MP感染，及時(shí)確診。果糖二磷酸鈉、大劑量維生素C、輔酶A、輔酶Q10等可輔助治療兒童MP感染所致心肌損害。嚴(yán)重心律失常引起血流動(dòng)力學(xué)異常者，可考慮介入手術(shù)或心臟起搏器治療。JIANG等[17]認(rèn)為中藥治療小兒MP感染安全有效。

綜上所述，小兒MP感染肺外臟器損害中以心血管系統(tǒng)損害發(fā)生率最高，嬰幼兒MP感染肺外損害主要為心血管損害，細(xì)胞因子譜釋放所致的免疫損傷和高凝狀態(tài)是MP感染導(dǎo)致心血管系統(tǒng)損害的重要機(jī)制，心血管系統(tǒng)損害可作為學(xué)齡兒童MP感染的預(yù)警因素，早期發(fā)現(xiàn)、及時(shí)干預(yù)是降低小兒MP感染心血管損害的關(guān)鍵。