強志組方治療抽動障礙合并反復(fù)呼吸道感染臨床研究

季小鈺，閻兆君

(1.山東中醫(yī)藥大學(xué)，山東 濟南 250014；2.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，山東 濟南 250014)

抽動障礙(tic disorders，TD)是一種兒童和青少年時期起病，以不自主、反復(fù)、突發(fā)、快速的、重復(fù)、無節(jié)律性的一個或多個部位運動抽動和(或)發(fā)生抽動為主要特征的慢性復(fù)雜性神經(jīng)精神性障礙疾病[1]。近年來，患病率有逐年增加趨勢，其病程持久，癥狀譜寬廣且復(fù)雜多變，伴有多種行為共病，屬臨床難治性疾病，對患兒的學(xué)習(xí)、生活和社交能力造成嚴(yán)重不良影響，也給家長帶來沉重的心理負擔(dān)。TD的病因及病理機制尚不明確，目前較為確定的有中樞神經(jīng)遞質(zhì)失調(diào)、免疫因素、心理因素、環(huán)境因素、遺傳因素等[2-3]，現(xiàn)代臨床及研究發(fā)現(xiàn)，反復(fù)呼吸道感染(Recurrent respiratory tract infection，RRTI)與TD發(fā)生發(fā)展有密切相關(guān)性[4-6]，合并RRTI患兒較無復(fù)感的患兒抽動首發(fā)病情嚴(yán)重程度較高，病情好轉(zhuǎn)較慢,部分TD患兒加重期常伴有呼吸道感染前驅(qū)癥狀，予針對性治療后抽動癥狀亦相應(yīng)減輕[7-10]。較一般兒童，TD患兒合并反復(fù)呼吸道感染幾率更高，合并RRTI的患兒耶魯評分顯著高于非復(fù)感TD患兒，且與目前的藥物狀況無關(guān)。

閻兆君教授從事兒科臨床30余年，使用中藥治療兒童TD療效明顯，并對兒童RRTI的治療有獨特見解。閻師臨床發(fā)現(xiàn)TD與TIRR二者發(fā)病及治療有相關(guān)性，患兒口服強志組方后抽動癥狀改善同時反復(fù)呼吸道感染亦有不同程度變化，針對這一臨床發(fā)現(xiàn)，本研究以山東省中醫(yī)院門診收集的65例病例為對象，觀察強志組方口服對抽動障礙患兒反復(fù)呼吸道感染癥狀的影響，為TD共患RRTI的臨床診治提供參考和借鑒。因前期已有多個課題組證實強志組方治療抽動障礙療效及優(yōu)勢，本研究重點觀察患兒呼吸道感染臨床療效。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取2018年10月—2019年12月于山東省中醫(yī)院門診就診的抽動障礙合并反復(fù)呼吸道感染的76例患兒。期間共納入符合條件的患兒65例，其中男51例，女14例，男女比例為3.64∶1，平均年齡(9.54±2.76)歲，符合抽動障礙性別分布特征[11]。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

所有患兒均符合《精神疾病診斷與統(tǒng)計手冊(第5版)》[12]中關(guān)于抽動障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)與2008年中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會呼吸學(xué)組及中華兒科雜志編輯委員會修訂的《反復(fù)呼吸道感染的臨床概念和處理原則》[13]中反復(fù)呼吸道感染診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

(1)年齡在3～14歲之間，性別不限；(2)符合抽動障礙(腎志不足證)及反復(fù)呼吸道感染中醫(yī)、西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)的患兒；(3)已使用強志組方治療抽動障礙1年以上，納入臨床觀察前4周未進行其他抽動障礙治療，近1年未服用免疫調(diào)節(jié)劑、過敏遞質(zhì)阻滯及其他治療反復(fù)呼吸道感染藥物；(4)患兒法定監(jiān)護人知情同意并均簽署知情同意書，同意參與本研究并能在觀察中密切配合。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)合并風(fēng)濕性舞蹈病等其他可能影響疾病診斷及療效判斷的疾??；(2)患有原發(fā)性免疫缺陷病、獲得性免疫缺陷綜合癥(AIDS)、先天性心臟病等原發(fā)性疾??；(3)胃腸病變或胃腸手術(shù)后有可能影響藥物吸收者；(4)合并其他心腦血管、肝、腎、神經(jīng)系統(tǒng)及遺傳代謝等原發(fā)性疾病;(5)過敏性體質(zhì)及對試驗藥物或其成分過敏。

1.5 終止、退出條件

經(jīng)知情同意、并篩選合格進入臨床療效觀察者，因故未完成本方案所規(guī)定的療程及觀察周期，作為脫落病例。當(dāng)受試者脫落后，盡可能與受試者聯(lián)系，完成所能完成的評估項目，并根據(jù)實際情況采取相應(yīng)治療和退出處理。

1.6 治療方案

符合條件的患兒予強志組方加減：人參6 g，清半夏9 g，獨活15 g，木香6 g，巴戟天9 g，制遠志15 g，茯神15 g，山藥24 g，白術(shù)15 g，上述中藥水煎服150～200 mL為1劑，患兒每日早晚溫服。4～6歲每日1劑，7～12歲每日1.5劑，13歲以上每日2劑。服藥期間患兒若有急性呼吸道感染，繼予強志組方加減口服(所有藥物均購自山東省中醫(yī)院藥房)。飲食上應(yīng)避免含色素、添加劑、農(nóng)藥殘留量高的食品以及堅果、水產(chǎn)、奶油、羊肉等易誘發(fā)呼吸道過敏性疾病類食品。避免接觸過敏物質(zhì)。

注意事項：治療和隨訪期間(包括急性感染期)禁止使用其他影響RRTI療效評價的中藥及各種免疫調(diào)節(jié)劑)。

1.7 觀察指標(biāo)

本研究為單中心、自身對照研究。觀察隨訪：分別于治療前、后及治療結(jié)束3個月后、6個月后進行訪視，記錄治療前或自上次訪視以來的發(fā)病情況以及癥狀、體征，包括呼吸道感染發(fā)病次數(shù)、病程、YGTSS積分變化等，并即時填寫CRF表。

1.8 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

①反復(fù)呼吸道感染：臨床痊愈：隨訪6個月，呼吸道感染次數(shù)和病情均符合同年齡正常標(biāo)準(zhǔn)；顯效：隨訪6個月，呼吸道感染次數(shù)較治療前平均感染次數(shù)減少2/3以上，發(fā)作時癥狀明顯減輕、病程明顯縮短；有效：隨訪6個月，呼吸道感染次數(shù)較治療前平均減少1/3～2/3，發(fā)作時癥狀有所減輕，病程無延長；無效：隨訪6個月，呼吸道感染次數(shù)較治療前平均數(shù)減少1/3以下，發(fā)作癥狀及病程也無改善。

②抽動障礙：療效指數(shù)=[(治療前評分總分?jǐn)?shù)-治療后評分總分?jǐn)?shù))/治療前評分總分?jǐn)?shù)]×100%。臨床控制：療效指數(shù)≥95%； 顯效：60%≤療效指數(shù)<95%； 有效：30%≤療效指數(shù)<60%；無效：療效指數(shù)<30%。

③總有效率=(臨床治愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.9 安全性指標(biāo)

治療后行血常規(guī)、便常規(guī)、尿常規(guī)、心電圖、肝腎功能檢查，并觀察患兒治療后有無過敏反應(yīng)，有無腹瀉、腹痛、嘔吐及其他嚴(yán)重不良反應(yīng)。

1.10 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 患兒病情變化

治療結(jié)束后，患兒呼吸道感染平均次數(shù)、呼吸道感染平均病程較治療前有所改善；治療后患兒運動性抽動積分、發(fā)聲性抽動積分較治療前減少，且P<0.05，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。 見表1、表2。

表1 治療前后患兒反復(fù)呼吸道感染病情變化

表2 治療前后患兒抽動癥狀積分變化分)

2.2 臨床療效比較

見表3、表4。經(jīng)過臨床觀察，患兒服用強志組方治療后抽動障礙及反復(fù)呼吸道感染癥狀均有改善，治療結(jié)束6個月后反復(fù)呼吸道感染痊愈、顯效、有效、無效各為12例、21例、24例、8例，總有效率為87.69%；抽動障礙臨床控制、顯效、有效、無效各為12例、30例、17例、6例，總有效率為90.77%。P<0．05,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

表3 患兒反復(fù)呼吸道感染臨床療效(例)

表4 患兒抽動障礙臨床療效(例)

3 討論

3.1 治療現(xiàn)狀

TD是一種具有復(fù)雜的明顯遺傳傾向的精神神經(jīng)障礙性疾病，而RRTI是兒童時期常見的呼吸系統(tǒng)疾病,對TD的發(fā)病、病情演變、治療及預(yù)后均有影響，有關(guān)研究認(rèn)為反復(fù)呼吸道感染可能是部分易感人群發(fā)生TD的潛在機制。TD與RRTI的臨床相關(guān)性提醒我們防治呼吸道感染對抽動障礙治療的重要性?，F(xiàn)代臨床對于TD合并RRTI多采用“分而論治”，治如療TD選用神經(jīng)阻滯劑等，合并呼吸道感染時時，急性期暫停抽動用藥予對癥處理，緩解期加用免疫調(diào)節(jié)劑等治療，其治療方式有療程長、不良反應(yīng)多、癥狀控制不理想等諸多問題，而暫停抽動治療亦會加重或誘發(fā)抽動癥狀，且二者臨床用藥難以合理安排，患兒及家長更難以接受多種藥物的合理與足量治療，遠期療效有待評估。 因此尋找安全、簡潔、有效的治療，成為當(dāng)前的熱點和難點之一。中醫(yī)藥臨床辨證論治，量體裁方，治療兒童TD及RRTI療效肯定，較西藥相比毒副作用少，復(fù)發(fā)率低，更容易被患兒家長接受[14]。

3.2 選方依據(jù)

閻兆君教授研習(xí)古籍，整理并創(chuàng)建出與精神行為疾病最相宜的志意辨證理論體系，“志意”代表人的意識功能，協(xié)調(diào)人的精神行為活動，“志”偏指動機和意志，調(diào)控人的動作行為，“腎藏志，志定則足以御腎精，御心神，使不得妄動；志定則足以收肝魂，收肺魄，使不得妄越”(《醫(yī)經(jīng)經(jīng)意》)；“意”偏指注意和推測，貫穿整個思維過程。閻兆君教授結(jié)合多年臨床經(jīng)驗，認(rèn)為抽動障礙基本病機是“腎志不足、脾意任越、魂魄不安”。志不足，則動作行為控制力減弱；意任，則精神與行為不相協(xié)調(diào)；魂魄不安，則精神、動作、行為馭收不力，最終表現(xiàn)為全身不自主的的運動性、發(fā)聲性抽動或感覺性抽動，治宜強志定意，兼以安魂魄助勇，臨床療效明顯[15-17]。

志意辨證源于中國古代形神一體觀，“志意”的作用更多體現(xiàn)在增強人體適應(yīng)性方面，包括人與自然以及人與社會之間的協(xié)調(diào)能力，《靈樞》云：“志意者，所以御精神、收魂魄、適寒溫、和喜怒者也……志意和，則精神專直、魂魄不散、悔怒不起、五臟不受邪矣?！碧崾局疽庠诰?、動作、行為駕馭以及內(nèi)外環(huán)境的感知、反饋、調(diào)適的作用。 “志意通,內(nèi)連骨髓而成身形五臟。”志意內(nèi)與脊髓相連，外則與臟腑、氣血、形體相貫通，通達調(diào)暢，構(gòu)成人體的最高調(diào)節(jié)系統(tǒng)，是機體反應(yīng)性、生理狀態(tài)下對環(huán)境氣候的適應(yīng)性和病理狀態(tài)下的調(diào)適性等方面的機理和能力，志意和諧、臟腑和調(diào)，則健康不病。強志組方強志定意，調(diào)暢氣血，腎封藏固密不泄，脾胃的升降運化有序，腠理致密，機體面對內(nèi)外環(huán)境劇變時具有應(yīng)激能力，防止外邪入侵，即防治外感，增強體質(zhì)。本研究在一定程度上證實強志組方有助于改善兒童反復(fù)呼吸道感染。

3.4 組方用藥

強志組方方含人參、巴戟天、遠志、茯神、白術(shù)、清半夏、獨活、木香、山藥等。人參味甘、氣溫，《神農(nóng)本草經(jīng)》言其“安精神，定魂魄，止驚悸，除邪氣，名目開心益志，久服輕身延年”，定意安意，與主證相合，為君藥，小兒腠理疏懈，衛(wèi)表不固，易感外邪，人參功善大補元氣，可扶正祛邪、調(diào)復(fù)元氣、補益肺氣，從而減少小兒外感病的發(fā)生與傳變[18]；巴戟天辛、甘，“主治大風(fēng)邪氣……強筋骨，安五臟，補中增志益氣補五勞，益精”(《神農(nóng)本草經(jīng)》)，可增志助勇，《雷公炮制藥性解》言其“主助腎填精，除一切風(fēng)及邪氣” 肺腎同源，金水互生，“肺氣之衰旺，全恃腎水充足”，補腎亦益肺，有益于小兒肺系疾病轉(zhuǎn)愈；遠志強志定魄，交通心腎，祛痰止咳，“主咳逆?zhèn)?，補不足，除邪氣；利九竅，益智慧……強志倍力““益志健腦，安神，化痰，止咳”；茯神養(yǎng)精神、安魂魄，“斂心氣之浮越以安魂定魄”，小兒脾胃嬌弱，飲食內(nèi)積，積而化熱生咳，茯神功類茯苓，善理脾胃，可化胃中痰飲，祛肺中痰火，是小兒外感發(fā)熱常用藥[19]； 白術(shù)“除濕益燥, 和中益氣”(《醫(yī)學(xué)啟源》),主治大風(fēng)引起的身體和面部疾病；清半夏強志定意，行水氣而有潤腎燥，本身亦有燥濕化痰之功，“治寒痰及形寒欽冷傷肺而咳，大和胃氣”(《醫(yī)學(xué)啟源》),善治痰濕壅滯、咳嗽氣逆等癥；獨活入肝、腎、膀胱經(jīng)，強志小意，通行血脈，”斂而能舒，沉而能升，緩而善搜，可助表虛……以理伏風(fēng)”(《雷公炮制藥性解》)，止抽亦治風(fēng)；木香辛散溫通，通上下諸氣，行肝瀉肺，“主邪氣……強志”(《神農(nóng)本草經(jīng)》)；山藥安志增志、安神魂、定精魄，其甘平柔潤，補脾養(yǎng)胃,生津益肺,補腎澀精，為佐藥。而現(xiàn)代藥理學(xué)顯示，強志組方成分多同時具有神經(jīng)保護、中樞抑制、抗炎抑菌、免疫調(diào)節(jié)作用[20-27]，一定程度上印證強志組方治療TD和RRTI的科學(xué)性。

3.5 總結(jié)

抽動障礙雖然本身對患兒生長無器質(zhì)性損害，但不自主的抽動癥狀及其伴發(fā)癥不利于患兒社會功能及心理健康發(fā)展。反復(fù)呼吸道感染對TD的發(fā)病、治療和預(yù)后有顯著的影響，臨床應(yīng)積極、提前采取措施，避免兩種疾病相互影響造成病情復(fù)雜化而延長治療。另一方面，抽動的癥狀因其特殊性常被誤診為其他疾病，如眨眼、吭鼻、清嗓癥狀誤認(rèn)為結(jié)膜炎、鼻炎、咽炎或慢性咳嗽等[28]，因而失治誤治。中醫(yī)辨證論治，標(biāo)本兼治，治療小兒抽動障礙及反復(fù)呼吸道感染療效顯著，還可以改善兼夾癥狀，調(diào)整體質(zhì)。本研究初步探索強志組方治療TD患兒反復(fù)呼吸道感染癥狀的有效性，結(jié)果證實，療效明顯，且較西醫(yī)療法具有不暫停抽動用藥、不復(fù)合用藥、降低藥毒性的優(yōu)勢，可以有效緩解抽動癥狀同時減少患兒呼吸道感染發(fā)病次數(shù)和(或)縮短病程，從而避免治療復(fù)雜化、癥狀難治化，為兒童TD共患TIRR 提供診療新思路，值得臨床推廣應(yīng)用。

4 展望

首先，本研究為自身對照研究，76例患兒隨訪過程中因多種原因脫落11例，未觀察到強志組方對血常規(guī)、尿常規(guī)、便常規(guī)及心電圖、肝、腎功能有異常影響及不良反應(yīng)，但存在樣本量少、地域局限性及年齡差異等因素。其次，患兒病情多由家長代訴，帶有一定主觀色彩，且因時間、經(jīng)費條件有限，本研究未設(shè)計實驗室指標(biāo)及對照組，僅對強志組方治療TD合并RRTI療效及作用機制初步探討，臨床觀察仍在進一步隨訪中，有待下一步統(tǒng)計分析和論證，期待未來多中心合作、大樣本研究。