中醫(yī)藥治療年齡相關(guān)性黃斑變性的用藥規(guī)律*

秦程遙 ，胡天明 ，魏偉 ，謝律

（1.江蘇省中醫(yī)院溧陽分院，常州 213300；2.江蘇省中醫(yī)院，南京 210029；3.東臺(tái)市中醫(yī)院，鹽城 224200）

年齡相關(guān)性黃斑變性發(fā)病率逐年升高[1]，現(xiàn)代中醫(yī)多將其歸到“視瞻昏渺”范疇。對(duì)于此病癥病因病機(jī)的研究，雖各醫(yī)家有不同的看法，但大都認(rèn)為此病的發(fā)生與肝腎虧虛、脾虛痰濕、血瘀有關(guān)。目前雖然中醫(yī)在治療年齡相關(guān)性黃斑變性的方面取得了顯著成效，但缺乏明確治則，也缺少相應(yīng)的理論支持。所以筆者運(yùn)用中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)對(duì)期刊數(shù)據(jù)庫(kù)中治療年齡相關(guān)性黃斑變性的期刊文獻(xiàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，以期得出中醫(yī)治療此病的用藥規(guī)律。

1 資料與方法

1.1 資料來源 檢索1986—2016年中醫(yī)藥治療年齡相關(guān)性黃斑變性的中文文獻(xiàn)。文獻(xiàn)檢索主要通過中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）、萬方數(shù)據(jù)庫(kù)（WanFangData）、維普數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）服務(wù)平臺(tái)獲取。

1.2 檢索策略 關(guān)鍵詞檢索：黃斑變性、年齡相關(guān)黃斑病、視瞻昏渺、中醫(yī)、中藥、中草藥、中西醫(yī)、辨證、經(jīng)驗(yàn)、體會(huì)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 選擇含中醫(yī)藥和中西醫(yī)結(jié)合辨證論治年齡相關(guān)性黃斑變性的文獻(xiàn)，以及臨床研究、經(jīng)驗(yàn)總結(jié)、體會(huì)等文獻(xiàn)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）僅有方劑名稱而無明確方藥組成者。2）文獻(xiàn)資料來源不明，與臨床實(shí)際情況明顯不符者。3）個(gè)案報(bào)道、單味藥治療者。4）中成藥所含藥物不全者。

1.5 藥物錄入規(guī)范 中藥名稱按照新世紀(jì)全國(guó)高等中醫(yī)藥院校規(guī)劃教材《中藥學(xué)》進(jìn)行規(guī)范。如：“蟬衣”統(tǒng)一規(guī)范為“蟬蛻”。

1.6 數(shù)據(jù)錄入及整理 將整理好的方劑數(shù)據(jù)信息通過中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)（V2.5）數(shù)據(jù)管理模塊中的“臨床采集系統(tǒng)”由專人錄入，建立“年齡相關(guān)性黃斑變性”的方劑數(shù)據(jù)庫(kù)。通過“數(shù)據(jù)分析”模塊中“類方方劑”功能，設(shè)定相似度閾值為0.8，進(jìn)行聚類，進(jìn)一步排除相似方劑，確保數(shù)據(jù)源的精確性。完成錄入后，由雙人把錄入數(shù)據(jù)與原始數(shù)據(jù)進(jìn)行核對(duì)從而保障數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果的可靠性。

1.7 數(shù)據(jù)分析 利用“中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)”的“頻次統(tǒng)計(jì)”功能，將用藥頻次由高到低排序。在“數(shù)據(jù)分析”模塊里選擇“組方規(guī)律”，設(shè)定“支持度個(gè)數(shù)”為30，“置信度”為0.6，分析藥物的組方規(guī)律。在“新方分析”模塊中，設(shè)計(jì)“相關(guān)度”為6和“懲罰度”為2，進(jìn)行聚類分析，提取新組合，進(jìn)而得出新處方。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果 按照以上方法進(jìn)行篩選，在2 483篇中醫(yī)藥治療年齡相關(guān)性黃斑變性的文獻(xiàn)中最終整理得出符合要求的方劑，累計(jì)196首。

2.2 用藥頻次分析 從196首方劑共得出藥味168味，并按照頻次由高到低排序后，得出藥物使用頻數(shù)≥40次的藥物共21味。見表1。

表1 治療年齡相關(guān)性黃斑變性方劑中使用頻次≥40次的藥物 次

2.3 性味歸經(jīng)統(tǒng)計(jì) 四氣統(tǒng)計(jì)得出以溫、寒、平為主。五味統(tǒng)計(jì)得出以甘、苦、辛為主。歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)得出以肝、脾、腎為主。

2.4 藥物分類分析 將168味中藥按照《中藥學(xué)》教材進(jìn)行分類，結(jié)果見表2。藥物分類主要以補(bǔ)虛藥、活血化瘀藥、利水滲濕藥、清熱藥、止血藥、化痰止咳平喘藥為主。頻數(shù)≥39次的藥物以補(bǔ)益藥為主，補(bǔ)氣藥有白術(shù)、甘草、黃芪、山藥、黨參；補(bǔ)血藥：當(dāng)歸、熟地黃、白芍；補(bǔ)陽藥：菟絲子；補(bǔ)陰藥：枸杞子、女貞子。其次為活血化瘀藥：丹參、川芎、茺蔚子；利水滲濕藥：茯苓、車前子、澤瀉；清熱藥：生地、牡丹皮；止血藥：蒲黃、三七；化痰止咳平喘藥：半夏。

表2 藥物分類統(tǒng)計(jì)表

2.5 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的年齡相關(guān)性黃斑變性組方規(guī)律分析 在“數(shù)據(jù)分析”模塊里選擇“組方規(guī)律”，設(shè)定“支持度個(gè)數(shù)”為30（≥15.3%，表示至少在30首方劑中出現(xiàn)），得到藥對(duì)43組。再設(shè)定置信度為0.6，得到常用藥對(duì)34組。點(diǎn)擊“網(wǎng)絡(luò)展示”，呈現(xiàn)藥物間相互關(guān)系，提取出藥物組合。見圖1。

圖1 年齡相關(guān)性黃斑變性方劑中常用藥物組合網(wǎng)絡(luò)展示圖

2.6 基于熵方法的用藥規(guī)律分析

2.6.1 基于改進(jìn)的互信息法的藥物間關(guān)聯(lián)度分析 在“新方分析”模塊中，若設(shè)置相關(guān)度過低，必然丟失大量的可靠信息，設(shè)置相關(guān)度過高，則很多無用的信息會(huì)干擾聚類結(jié)果。綜合考慮，根據(jù)年齡相關(guān)性黃斑變性方劑的數(shù)量，結(jié)合經(jīng)驗(yàn)判斷和不同參數(shù)提取數(shù)據(jù)的預(yù)讀，設(shè)計(jì)“相關(guān)度”為6和“懲罰度”為2，進(jìn)行聚類分析，得出治療年齡相關(guān)性黃斑變性方劑中168味中藥兩兩間的關(guān)聯(lián)度，列出其中關(guān)聯(lián)系數(shù)在0.02以上的藥對(duì)，共計(jì)55對(duì)。

2.6.2 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的核心組合分析 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類，挖掘出含有隱性規(guī)律的3味中藥核心組合，共計(jì)23組。見表3。

表3 治療年齡相關(guān)性黃斑變性藥物3味中藥的核心組合

基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類，挖掘出可能為隱性規(guī)律的4味中藥核心組合3個(gè)：1）楮實(shí)子、菟絲子、枸杞子、五味子。2）蒲黃、墨旱蓮、茜草、姜黃。3）墨旱蓮、茜草、姜黃、仙鶴草。

2.6.3 基于無監(jiān)督的熵層次聚類新處方分析 在以上核心組合中，進(jìn)行“提取組合”處理，通過無監(jiān)督的熵層次聚類，得出8個(gè)核心組合，見表4。進(jìn)一步聚類形成治療年齡相關(guān)性黃斑變性的新方組合4個(gè)，對(duì)新方組合進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)化展示。見圖2。

圖2 年齡相關(guān)性黃斑變性新方組合藥物網(wǎng)絡(luò)展示圖

表4 用于年齡相關(guān)性黃斑變性新方聚類的核心組合

3 討論

基于中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)V2.5統(tǒng)計(jì)治療年齡相關(guān)性黃斑變性的中藥，結(jié)果示單味藥物頻數(shù)前5名依次為茯苓、當(dāng)歸、枸杞子、丹參、白術(shù)。歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)得出以肝、脾、腎為主。藥物分類主要以補(bǔ)虛藥、活血化瘀藥、利水滲濕藥、清熱藥、止血藥、化痰止咳平喘藥為主。這與年齡相關(guān)性黃斑變性本虛標(biāo)實(shí)的基本病機(jī)一致，本虛以氣血陰陽臟腑虧虛為主，標(biāo)實(shí)主要為痰濕和血瘀。

出現(xiàn)頻數(shù)最高的為茯苓（頻率60.2%），茯苓藥性甘、淡、平，歸心、脾、腎經(jīng)，甘則能補(bǔ)，淡能滲泄水濕，故有利水滲濕、健脾寧心之功?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明茯苓具有抗腫瘤、保護(hù)肝臟、利尿、抗衰老、抗炎、降血脂、增強(qiáng)免疫力等作用[2]。當(dāng)歸補(bǔ)血調(diào)經(jīng)、活血止痛，現(xiàn)代藥理學(xué)研究提示當(dāng)歸具有抗血小板聚集、抗炎、增強(qiáng)機(jī)體免疫力、保護(hù)腦缺血損傷、抗腫瘤、平喘等作用[3]。枸杞子味甘、平，歸肝、腎經(jīng)，入腎可益精充髓助陽，走肝能補(bǔ)血明目，善滋肝腎之陰，為平補(bǔ)肝血腎經(jīng)良品。枸杞子具有增強(qiáng)免疫、降血脂、抗脂肪肝、抗腫瘤、抗衰老、抗應(yīng)激等多種作用。丹參能活血調(diào)經(jīng)、祛瘀止痛、涼血消癰，主要包含丹參酮和丹酚酸，具有抗腫瘤、抗菌消炎、抗過敏、調(diào)節(jié)組織修復(fù)與再生、抗脂質(zhì)過氧化和清除自由基等功用[4]。白術(shù)被譽(yù)為補(bǔ)氣健脾第一要藥，既能補(bǔ)氣以復(fù)脾運(yùn)，又能燥濕、利尿以祛濕邪。現(xiàn)代研究表明白術(shù)具有提高機(jī)體免疫力、抗腫瘤、抗衰老等作用。高頻藥物以健脾利水、補(bǔ)肝腎、明目、活血祛瘀為主，反映年齡相關(guān)性黃斑變性病機(jī)以脾虛、肝腎虧虛、水濕、血瘀為主。

藥性反映了治療年齡相關(guān)性黃斑變性的性質(zhì)與性能，四氣以溫、寒、平藥物為主，溫?zé)崴幘哂袦仃柪⑴紊⒔Y(jié)之功，而寒涼藥可清熱利尿、清化痰熱。五味中以甘、苦、辛為主，甘能補(bǔ)益和中，苦能燥濕存陰，辛能行氣行血。歸經(jīng)中以肝、脾、腎為主。由此驗(yàn)證了年齡相關(guān)性黃斑變性的發(fā)病與肝、脾、腎3臟功能失調(diào)密切相關(guān)。

組方規(guī)律分析高頻藥對(duì)中置信度高的組合為丹參，白術(shù)-＞茯苓、菟絲子-＞枸杞子、陳皮，白術(shù)-＞茯苓、陳皮-＞茯苓。其中菟絲子與枸杞子合用，補(bǔ)腎益精、養(yǎng)肝明目，適用于肝腎兩虛之證。白術(shù)健脾燥濕，茯苓利水滲濕，茯苓與白術(shù)合用，一健一滲，使水濕有出路，故可健脾祛濕。陳皮理氣健脾、燥濕化痰，為治痰要藥，適用于治療脾虛濕困證，再次驗(yàn)證了補(bǔ)肝腎、明目與健脾祛濕對(duì)治療年齡相關(guān)性黃斑變性的重要性。

基于熵層次聚類得出的新處方：1）黨參、陳皮、白術(shù)、楮實(shí)子、菟絲子、枸杞子、五味子。2）大薊、茜草、姜黃、生地、小薊、牡丹皮。3）當(dāng)歸、薏苡仁、川芎、紅花。4）白扁豆、砂仁、蓮子心、人參。其中方1）符合六君子湯合五子丸加減，黨參、陳皮、白術(shù)健脾祛濕功著，補(bǔ)氣而不忘行氣，楮實(shí)子、菟絲子、枸杞子補(bǔ)肝腎、明目效彰，配合五味子收斂固澀、益氣生津，本方滋而不膩，肝、脾、腎3臟受益。方2）以涼血化瘀止血為主，大薊、小薊涼血止血，茜草止血而不留瘀，姜黃活血行氣，牡丹皮與生地清熱涼血以治血熱。方3）以健脾行氣活血為主。方4）符合參苓白術(shù)散加減，人參補(bǔ)脾胃之氣，白扁豆健脾化濕，砂仁行氣化濕醒脾，蓮子心補(bǔ)脾澀腸，該方補(bǔ)而不滯，利而不峻。

綜上，本研究通過建立中醫(yī)藥治療年齡相關(guān)性黃斑變性方劑數(shù)據(jù)庫(kù)，運(yùn)用關(guān)聯(lián)規(guī)則及熵聚類算法挖掘其用藥規(guī)律，初步分析了治療年齡相關(guān)性黃斑變性的用藥特點(diǎn)。含隱藏規(guī)則的新方進(jìn)行合理加減或許能運(yùn)用到干性、濕性年齡相關(guān)性黃斑變性的治療中，有待進(jìn)一步臨床研究驗(yàn)證。