心痛定聯(lián)合拉貝洛爾治療妊娠期高血壓疾病效果及患者血清IGF-1、HSP70水平變化

王妍，王立媛，王靜

本溪市中心醫(yī)院，遼寧本溪117000

妊娠期高血壓疾病（HDP）是常見的妊娠合并癥，表現(xiàn)為血壓升高、蛋白尿、血液流變學(xué)改變，嚴(yán)重者可導(dǎo)致抽搐、昏迷、多系統(tǒng)功能紊亂、胎盤早剝、血管內(nèi)溶血等后果，威脅母嬰安全［1-2］。研究表明，血清胰島素樣生長因子1（IGF-1）、熱休克蛋白70（HSP70）指標(biāo)水平與HDP發(fā)病及胎盤著床密切相關(guān)［3-4］。目前，臨床治療HDP以鎮(zhèn)靜、解痙、降壓、吸氧等綜合方案為主。拉貝洛爾為HDP一線治療藥物，主要通過降低周圍血管交感神經(jīng)興奮性發(fā)揮降壓效果［5］。心痛定是一種鈣離子拮抗劑，多項(xiàng)研究證實(shí)其在HDP防治中發(fā)揮積極作用［6-7］，但與拉貝洛爾聯(lián)合應(yīng)用能否進(jìn)一步提高療效尚未見報(bào)道。2017年3月—2019年1月，我們觀察了心痛定聯(lián)合拉貝洛爾治療HDP的效果，并分析其對血清IGF-1、HSP70水平的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 經(jīng)本溪市中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，收集同期我院收治的HDP患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均符合《妊娠期高血壓疾病疾病診治指南（2015）》［8］中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②單胎妊娠；③患者及家屬知情并簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①妊娠期糖尿?。虎谀到y(tǒng)障礙；③精神疾?。虎軐Ρ狙芯克幬镞^敏；⑤肝腎功能不全；⑥治療前存在胚胎畸形。共選取HDP患者141例，隨機(jī)分為三組各47例。觀察組年齡（28.07±2.87）歲，BMI（21.75±1.58）kg/m2，初產(chǎn)婦31例、經(jīng)產(chǎn)婦16例，孕（29.82±2.94）周，病情為輕度15例、中度19例、重度13例；對照A組年齡（28.32 ± 3.05）歲，BMI（21.89 ± 1.65）kg/m2，初產(chǎn)婦33例、經(jīng)產(chǎn)婦14例，孕（30.08±3.15）周，病情為輕度16例、中度17例、重度14例；對照B組年齡（28.51 ± 2.96）歲，BMI（21.96 ± 1.74）kg/m2，初產(chǎn)婦34例、經(jīng)產(chǎn)婦13例，孕（29.94±2.86）周，病情為輕度14例、中度20例、重度13例；三組年齡、BMI、產(chǎn)婦類型、孕周、病情具有可比性。

1.2 治療方法 三組均給予吸氧、鎮(zhèn)靜、解痙等基礎(chǔ)治療。在此基礎(chǔ)上，觀察組予以心痛定（天津太平洋制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H12020305）10 mg/次，舌下含服，每6 h服藥1次；拉貝洛爾（鄭州凱利藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H41024906）100 mg/次，口服，每天3次。對照A組予以心痛定治療，對照B組予以拉貝洛爾治療，用法用量同觀察組。三組均持續(xù)治療7 d。

1.3 臨床療效判定方法 顯效：蛋白尿與水腫顯著改善，平均動脈壓降低＞20 mmHg；有效：蛋白尿與水腫改善，平均動脈壓降低10～20 mmHg；無效：未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)。有效率=（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 觀察指標(biāo)及方法 ①血壓：治療前后采用電子血壓儀測量血壓；②尿蛋白：治療前后收集尿液，用BECKMAN IMMAGE 800全自動尿蛋白儀測定24 h尿蛋白；③血液流變學(xué)：治療前后采靜脈血，用M850血液流變分析儀（美國Grace公司）檢測血液流變學(xué)指標(biāo)（全血高切黏度、全血低切黏度、血漿黏度、纖維蛋白原）；④血清IGF-1、HSP70：治療前后空腹抽取靜脈血3 mL，以3 500 r/min離心9 min后取血清，以酶聯(lián)免疫吸附法檢測IGF-1、HSP70，試劑盒由北京普爾偉業(yè)生物科技有限公司提供；⑤母嬰結(jié)局：隨訪至產(chǎn)后，記錄新生兒窒息、宮內(nèi)窘迫、早產(chǎn)、產(chǎn)后出血等母嬰不良結(jié)局發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)數(shù)資料以例或百分比表示，組間比較行χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以表示，多組間比較行單因素方差分析，組內(nèi)兩兩比較行LSD-t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組臨床療效比較 觀察組顯效17例、有效27例、無效3例、總有效率93.62%，對照A組顯效10例、有效25例、無效12例、總有效率74.47%，對照B組顯效12例、有效24例、無效11例、總有效率76.60%；觀察組臨床療效總有效率高于對照A、B組（P均＜0.05），對照A、B組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2 三組治療前后血壓比較 治療前，三組舒張壓、收縮壓差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后，觀察組舒張壓、收縮壓低于對照A、B組（P均＜0.05），對照A、B組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

表1 三組治療前后血壓比較（mmHg，）

表1 三組治療前后血壓比較（mmHg，）

注：與對照A組同時點(diǎn)比較，*P＜0.05；與對照B組同時點(diǎn)比較，#P＜0.05。

images/BZ_77_235_2381_2243_2499.png觀察組對照A組對照B組 125.36±6.24*#137.42±8.29 134.81±8.06 98.10±9.82 97.54±9.16 98.62±9.47 47 47 47 80.30±7.55*#88.49±6.82 86.14±7.10 156.31±15.84 152.96±16.10 154.83±16.34

2.3 三組治療前后24 h尿蛋白比較 治療前，三組24 h尿蛋白差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后，觀察組24 h尿蛋白低于對照A、B組（P均＜0.05），對照A、B組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2。

2.4 三組治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)比較 治療前，三組各項(xiàng)血液流變學(xué)指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后，觀察組血液流變學(xué)指標(biāo)均低于對照A、B組（P均＜0.05），對照A、B組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表3。

表2 三組治療前后24 h尿蛋白比較（mg/24 h，）

注：與對照A組同時點(diǎn)比較，*P＜0.05；與對照B組同時點(diǎn)比較，#P＜0.05。

組別治療后478.82±35.41*#832.56±40.15 816.47±39.83 n觀察組對照A組對照B組47 47 47 24 h尿蛋白治療前1 257.74±154.63 1 248.69±165.24 1 253.67±159.61

表3 三組治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)比較（）

表3 三組治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)比較（）

注：與對照A組同時點(diǎn)比較，*P＜0.05；與對照B組同時點(diǎn)比較，#P＜0.05。

組別觀察組對照A組對照B組n治療后3.19±0.26*#3.47±0.41 3.39±0.38治療后4.21±0.85*#5.43±0.79 5.16±0.82 47 47 47全血高切黏度（mpas）治療前6.39±1.67 5.99±1.56 6.54±1.76全血低切黏度（mpas）治療前17.69±6.32 18.06±6.74 17.15±6.09治療后9.74±3.82*#12.58±4.16 11.74±4.05血漿黏度（mpas）治療前1.89±0.45 1.98±0.49 1.92±0.47治療后1.29±0.27*#1.51±0.36 1.47±0.32纖維蛋白原（g/L）治療前4.11±0.84 4.09±0.72 4.02±0.69

2.5 三組治療前后血清IGF-1、HSP70水平比較 治療前，三組血清IGF-1、HSP70水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后，觀察組血清IGF-1水平高于對照A、B組而HSP70水平低于對照A、B組（P均＜0.05），對照A、B組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表4。

表4 三組治療前后血清IGF-1、HSP70水平比較（）

表4 三組治療前后血清IGF-1、HSP70水平比較（）

注：與對照A組同時點(diǎn)比較，*P＜0.05；與對照B組同時點(diǎn)比較，#P＜0.05。

images/BZ_78_235_1044_2243_1162.png 302.54±80.41 294.25±78.41 289.36±75.37觀察組對照A組對照B組1.47±0.56*#1.89±0.54 1.82±0.60 376.34±79.67*#333.49±72.58 340.74±70.69 47 47 47 2.34±0.92 2.63±0.98 2.14±0.85

2.6 三組母嬰不良結(jié)局情況比較 觀察組宮內(nèi)窘迫、早產(chǎn)、產(chǎn)后出血發(fā)生率低于對照A、B組（P均＜0.05），對照A、B組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表5。

表5 三組母嬰不良結(jié)局情況比較［例（%）］

3 討論

HDP是導(dǎo)致孕婦及圍產(chǎn)兒死亡的主要原因，約占妊娠相關(guān)致死因素的15%［9］。研究發(fā)現(xiàn)，小動脈痙攣導(dǎo)致管腔狹窄、內(nèi)皮細(xì)胞損傷、血管通透性與阻力增加為HDP基本病理改變［10］。同時，患者各組織器官由于缺血缺氧損傷，嚴(yán)重時可誘發(fā)腎、心、腦等重要臟器病變，導(dǎo)致抽搐、昏迷、腦水腫、腦出血、肝細(xì)胞壞死、肺水腫、胎盤絨毛退行性變、彌散性血管內(nèi)凝血、胎盤早剝等嚴(yán)重并發(fā)癥。因此，積極尋找一種有效、安全、可行的治療方案對HDP患者尤為關(guān)鍵。

拉貝洛爾為水楊酰胺的衍生物，可舒張血管，抑制交感神經(jīng)興奮，發(fā)揮降壓作用；并可改善冠狀動脈、腦血管痙攣，預(yù)防腦缺血與心肌缺血［11］。心痛定通過抑制鈣離子通道，抑制平滑肌收縮，松弛血管平滑肌，擴(kuò)張全身血管，具有強(qiáng)效持久的降壓作用；同時，其對循環(huán)系統(tǒng)功能壓力小，不良反應(yīng)少，可有效預(yù)防先兆流產(chǎn)，防治抽搐發(fā)生；此外，含服更易吸收，可更好地發(fā)揮其藥理作用，生物利用度高。多項(xiàng)研究認(rèn)為，心痛定可有效緩解HDP動脈痙攣，降低血壓［12-13］。本研究首次聯(lián)合心痛定、拉貝洛爾治療HDP患者，結(jié)果顯示，觀察組臨床療效高于對照A、B組，治療后觀察組舒張壓、收縮壓低于對照A、B組，觀察組宮內(nèi)窘迫、早產(chǎn)、產(chǎn)后出血發(fā)生率低于對照A、B組。究其原因?yàn)槔惵鍫?、心痛定均降壓明確，或具有協(xié)同增效作用。蛋白尿?yàn)镠DP重要臨床表現(xiàn)，其含量可反映患者病情程度與治療效果。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組24 h尿蛋白較對照A、B組顯著降低。這表明拉貝洛爾、心痛定聯(lián)合治療HDP可有效降低尿蛋白濾過，保護(hù)腎臟功能。研究表明，HDP患者均伴不同程度血液流變學(xué)改變，可增加血栓形成風(fēng)險，也是并發(fā)腦血管意外的重要因素［14］。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組全血高切黏度、全血低切黏度、血漿黏度、纖維蛋白原均低于對照A、B組。分析其原因在于，心痛定通過松弛平滑肌、擴(kuò)張血管、抑制血小板活化等作用，改善微循環(huán)；與拉貝洛爾協(xié)同降低血漿黏度，從而改善血液流變學(xué)指標(biāo)。

目前，HDP發(fā)病機(jī)制仍未完全明確，對其病因及發(fā)病機(jī)制的研究一直為產(chǎn)科重要課題之一。IGF-1、HSP70在HDP發(fā)生發(fā)展中起到重要作用。IGF-1具有多功能細(xì)胞調(diào)控作用，對細(xì)胞增殖、分化、生長、遷移均有促進(jìn)作用。研究表明，胎盤組織具有極強(qiáng)的內(nèi)分泌功能，可合成IGF-1并參與滋養(yǎng)細(xì)胞功能調(diào)控；IGF-1表達(dá)不足可影響絨毛合體滋養(yǎng)細(xì)胞對母體蛻膜及螺旋動脈的侵入，導(dǎo)致胎盤血流灌注不足［15］。米娜瓦爾·艾則孜［16］研究發(fā)現(xiàn)，HDP患者血清IGF-1水平降低。HSP70是重要的應(yīng)激反應(yīng)蛋白，當(dāng)機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)時，細(xì)胞可短時間內(nèi)大量合成HSP70，以降低應(yīng)激損傷。研究報(bào)道，HDP患者血清HSP70水平增高，且隨妊娠周期增加而逐漸增高，并認(rèn)為其參與胚胎發(fā)育與細(xì)胞增殖［17］。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組血清IGF-1水平高于對照A、B組，HSP70水平低于對照A、B組。這表明心痛定聯(lián)合拉貝洛爾可調(diào)節(jié)HDP患者血清IGF-1、HSP70水平，考慮與血壓得到有效控制、血液流變學(xué)改善等有關(guān)。但本研究未探究IGF-1、HSP70表達(dá)是否存在相關(guān)性及通過哪種通路形成反饋調(diào)節(jié)關(guān)系，有待進(jìn)一步論證。

綜上所述，心痛定聯(lián)合拉貝洛爾治療HDP患者可通過調(diào)節(jié)血清IGF-1、HSP70水平，改善血液流變情況，提高血壓控制效果，減輕蛋白尿，進(jìn)而改善母嬰結(jié)局。