新型冠狀病毒肺炎患者急性心肌損傷分析及其危險因素研究

郭 寧，黃素蘭△，葛良清，胡 鑫

(1.常德市第一人民醫(yī)院，湖南 常德 415000；2.武漢市黃陂區(qū)人民醫(yī)院，湖北 武漢 430300)

通過全基因組序列檢測及病原核酸檢測，確認新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)的病原體為新發(fā)現(xiàn)的可以感染人類的第7種冠狀病毒[1-2]。診療過程中我們積極關(guān)注呼吸系統(tǒng)的各種變化，而肺外表現(xiàn)卻往往被忽視。新型冠狀病毒除主要引起呼吸系統(tǒng)病變外,尚能引起急性心肌損傷、心律失常和心功能不全等心血管事件[3-5]。COVID-19是一種快速流行的疾病，其臨床情況尚不確定，需要更多的信息更新以指導(dǎo)治療。本研究分析不同臨床分型COVID-19患者急性心肌損傷發(fā)生情況并分析其危險因素。

1 資料與方法

1.1一般資料 納入武漢市黃陂區(qū)人民醫(yī)院和黃陂方艙醫(yī)院2020年1-2月共150例確診的COVID-19患者，年齡21～86歲，平均55歲；其中女73例，男77例；輕型/普通型92例(輕型7例，普通型85例；1例發(fā)生死亡)，重型/危重型58例(重型44例，危重型14例；17例發(fā)生死亡)。納入標準：(1)所有患者均是呼吸道標本或血液標本進行實時熒光RT-PCR檢測新型冠狀病毒核酸為陽性的確診患者；(2)年齡大于或等于18歲。排除標準：(1)不愿意參加本研究；(2)重要資料缺失的患者；(3)患有急性心肌梗死、嚴重肝腎功能不全等影響心肌損傷標志物水平的患者。

1.2方法

1.2.1心肌酶譜和高敏肌鈣蛋白(hs-cTnI)檢測方法 所有患者均進行血清心肌酶譜及高敏肌鈣蛋白聯(lián)合檢測：空腹狀態(tài)下，采集5 mL的靜脈血，離心得上清液。通過全自動生化儀對心肌酶譜[包括乳酸脫氫酶 (LDH)、肌酸激酶 (CK)及肌酸激酶同工酶 (CK-MB)、肌紅蛋白(Mb)]進行檢測，采用酶速率法。通過全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀對hs-cTnI進行檢測，采用酶免疫法。

1.2.2COVID-19相關(guān)心肌損傷的定義 COVID-19相關(guān)心肌損傷是指COVID-19確診或疑似患者中，出現(xiàn)心肌損傷標志物(肌鈣蛋白)升高和(或)降低超過第99百分位上限(URL)，且無心肌缺血的臨床證據(jù)及可伴B型利鈉肽(BNP)或N末端B型利鈉肽原(NT-proBNP)水平升高[6]。

2 結(jié) 果

2.1COVID-19患者是否發(fā)生急性心肌損傷相關(guān)情況比較 根據(jù)COVID-19患者是否合并急性心肌損傷，將所有患者分為急性心肌損傷組和非急性心肌損傷組。2組患者年齡、呼吸次數(shù)、血氧飽和度、白細胞數(shù)、中性粒細胞百分比、淋巴細胞百分比、淋巴細胞數(shù)、尿素氮、肝功能、心肌損傷標志物、NT-proBNP、臨床分型、合并糖尿病比例、合并心律失常比例、合并心絞痛比例、合并腦血管疾病比例和死亡率比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；而2組女性比例、體溫、心率、血壓、超敏C-反應(yīng)蛋白、血肌酐、肺部病變范圍、合并高血壓比例和合并血脂異常比例比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

2.2COVID-19患者發(fā)生急性心肌損傷的logistic回歸分析 以是否有急性心肌損傷為因變量，將所有差異有統(tǒng)計學(xué)意義的自變量納入二分類非條件logistic回歸分析模型。結(jié)果顯示，白細胞數(shù)、臨床分型和是否合并心絞痛是COVID-19患者發(fā)生急性心肌損傷的危險因素(P<0.05)，見表2。

表1 急性心肌損傷組與非急性心肌損傷組患者急性心肌損傷相關(guān)情況比較

續(xù)表1 急性心肌損傷組與非急性心肌損傷組患者急性心肌損傷相關(guān)情況比較

表2 COVID-19患者發(fā)生急性心肌損傷的logistic回歸分析結(jié)果(n=150)

2.3回歸方程對COVID-19患者發(fā)生急性心肌損傷的ROC曲線 ROC曲線分析結(jié)果顯示,回歸方程評估COVID-19患者發(fā)生急性心肌損傷的Youden指數(shù)最大值為0.784,曲線下面積為0.943(95%CI0.878～0.998,P<0.001),靈敏度為0.913，特異度為0.881，見圖1。

圖1 回歸方程評估COVID-19患者發(fā)生急性心肌損傷的ROC曲線圖

3 討 論

本研究共納入了150例確診的COVID-19患者作為研究對象，分析COVID-19患者急性心肌損傷發(fā)病情況及其危險因素。結(jié)果顯示，急性心肌損傷患者與非急性心肌損傷患者比較，2組年齡、呼吸次數(shù)、血氧飽和度、白細胞數(shù)、中性粒細胞百分比、淋巴細胞百分比、淋巴細胞數(shù)、尿素氮、肝功能、心肌損傷標志物、NT-proBNP、合并糖尿病比例、合并心律失常比例、合并心絞痛比例、合并腦血管疾病比例和死亡率比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。Logistic回歸分析顯示白細胞數(shù)、臨床分型和是否合并心絞痛是COVID-19患者發(fā)生急性心肌損傷的危險因素。ROC曲線評估回歸方程對COVID-19患者發(fā)生急性心肌損傷的效果較好。

HUANG等[5]報道的武漢較早確診的41例COVID-19患者中，有12%診斷有急性心肌損傷，主要表現(xiàn)為hs-cTnI水平升高，有33%～73%的患者谷丙轉(zhuǎn)氨酶、LDH和CK升高。在138例COVID-19住院患者中，16.7%的患者發(fā)生心律失常，7.2%的患者伴急性心肌損傷，ICU患者的CK-MB、hs-cTnI等心肌損傷標志物明顯比非ICU患者高,提示重癥患者更容易并發(fā)急性心肌損傷[7]。本研究結(jié)果顯示，92例輕型/普通型COVID-19患者中，3.2%～31.3%的患者發(fā)生心肌酶譜異常，11.1%的患者發(fā)生急性心肌損傷；58例重癥/危重癥COVID-19患者中，23.6%～80.2%的患者發(fā)生心肌酶譜升高，尤其是LDH和Mb升高更加明顯，37.9%的患者發(fā)生急性心肌損傷，本研究結(jié)果與之前的研究結(jié)果相符。本研究也進一步提示急性心肌損傷在COVID-19患者中比較常見，尤其是重癥及危重癥患者。

另外，本研究還通過多元線性回歸分析得出白細胞數(shù)、臨床分型和是否合并心絞痛是COVID-19患者發(fā)生急性心肌損傷的危險因素。建立的回歸方程評估COVID-19患者發(fā)生急性心肌損傷的靈敏度為0.913，特異度為0.881，說明對于COVID-19患者應(yīng)早期檢測血常規(guī)，評估病情進行分型和了解既往冠心病病史，明確急性心肌損傷情況，并采取針對性干預(yù)措施。王靖等[8]對265例急性心肌炎患者分析得出，入院時白細胞增高、左心室射血分數(shù)下降是重癥心肌炎的危險因素。有研究顯示，心肌炎受損預(yù)后不良的危險因素和其他非缺血性心肌病一樣，包括既往暈厥史、射血分數(shù)小于40%、束支阻滯、心功能不全和肺動脈高壓[9-10]。本研究中大部分患者未行心臟彩超檢查，故無法完全評估患者心功能和射血分數(shù)。結(jié)合本研究分析結(jié)果，對于COVID-19患者應(yīng)關(guān)注白細胞數(shù)、患者肺部病變程度和冠心病問題對急性心肌損傷的影響。

目前新型冠狀病毒對心臟損傷機制尚不明確，結(jié)合目前相關(guān)臨床、實驗室研究和尸檢結(jié)果，考慮心肌損傷可能的機制有：(1)病毒直接感染心臟。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2(ACE2)除了主要在肺部細胞表達,在心臟、腎臟和腸道等器官也均有表達,表明這些器官也可能是潛在的感染靶點[11-12]。(2)心臟組織中ACE2的下調(diào)。OUDIT等[13]研究表明小鼠肺部感染新型冠狀病毒后,心肌組織中的ACE2 mRNA和ACE2蛋白的表達下降。新型冠狀病毒同樣以ACE2為受體進入細胞,因此ACE2 相關(guān)通路在心臟損傷中可能也起到了作用。(3)炎癥風(fēng)暴與自身免疫反應(yīng)。Lancet發(fā)表的一項研究顯示，在首批確診的新型冠狀病毒重癥感染者中,大量的患者出現(xiàn)了“細胞因子風(fēng)暴”[5]。首例新型冠狀病毒感染患者的病理微創(chuàng)尸檢中發(fā)現(xiàn)，高度促炎性的CC趨化因子受體4、輔助性 T 細胞17 增加,可以部分解釋肺部嚴重的免疫損傷；心肌間質(zhì)中則有少量單個核細胞炎性浸潤[14]。因此,細胞因子引起的炎癥風(fēng)暴可能是心肌損傷的機制之一。(4)其他機制。嚴重的新型冠狀病毒感染導(dǎo)致肺炎可能引起明顯的氣體交換障礙,進而導(dǎo)致低氧血癥。在缺氧及缺氧再灌注過程中導(dǎo)致的酸中毒和氧自由基的產(chǎn)生可以加重心肌損傷,同時低氧也可以誘導(dǎo)炎性反應(yīng),導(dǎo)致心臟組織損傷進一步加重[15]。

中國疾病預(yù)防控制中心對我國72 314例COVID-19患者分析發(fā)現(xiàn)，COVID-19當(dāng)前的粗死亡率為2.6%，合并有心血管疾病時死亡率高達10.5%[16]。目前認為新型冠狀病毒感染相關(guān)心臟損害明顯影響 COVID-19嚴重程度。臨床上對患心血管基礎(chǔ)疾病者要高度重視,密切監(jiān)測和治療,避免病情向重型、危重型發(fā)展。新階段不管何種機制和原因，心臟是新型冠狀病毒感染的高風(fēng)險靶器官，其導(dǎo)致心血管損害值得警惕，加強心電圖和心肌酶、肌鈣蛋白等心肌損傷標志物的監(jiān)測十分必要。發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)COVID-19相關(guān)心肌損傷的患者，應(yīng)注意具體問題具體分析，明確心肌損傷的確切原因，并采用針對性的治療措施。

本文的局限性：研究中部分病例來自方艙醫(yī)院，受方艙醫(yī)院條件限制，患者無法完成心電圖、心臟彩超檢查，故無法分析患者心電圖和心臟彩超的變化。另外，本研究樣本量相對較少，且為回顧性橫斷面研究，關(guān)于COVID-19發(fā)生急性心肌損傷的危險因素則需進一步擴大樣本量進行高質(zhì)量的前瞻性多中心研究。