右美托咪定對(duì)體外循環(huán)下心臟瓣膜置換術(shù)患者多臟器損傷及細(xì)胞免疫功能的影響

廖益永，黃典，袁鴻乾

惠州市第一人民醫(yī)院，廣東惠州516000

體外循環(huán)（CPB）下心臟瓣膜置換術(shù)為臨床治療心臟瓣膜病重要術(shù)式，能改善患者臨床癥狀，提高其生活質(zhì)量。但心臟瓣膜置換術(shù)屬有創(chuàng)術(shù)式，加之CPB下血液和人工管道接觸、缺血再灌注、降溫和復(fù)溫、血液稀釋等均會(huì)對(duì)機(jī)體產(chǎn)生不良刺激，促進(jìn)炎癥細(xì)胞因子釋放，促使交感神經(jīng)興奮性上升，影響術(shù)中血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，造成心、肺、腦等臟器功能及免疫功能損傷，從而影響患者預(yù)后［1-2］。因此，在圍手術(shù)期探尋一種安全有效的麻醉方案尤為重要。右美托咪定屬新型α2腎上腺素受體（α2-AR）激動(dòng)劑，可起到鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗交感、抗炎、抗焦慮等多種作用，同時(shí)無呼吸抑制作用，被廣泛應(yīng)用于麻醉時(shí)輔助鎮(zhèn)靜［3］。2017年5月—2020年3月，我們觀察了右美托咪定對(duì)CPB下心臟瓣膜置換術(shù)患者心、肺、腦損傷及血清T淋巴細(xì)胞亞群的影響，并分析其可能的機(jī)制?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 經(jīng)惠州市第一人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，收集同期我院行CPB下心臟瓣膜置換術(shù)的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①擇期行CPB下心臟瓣膜置換術(shù)，且為首次換瓣；②ASA分級(jí)Ⅱ～Ⅲ級(jí)；③受教育年限≥5年；④左心室射血分?jǐn)?shù)≥45%；⑤術(shù)前簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查量表（MMSE）評(píng)分≥25分；⑥知曉本研究，簽訂知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在肝、肺、腎等臟器嚴(yán)重功能障礙；②合并惡性腫瘤、急慢性感染；③合并呼吸循環(huán)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)疾??；④既往有心血管事件；⑤伴有語言溝通與視覺、聽覺障礙；⑥長(zhǎng)期使用鎮(zhèn)靜與抗抑郁藥物；⑦對(duì)研究中的藥物過敏。共選取患者70例，以簡(jiǎn)單隨機(jī)化法分為觀察組、對(duì)照組各35例。觀察組男20例、女15例，年齡（52.64±5.79）歲，體質(zhì)量（63.48 ± 6.53）kg，受教育年限（8.52±1.17）年，合并高脂血癥8例、高血糖7例、高血壓13例，ASAⅡ級(jí)12例、Ⅲ級(jí)23例；對(duì)照組男19例、女16例，年齡（53.05±5.27）歲，體質(zhì)量（62.73±7.04）kg，受教育年限（8.36±1.29）年，合并高脂血癥10例、高血糖6例、高血壓16例，ASAⅡ級(jí)14例、Ⅲ級(jí)21例。兩組基本資料具有可比性。

1.2 麻醉方法 兩組術(shù)前均常規(guī)禁飲禁食，入室后密切監(jiān)測(cè)心電圖、血壓、心率、血氧飽和度等，創(chuàng)建靜脈通路，面罩吸氧。觀察組在麻醉誘導(dǎo)前10 min內(nèi)泵入0.5 μg/kg右美托咪定，而后以0.5 μg/（kg·h）持續(xù)輸注至術(shù)畢；對(duì)照組以同樣方式輸注等量生理鹽水。兩組麻醉誘導(dǎo)均靜脈注射0.02～0.05 mg/kg咪達(dá)唑侖、0.2～0.3 mg/kg依托咪酯、0.15～0.30 mg/kg苯磺順阿曲庫銨，并靜脈滴注0.5～1.0 μg/kg舒芬太尼；誘導(dǎo)完成后行氣管插管機(jī)械通氣，吸入氧濃度為50%～80%，氧流量為1.2 L/min，呼吸頻率10～14次/分，潮氣量為7～10 mL/kg；置入7 F三腔中心靜脈導(dǎo)管，監(jiān)測(cè)中心靜脈壓；麻醉維持均以3 mg/（kg·h）丙泊酚、0.05 mg/（kg·h）咪達(dá)唑侖、0.1 mg/（kg·h）苯磺順阿曲庫銨靜脈泵入，并予以0.5～1.0 μg/（kg·h）舒芬太尼持續(xù)輸注，術(shù)中視患者心率、血壓適當(dāng)調(diào)節(jié)藥物濃度。

1.3 指標(biāo)觀察及方法 ①血流動(dòng)力學(xué)：分別于術(shù)前（T0）、CPB開始后30 min（T1）、CPB結(jié)束（T2）、術(shù)畢（T3）記錄平均動(dòng)脈壓（MAP）、心率（HR）。②炎癥因子：分別于 T0、T3、術(shù)后 6 h（T4）、術(shù)后 24 h（T5）時(shí)取空腹靜脈血，ELISA法檢測(cè)血清白細(xì)胞介素10（IL-10）、IL-6、腫瘤壞死因子α（TNF-α）。③T淋巴細(xì)胞亞群：分別于T0、T3、T4、T5時(shí)，應(yīng)用流式細(xì)胞儀測(cè)定血清CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞比例，并計(jì)算CD4+/CD8+。④心肺損傷：分別于T0、T3、T4、T5時(shí)，ELISA法檢測(cè)心臟損傷指標(biāo)血清肌鈣蛋白I（cTnI）、肌酸激酶同工酶MB（CK-MB），以Phox型自動(dòng)血?dú)夥治鰞x實(shí)施血?dú)夥治霾⒂?jì)算肺臟損傷指標(biāo)肺泡—?jiǎng)用}氧分壓差（AaDO2）、氧合指數(shù)（OI）。⑤腦損傷：分別于T0及術(shù)后7 d，應(yīng)用簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查量表（MMSE）評(píng)價(jià)認(rèn)知功能，若術(shù)后MMSE評(píng)分較T0下降≥2分則為認(rèn)知功能障礙［4］。⑥不良反應(yīng)：記錄藥物相關(guān)不良反應(yīng)，包括惡心嘔吐、頭暈、低血壓、心動(dòng)過緩。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以表示，數(shù)據(jù)比較采用重復(fù)測(cè)量的方差分析或t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率表示，組間比較行χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組血流動(dòng)力學(xué)比較 見表1。

2.2 兩組血清IL-10、IL-6、TNF-α水平比較 見表2。

2.3 兩組T淋巴細(xì)胞亞群比較 見表3。

2.4 兩組心肺損傷指標(biāo)比較 見表4。

2.5 兩組腦損傷情況比較 術(shù)后7 d，觀察組和對(duì)照組認(rèn)知功能障礙發(fā)生率分別為5.71%（2/35）、25.71%（9/35），觀察組認(rèn)知功能障礙發(fā)生率低于對(duì)照組（P＜0.05）。

2.6 兩組不良反應(yīng)比較 觀察組和對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為25.71%（9/35）、20.00%（7/35），兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 兩組血流動(dòng)力學(xué)比較（）

表1 兩組血流動(dòng)力學(xué)比較（）

注：與同組T0比較，*P＜0.05；與對(duì)照組同時(shí)點(diǎn)比較，#P＜0.05。

images/BZ_74_1284_402_2243_461.png 觀察組35 T0 T1 T2 T3 84.74±5.17 81.42±4.28*#77.26±4.70*#78.02±4.95*#75.53±4.69 78.07±5.39*#74.26±4.81#76.47±4.28#對(duì)照組35 T0 T1 T2 T3 84.09±5.61 86.94±6.05*74.51±5.12*80.79±5.36*75.28±5.15 82.16±6.53*72.07±3.95*79.06±5.13*

表2 兩組血清IL-10、IL-6、TNF-α水平比較（-x± s）

表3 兩組T淋巴細(xì)胞亞群比較（）

表3 兩組T淋巴細(xì)胞亞群比較（）

注：與同組T0比較，*P＜0.05；與對(duì)照組同時(shí)點(diǎn)比較，#P＜0.05。

組別觀察組n CD4+T淋巴細(xì)胞（%）CD8+T淋巴細(xì)胞（%）CD4+/CD8+35 T0 T3 T4 T5 37.85±5.42 32.67±3.78*#28.84±3.57*#30.29±3.35*#21.16±2.07 19.51±1.47*#19.23±1.39*#18.71±1.62*#1.78±0.21 1.67±0.16*#1.50±0.14*#1.62±0.15*#對(duì)照組35 T0 T3 T4 T5 1.73±0.19 1.60±0.13*1.41±0.10*1.53±0.12*37.19±5.68 30.16±3.64*25.81±3.28*27.41±3.09*21.53±2.18 18.89±1.41*18.37±1.24*17.94±1.50*

3 討論

CPB下心臟瓣膜置換術(shù)對(duì)心臟瓣膜病療效肯定，但可引起強(qiáng)烈炎癥應(yīng)激反應(yīng)，影響術(shù)中血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，造成多臟器功能及免疫功能損害，引發(fā)認(rèn)知功能障礙、癲癇、低心排綜合征及心律失常等多種并發(fā)癥［5］。因此，CPB下心臟瓣膜置換術(shù)實(shí)施安全有效的麻醉方案，對(duì)保證手術(shù)順利進(jìn)展、改善患者預(yù)后具有積極意義。

表4 兩組心肺損傷指標(biāo)比較（）

表4 兩組心肺損傷指標(biāo)比較（）

注：與同組T0比較，*P＜0.05；與對(duì)照組同時(shí)點(diǎn)比較，#P＜0.05。

images/BZ_75_235_422_2243_481.png觀察組 35 T0 T3 T4 T5對(duì)照組35 0.39±0.18 0.91±0.24*#1.27±0.32*#1.15±0.26*#22.69± 6.04 102.92±17.93*#124.80±24.17*#98.91±19.54*#34.49±14.62 175.38±27.36*#192.96±30.28*#142.14±19.32*#486.57±51.06 422.84±43.02*#402.49±38.97*#457.36±48.12*#T0 T3 T4 T5 479.26±54.73 394.65±40.69*371.92±34.58*425.62±44.97*0.42±0.16 1.23±0.35*1.76±0.47*1.58±0.41*23.70± 5.62 115.36±20.14*153.74±31.25*129.82±25.73*33.24±15.07 224.76±30.58*247.02±34.46*170.85±21.51*

右美托咪定為重要輔助麻醉藥，具有鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、抗交感等多種效應(yīng)。研究顯示，在鎮(zhèn)痛藥物基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用右美托咪定可顯著提升心臟手術(shù)患者麻醉效果，維護(hù)血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定［6］。IL-10、IL-6、TNF-α為重要的炎癥因子，其表達(dá)水平與機(jī)體炎癥反應(yīng)密切相關(guān)。CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞為細(xì)胞免疫功能指標(biāo)，手術(shù)造成免疫功能受損時(shí)其水平可顯著降低。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組T1、T2、T3時(shí)MAP、HR水平波動(dòng)更小，且 T3、T4、T5時(shí)血清 IL-10、IL-6、TNF-α 水平更低，CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞比例及CD4+/CD8+水平更高。這提示右美托咪定輔助舒芬太尼應(yīng)用于CPB下心臟瓣膜置換術(shù)患者，可穩(wěn)定術(shù)中血流動(dòng)力學(xué)，且對(duì)術(shù)后細(xì)胞免疫功能影響更小，炎癥反應(yīng)更輕。推測(cè)其原因?yàn)橛颐劳羞涠勺饔糜谥袠猩窠?jīng)系統(tǒng)藍(lán)斑核的突觸后α受體，減少神經(jīng)元放電，起到鎮(zhèn)靜、睡眠及抗焦慮等作用；并且，其具有抗交感活性，能下調(diào)交感神經(jīng)系統(tǒng)張力與外周去甲腎上腺素釋放量，減輕應(yīng)激反應(yīng)，進(jìn)而維護(hù)血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性［7］；且右美托咪定能降低凋亡效應(yīng)蛋白Caspase-3表達(dá)，下調(diào)IL-6、TNF-α表達(dá)，同時(shí)能激活α2-AR，下調(diào)交感神經(jīng)張力，提升迷走神經(jīng)張力，激活膽堿能抗炎通路，從而緩解全身炎癥反應(yīng)［8］；此外，有研究報(bào)道，右美托咪定還可促使巨噬細(xì)胞激活，誘導(dǎo)細(xì)胞免疫反應(yīng)，進(jìn)而增強(qiáng)細(xì)胞免疫功能［9］。

cTnI、CK-MB均為心肌損傷重要標(biāo)志物，生理狀態(tài)下處于低表達(dá)，當(dāng)心肌損傷時(shí)其表達(dá)可異常增高。AaDO2為反映肺泡和血液交換程度指數(shù)，水平越高表示肺泡中氧氣進(jìn)入到血液越困難；OI可反映肺換氣功能，水平越低提示肺換氣功能越差［10］。MMSE為評(píng)估腦認(rèn)知功能重要工具，分值越低認(rèn)知功能越差［11］。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組 T3、T4、T5時(shí)血清cTnI、CK-MB水平、AaDO2更低而OI更高，且術(shù)后1周認(rèn)知功能障礙發(fā)生率低。這表明右美托咪定用于CPB下心臟瓣膜置換術(shù)患者，對(duì)心、肺、腦損傷更輕。其原因可能為右美托咪定能間接提升心臟迷走神經(jīng)張力，促進(jìn)乙酰膽堿釋放，減緩心率與房室傳導(dǎo)，降低心肌耗氧量，提升心肌儲(chǔ)備能力，發(fā)揮心肌保護(hù)效應(yīng)；并且，其可激活膽堿能抗炎通路，阻止NF-κB活化，減少炎癥細(xì)胞因子釋放量，緩解心肌炎癥反應(yīng)，進(jìn)而減輕心肌損傷；同時(shí)，右美托咪定可減輕炎癥反應(yīng)，緩解肺缺血、缺氧狀況，保護(hù)肺屏障功能，進(jìn)而緩解肺損傷，保護(hù)呼吸功能。有研究報(bào)道，術(shù)后認(rèn)知功能障礙的出現(xiàn)主要與術(shù)中生命體征是否平穩(wěn)、炎癥應(yīng)激反應(yīng)等因素有關(guān)［12］。而右美托咪定能發(fā)揮抗交感效應(yīng)，穩(wěn)定生命體征，降低機(jī)體耗氧量和需氧量，減少缺氧癥狀發(fā)生；并可通過減輕炎癥應(yīng)激反應(yīng)，進(jìn)而減輕對(duì)腦認(rèn)知功能的影響，降低術(shù)后認(rèn)知功能障礙發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。本研究還顯示，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率較為接近，提示應(yīng)用右美托咪定安全性較高。

綜上所述，右美托咪定用于CPB下心臟瓣膜置換術(shù)患者，能通過維護(hù)術(shù)中血流動(dòng)力學(xué)平穩(wěn)、抑制炎癥反應(yīng)，從而減輕對(duì)心、肺、腦重要器官及細(xì)胞免疫功能的影響，且安全性較高，值得在臨床進(jìn)一步推廣應(yīng)用。