參附注射液治療急性心力衰竭的Meta分析及GRADE評(píng)價(jià)*

趙婷 ，曹雅雯 ，劉宇 ，王賢良 ，畢穎斐 ，毛靜遠(yuǎn) ，王帥

（1.天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院心血管科，天津 300381；2.天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 301617）

急性心力衰竭（AHF）是目前中國致死率高的主要心血管疾病之一，發(fā)病率呈逐年上升趨勢[1]，目前針對(duì)此病的臨床處理包括吸氧、減少回心血量、強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管等措施[2]，搶救成功率高，但是大多數(shù)患者的心功能恢復(fù)較差，生活質(zhì)量嚴(yán)重降低。中醫(yī)藥治療AHF的臨床療效已被逐漸認(rèn)可，現(xiàn)有的臨床研究已經(jīng)證實(shí)了參附注射液可顯著改善AHF患者的癥狀和血流動(dòng)力學(xué)，提高搶救成功率[3-4]。由于近兩年新增了較多關(guān)于參附注射液治療AHF的臨床研究，現(xiàn)有的此方面系統(tǒng)評(píng)價(jià)已不足以滿足現(xiàn)階段臨床數(shù)據(jù)，本研究旨在對(duì)參附注射液聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療AHF的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）文獻(xiàn)進(jìn)行有效性和安全性系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以期為臨床合理應(yīng)用參附注射液治療AHF提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）研究對(duì)象：明確診斷為AHF或慢性心力衰竭急性發(fā)作期的患者。2）干預(yù)措施：對(duì)照組采用西醫(yī)常規(guī)治療，治療組采用參附注射液聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療。3）結(jié)局指標(biāo)：關(guān)鍵結(jié)局指標(biāo)包括美國紐約心臟病協(xié)會(huì)（NYHA）心功能分級(jí)改善率、Killip分級(jí)改善率、尿量、B型利鈉肽（BNP）、N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP），重要結(jié)局指標(biāo)包括左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、明尼蘇達(dá)心力衰竭生活質(zhì)量量表（MLHFQ）積分，不重要結(jié)局指標(biāo)包括中醫(yī)癥狀積分、心力衰竭再住院率，安全性指標(biāo)：不良事件。4）研究類型：RCT。5）不受發(fā)表時(shí)間限制，語言限中文、英文，病例資料完整。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）納入的受試者包括先天性心臟病或肺源性心臟病或肥厚性心肌病或限制性心肌病所致心力衰竭者。2）治療期間使用含參附注射液以外的中藥者。3）數(shù)據(jù)不完整或錯(cuò)誤，無法進(jìn)行數(shù)據(jù)合并者。4）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)選取一篇。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略 由兩名研究者獨(dú)立檢索中、英文公開發(fā)表的研究。計(jì)算機(jī)檢索中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、中國知網(wǎng)（CNKI）、維普數(shù)據(jù)庫（VIP）、萬方數(shù)據(jù)庫（WanFangData）、PubMed、Embase、The Cochrane Library數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)間均為建庫—2018年12月31日。同時(shí)，手工追溯納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，以補(bǔ)充獲取相關(guān)文獻(xiàn)。中文檢索詞包括：參附注射液、心力衰竭、急性心衰、喘證、水腫??；英文檢 索 詞 包 括 ：heart disease、Acute heart failure、syndrome characterized by dyspnea、hydropsy、aedema of tortoise、Shenfu Injection、Ginseng root injection。

1.3 文獻(xiàn)篩選、資料提取 由兩名研究者分別獨(dú)立篩選文獻(xiàn)并提取信息，并交叉核對(duì)，如有分歧則通過討論解決，意見不一致時(shí)與第3位研究者討論決定，達(dá)成一致。

1.4 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià) 采用Cochrane評(píng)價(jià)手冊(cè)Handbook 5.1.0中的“偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估”工具進(jìn)行評(píng)價(jià)，項(xiàng)目包括：隨機(jī)分配方法、分配方案隱藏、對(duì)研究對(duì)象及方案實(shí)施者采用盲法、對(duì)研究結(jié)果測量者采用盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報(bào)告研究結(jié)果、其他偏倚來源。最終對(duì)文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)作出“低”“高”“不確定”的判定。由兩位研究者獨(dú)立進(jìn)行，然后交叉核對(duì)，若遇分歧則通過討論解決，意見不一致時(shí)與第3位研究者討論決定，達(dá)成一致。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 Meta分析采用RevMan 5.3版本軟件進(jìn)行。二分類數(shù)據(jù)采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）和其95%可信區(qū)間（CI）作為統(tǒng)計(jì)量；連續(xù)型數(shù)據(jù)采用均數(shù)差（MD）和其95%CI作為統(tǒng)計(jì)量。首先使用χ2檢驗(yàn)和I2值對(duì)各研究間的異質(zhì)性進(jìn)行評(píng)估，若P＞0.1且I2≤50%，說明各研究間同質(zhì)性較好，采用固定效應(yīng)模型；若I2＞50%表明異質(zhì)性明顯，進(jìn)一步對(duì)異質(zhì)性來源進(jìn)行分析，采用亞組分析或敏感性分析，若異質(zhì)性仍較大則采用隨機(jī)效應(yīng)模型或描述性分析。

1.6 證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià) 應(yīng)用GRADE系統(tǒng)推薦分級(jí)方法評(píng)價(jià)證據(jù)質(zhì)量，根據(jù)偏倚風(fēng)險(xiǎn)、不一致性、間接性、不精確性、發(fā)表偏倚5個(gè)方面進(jìn)行證據(jù)等級(jí)的評(píng)定，最終將證據(jù)質(zhì)量分為A（高質(zhì)量）、B（中等質(zhì)量）、C（低質(zhì)量）、D（極低質(zhì)量）4級(jí)。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初檢出相關(guān)文獻(xiàn)2 590篇，經(jīng)逐層篩選后，最終納入文獻(xiàn)43篇[5-47]，均為中文文獻(xiàn)，文獻(xiàn)篩選流程詳見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入研究的基本特征 納入研究的特征詳見開放科學(xué)（資源服務(wù)）標(biāo)識(shí)碼（OSID）。

2.3 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià) 9 項(xiàng)[5，12，18-20，29，40-41，43]研究采用了恰當(dāng)?shù)碾S機(jī)數(shù)字表法或投擲硬幣產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)列，6 項(xiàng)[8，10，28，33-34，42]研究按照入院時(shí)間或治療方案分組，余28項(xiàng)研究均未描述具體的隨機(jī)方案產(chǎn)生辦法。43項(xiàng)研究均未報(bào)告盲法的實(shí)施情況，但其中16 項(xiàng)[8，11，14，16，19-21，24-25，28-29，32，34，45-47]研究因結(jié)局指標(biāo)的客觀性，其測量結(jié)果幾乎不受患者、試驗(yàn)者或結(jié)局評(píng)估者的影響，故盲法風(fēng)險(xiǎn)列為低偏倚風(fēng)險(xiǎn)。納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果見OSID。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 NYHA心功能分級(jí)改善率 納入19項(xiàng)研究[7，9-10，12-13，15，17，22-23，33，35-38，40-44]，各研究結(jié)果間異質(zhì)性小（P=0.05，I2=36%），故采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，結(jié)果顯示在改善AHF患者的NYHA心功能方面，參附注射液聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療優(yōu)于西醫(yī)常規(guī)治療[RR=1.25，95%C（I1.19，1.31），P＜0.01]。根據(jù)不同劑量進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示參附注射液40～80 mL組療效最佳[RR=1.27，95%C（I1.20，1.35），P＜0.01]。見圖2。

圖2 參附注射液聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療AHF患者NYHA分級(jí)改善率的Meta分析

2.4.2 Killip心功能分級(jí)改善率 納入7項(xiàng)研究[5-6，18，27，30-31，39]，各研究結(jié)果間異質(zhì)性?。≒=0.19，I2=31%），故采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，結(jié)果顯示在改善AHF患者的Killip心功能方面，參附注射液聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療優(yōu)于西醫(yī)常規(guī)治療[RR=1.38，95%CI（1.24，1.53），P＜0.01]。見圖3。

圖3 參附注射液聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療AHF患者Killip分級(jí)改善率的Meta分析

2.4.3 尿量 2項(xiàng)[8，28]研究結(jié)果間異質(zhì)性?。≒=0.35，I2=0%），故采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，結(jié)果顯示在增加AHF患者尿量方面，參附注射液聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療療效與西醫(yī)常規(guī)治療比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-35.95，95%CI（-137.11，65.21），P=0.49]。見圖4。

圖4 參附注射液聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療AHF患者尿量的Meta分析

2.4.4 BNP 21 項(xiàng)[5-7，10，12-14，16，18-21，23，25-26，29，34-35，42，45-46]研究結(jié)果間異質(zhì)性高（P＜0.000 1，I2=99%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，結(jié)果顯示在降低AHF患者BNP方面，參附注射液聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療優(yōu)于西醫(yī)常規(guī)治療[MD=-266.83，95%CI（-337.73，-195.93），P＜0.01]。見圖 5。

圖5 參附注射液聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療AHF患者BNP的Meta分析

2.4.5 NT-proBNP 8 項(xiàng)[8，11，22，24，28，32，43，47]研究結(jié)果間異質(zhì)性高（P＜0.000 01，I2=99%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，結(jié)果顯示在降低AHF患者的NT-proBNP方面，參附注射液聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療優(yōu)于西醫(yī)常規(guī)治療[MD=-965.00，95%CI（-1 900.74，-29.26），P=0.04]。見圖 6。

圖6 參附注射液聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療AHF患者NT-proBNP的Meta分析

2.4.6 LVEF 23 項(xiàng)[5-6，9，11-14，16，20，23，26-29，33-34，39-40，42，44-47]研究結(jié)果間異質(zhì)性高（P＜0.000 01，I2=85%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，結(jié)果顯示在提高AHF患者的LVEF方面，參附注射液聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療優(yōu)于西醫(yī)常規(guī)治療[MD=6.35，95%CI（4.91，7.80），P＜0.01]。見圖7。

圖7 參附注射液聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療AHF患者LVEF的Meta分析

2.4.7 MLHFQ積分 納入1項(xiàng)[43]研究，研究結(jié)果顯示不同劑量組間異質(zhì)性高（P=0.03，I2=79%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，結(jié)果顯示在降低AHF患者的MLHFQ積分方面，參附注射液聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療優(yōu)于西醫(yī)常規(guī)治療[MD=-20.34，95%CI（-32.80，-7.88），P=0.001]。

2.4.8 中醫(yī)癥狀積分 納入2項(xiàng)[26，35]研究，各研究結(jié)果間異質(zhì)性?。≒=0.54，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，結(jié)果顯示在降低AHF患者的中醫(yī)癥狀積分方面，參附注射液聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療優(yōu)于西醫(yī)常規(guī)治療[MD=-1.60，95%CI（-2.59，-0.61），P=0.002]。見圖 8。

圖8 參附注射液聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療AHF患者中醫(yī)癥狀積分的Meta分析

2.4.9 心力衰竭再住院率 納入1項(xiàng)[28]研究，結(jié)果顯示在降低AHF患者的心力衰竭再住院率方面，參附注射液聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療療效與西醫(yī)常規(guī)治療相當(dāng)[RR=0.50，95%CI（0.05，5.23），P=0.56]。

2.4.10 不良事件 15 項(xiàng)[5，10-11，13，15，19-20，26，28，30，38，40-41，45-46]研究報(bào)告了安全性，其中治療組的不良事件發(fā)生率為4.37%，對(duì)照組的不良事件發(fā)生率為8.32%，定量分析顯示各研究結(jié)果間異質(zhì)性偏高（P=0.01，I2=58%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，結(jié)果顯示參附注射液聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療的不良事件發(fā)生率與西醫(yī)常規(guī)治療無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 [RR=0.62，95%CI（0.24，1.62），P=0.33]。見圖 9。

圖9 參附注射液聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療AHF患者不良事件發(fā)生率的Meta分析

3GRADE評(píng)價(jià)結(jié)果

參附注射液聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療AHF在改善中醫(yī)癥狀積分方面證據(jù)質(zhì)量為中等，在改善Killip心功能、減少尿量、降低心力衰竭再住院率方面證據(jù)質(zhì)量為低，在改善NYHA心功能、降低BNP/NT-proBNP、提高LVEF、改善生活質(zhì)量、安全性方面證據(jù)質(zhì)量為極低。見表1。

表1 參附注射液聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療AHF證據(jù)概要表

4 討論

4.1 參附注射液療效 本研究共納入43個(gè)RCT，共計(jì)3 193例患者，均為中文文獻(xiàn)，研究結(jié)果顯示，參附注射液聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療可顯著改善AHF患者的心功能（NYHA/Killip），降低 BNP、NT-proBNP，提高LVEF，改善生活質(zhì)量和中醫(yī)癥狀積分，療效均優(yōu)于單純西醫(yī)治療，安全性良好。在減少尿量、降低心力衰竭再住院率方面與西醫(yī)治療相當(dāng)，其中BNP、NT-proBNP、LVEF、MLHFQ 積分、不良事件5項(xiàng)結(jié)果組內(nèi)異質(zhì)性高，經(jīng)敏感性分析，均未找到明確異質(zhì)性來源。

4.2 方法學(xué)質(zhì)量 本研究僅少數(shù)RCT描述了低風(fēng)險(xiǎn)的隨機(jī)方案，所有RCT均未描述盲法的實(shí)施及分配隱藏情況，故本研究納入RCT質(zhì)量普遍較低。本研究的10個(gè)結(jié)局指標(biāo)中：1）納入RCT的隨機(jī)方案、盲法及分配隱藏大多不詳，故所有指標(biāo)在偏倚風(fēng)險(xiǎn)方面均需降級(jí)。2）參附注射液的用藥劑量及療程多不一致，BNP、NT-proBNP、LVEF、MLHFQ 積分、不良事件5個(gè)指標(biāo)的臨床異質(zhì)性較大，故需降級(jí)。3）間接性方面，該降級(jí)因素與不一致性的臨床異質(zhì)性相似，為避免重復(fù)降級(jí)，故當(dāng)出現(xiàn)劑量不一致時(shí)，擇一降級(jí)。4）尿量、BNP、心力衰竭再住院率、不良事件的納入指標(biāo)總樣本量不符合最優(yōu)信息樣本量，需降級(jí)。5）納入研究大多為小樣本RCT，雖然部分可見陰性結(jié)果，但仍不能完全否認(rèn)發(fā)表偏倚的存在，故需降級(jí)。因此，依據(jù)GRADE標(biāo)準(zhǔn)，中醫(yī)癥狀積分為中等質(zhì)量證據(jù)，Killip心功能分級(jí)改善率、尿量、心力衰竭再住院率為低質(zhì)量證據(jù)，NYHA心功能改善率、BNP、NT-proBNP、LVEF、MLHFQ 積分、安全性為極低質(zhì)量證據(jù)。由于關(guān)鍵結(jié)局指標(biāo)的最低證據(jù)等級(jí)決定本研究的整體質(zhì)量[48]，故本研究整體評(píng)價(jià)結(jié)果為極低質(zhì)量。

4.3 局限性 本研究僅進(jìn)行電子檢索，且缺乏灰色文獻(xiàn)資料，如未發(fā)表的研究資料，存在選擇性偏倚的可能。納入的RCT在臨床設(shè)計(jì)、方法學(xué)等方面欠缺規(guī)范，造成一定的選擇性偏移和實(shí)施偏移，在一定程度上影響本研究結(jié)果的可信度。納入RCT樣本量較小，隨訪時(shí)間較短，可能會(huì)影響結(jié)果的可信度。

綜上所述，基于當(dāng)前證據(jù)，參附注射液聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療AHF療效顯著，且嚴(yán)重不良反應(yīng)較少，但證據(jù)質(zhì)量普遍偏低，GRADE等級(jí)評(píng)價(jià)多為低或極低，偏倚風(fēng)險(xiǎn)高。若要進(jìn)一步客觀了解參附注射液與西醫(yī)常規(guī)治療的臨床療效及安全性，則需要進(jìn)一步開展多中心、大樣本、設(shè)計(jì)規(guī)范、評(píng)價(jià)遠(yuǎn)期療效的RCT研究，并進(jìn)行科學(xué)規(guī)范的研究報(bào)告。