精神疾病患者593 例碳酸鋰血藥濃度測(cè)定結(jié)果及影響因素分析

朱靜

作者單位:221004 江蘇省徐州市東方人民醫(yī)院

碳酸鋰作為精神疾病患者常用的情緒穩(wěn)定藥，主要用于治療躁狂癥和雙相情感障礙等精神疾病。我院碳酸鋰使用率較高，某些患者長(zhǎng)期使用，由于碳酸鋰治療劑量和中毒劑量較接近，治療窗偏窄，易發(fā)生鋰中毒，因此建議常規(guī)監(jiān)測(cè)患者碳酸鋰的血藥濃度［1］。有文獻(xiàn)指出，碳酸鋰血藥濃度的安全范圍應(yīng)維持在0.60～1.20 mmol/L，濃度≥1.50 mmol/L 時(shí)，嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生率會(huì)明顯增加［2－3］。本文通過對(duì)服用碳酸鋰且行血藥濃度監(jiān)測(cè)的患者進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，分析血藥濃度測(cè)定結(jié)果及其可能影響結(jié)果的相關(guān)因素，目的在于避免碳酸鋰中毒或嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，從而保障臨床使用碳酸鋰的安全性和有效性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 利用回顧性分析的方法，收集2019 年11 月－2020 年11 月在江蘇省徐州市東方人民醫(yī)院住院且行碳酸鋰血藥濃度監(jiān)測(cè)的精神疾病患者593 例。男299 例，女294 例，年齡11～85(38.29 ±15.93) 歲，住院時(shí)間為5～98(31.21 ±14.71) d，碳酸鋰給藥劑量為0.125～2.25 g/d，平均(0.68 ±0.24) g/d。

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn) 入組標(biāo)準(zhǔn):(1) 根據(jù)國(guó)際疾病分類標(biāo)準(zhǔn)(ICD－10) 診斷為躁狂發(fā)作、雙向情感障礙、抑郁發(fā)作或分裂—情感性精神病的患者;(2) 服用碳酸鋰片或碳酸鋰緩釋片且行血藥濃度監(jiān)測(cè)的住院患者。排除標(biāo)準(zhǔn):基本信息不全的病例。同一患者同一劑量下多次監(jiān)測(cè)血藥濃度的患者，只采用第1 次監(jiān)測(cè)的數(shù)據(jù)，后期根據(jù)血藥濃度調(diào)整的藥物劑量和監(jiān)測(cè)的血藥濃度本研究未予統(tǒng)計(jì)。

1.3 方法 記錄入組患者的病歷號(hào)、姓名、性別、年齡、身高、體質(zhì)量、住院時(shí)間、診斷、合并基礎(chǔ)疾病、碳酸鋰的劑型和用法用量、碳酸鋰監(jiān)測(cè)的血藥濃度、肝腎功能、發(fā)生的不良反應(yīng)等信息，并匯總至Excel 表。不良反應(yīng)根據(jù)病程中的表述記錄?；颊叻锰妓徜囘_(dá)穩(wěn)態(tài)后，于次日清晨取空腹血，使用南京攀事達(dá)d－50 電解質(zhì)分析儀、磷酸酶法測(cè)定碳酸鋰血藥濃度。碳酸鋰片:規(guī)格0.25 g，湖南千金湘江藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn);碳酸鋰緩釋片:規(guī)格0.3 g，江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 16.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)量資料以() 表示，組間比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以例數(shù)或百分比(%) 表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 碳酸鋰血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果 碳酸鋰血藥濃度為0.02～2.09(0.64 ±0.23) mmol/L。其中，血藥濃度＜0.60 mmol/L 260 例占43.84%;血藥濃度0.60～1.20 mmol/L 322 例占54.30%;血藥濃度＞1.20 mmol/L 11 例占1.86%。根據(jù)不同給藥劑量進(jìn)行分組，3 組給藥劑量下碳酸鋰血藥濃度的結(jié)果見表1。

表1 碳酸鋰不同給藥劑量下血藥濃度測(cè)定結(jié)果 ［例(%) ］

2.2 影響因素分析 593 例碳酸鋰血藥濃度與劑量比值(C/D) 為0.03～4.32(1.03 ±0.54) mmol·L－1·g－1·d。男性與女性患者的C/D 比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.360，P=0.174) ;以60 歲為分界線，≥60 歲組患者的C/D 高于＜60 歲組患者(t=4.931，P=0.000) ;以體質(zhì)量65 kg 為分界線，≥65 kg 組患者的C/D 低于＜65 kg 組患者(t=2.976，P=0.003) 。見表2。

表2 影響碳酸鋰C/D 的因素分析 ()

表2 影響碳酸鋰C/D 的因素分析 ()

2.3 不良反應(yīng) 593 例患者中，發(fā)生不良反應(yīng)101 例，發(fā)生率為17.03%。不良反應(yīng)出現(xiàn)頻次最多的為便秘31 例，其次為胃部不適(主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐) 29 例，雙手震顫、肌張力增加22 例，腹瀉5 例，多汗5 例，心率加快3 例，頭暈2 例，其他不良反應(yīng)如手腳麻木、視物模糊、口腔潰瘍、白細(xì)胞升高各1 例。碳酸鋰血藥濃度＞1.40 mmol/L 為中毒濃度，有2 例患者達(dá)到中毒濃度;其中1 例患者給藥劑量2.25 g/d 時(shí)碳酸鋰血藥濃度為2.09 mmol/L，患者出現(xiàn)雙手震顫的不良反應(yīng);另外1 例未發(fā)生不良反應(yīng)。

3 討論

碳酸鋰是躁狂癥患者的經(jīng)典用藥，但碳酸鋰的安全指數(shù)較低，所以建議每例患者均進(jìn)行碳酸鋰血藥濃度監(jiān)測(cè)［4－5］。有證據(jù)顯示，碳酸鋰的血藥濃度范圍參考值會(huì)根據(jù)患者是處于躁狂急性發(fā)作期還是需要維持治療而有所不同［6］，發(fā)作期的濃度參考值要稍高于維持治療期。根據(jù)碳酸鋰藥品說明書的記載，急性期血藥濃度參考范圍為0.60～1.20 mmol/L，維持期血藥濃度參考值為0.40～0.80 mmol/L。有文獻(xiàn)表明，血液中鋰濃度超出1.50 mmol/L 時(shí)，可能會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的不良反應(yīng)如腎功能衰竭、癲癇發(fā)作、昏迷，嚴(yán)重者甚至導(dǎo)致死亡［7］。

本研究收集的593 例患者中，碳酸鋰血藥濃度平均為(0.64 ±0.23) mmol/L，處于安全濃度范圍內(nèi)，其中43.84%患者的血藥濃度＜0.60 mmol/L，54.30% 患者的血藥濃度在0.60～1.20 mmol/L，1.86%患者的血藥濃度＞1.20 mmol/L。提示超一半患者的血藥濃度在說明書推薦的安全范圍劑量?jī)?nèi)，給藥劑量為0.125～1.25 g/d，劑量范圍較大。對(duì)于血藥濃度＜0.60 mmol/L 的患者，有75.00%(195/260) 的給藥劑量＜0.60 g/d，給藥劑量集中在0.125～0.60 g/d。11 例患者的濃度超過1.20 mmol/L，其中也有患者給藥劑量并不高，也有2 例患者的碳酸鋰血藥濃度超出1.40 mmol/L，但患者并未顯示出中毒癥狀，有1 例出現(xiàn)雙手震顫，減少劑量后，癥狀得到改善。有文獻(xiàn)指出，碳酸鋰給藥劑量增加會(huì)引起血藥濃度升高，劑量和血藥濃度呈正相關(guān)，與本研究結(jié)果相一致，給藥劑量小的情況下血藥濃度偏低，反之，大劑量組的濃度偏高［8］。按每天給藥劑量高低分為3 組，結(jié)果顯示，低劑量組患者的碳酸鋰血藥濃度集中在1.20 mmol/L 以下，僅有4 例濃度超出正常范圍，中劑量組血藥濃度大部分在安全范圍內(nèi)，高劑量組6 例，僅有1 例濃度超出正常范圍。雖然說整體上看，劑量與血藥濃度呈正比，但有很多給藥劑量并不大的患者，其血鋰濃度卻超過正常值范圍。Peng［9］的文獻(xiàn)報(bào)道1 例18 歲的躁狂發(fā)作女性患者使用常規(guī)劑量碳酸鋰片后，測(cè)定體內(nèi)血鋰水平為0.57 mmol/L，但患者仍出現(xiàn)嚴(yán)重的鋰中毒癥狀，表現(xiàn)為無尿、顫抖、言語不清、腱反射亢進(jìn)和肌肉僵硬。由此可見，僅參照血藥濃度去避免發(fā)生鋰中毒并不可靠，還要結(jié)合患者的臨床表現(xiàn)、基礎(chǔ)疾病等進(jìn)行綜合判斷。

2017 年《AGNP 神經(jīng)精神藥理學(xué)治療藥物監(jiān)測(cè)指南》中提到，C/D 為藥物濃度與劑量之比，C/D 與藥物清除率呈反比，C/D 越高表明藥物清除速度越慢。有研究得出結(jié)論:性別、年齡的差異均會(huì)對(duì)C/D 產(chǎn)生顯著性影響，女性和老年患者的C/D 要明顯高于男性和60 歲以下患者，說明體內(nèi)碳酸鋰的清除速率降低，容易造成藥物體內(nèi)蓄積，服用時(shí)建議適當(dāng)減少碳酸鋰用量［10］。蔡璐遙等［1］報(bào)道顯示:體質(zhì)量與體內(nèi)鋰濃度呈反比，體質(zhì)量高患者的鋰濃度明顯少于體質(zhì)量低患者;性別也可能對(duì)鋰濃度造成一定的影響，男性的碳酸鋰濃度要明顯低于女性。本研究結(jié)果尚未發(fā)現(xiàn)性別對(duì)碳酸鋰血藥濃度產(chǎn)生影響，然而，≥60 歲患者的C/D 要高于＜60 歲患者，體質(zhì)量＜65 kg 組的C/D 高于≥65 kg 組，這與以上文獻(xiàn)的結(jié)果相一致。正常成人碳酸鋰的半衰期為12～24 h，大部分經(jīng)腎臟排泄，老年患者由于生理功能減退，其半衰期為36～48 h，老年患者體內(nèi)碳酸鋰排泄慢于正常成年人，因此≥60 歲的老年患者碳酸鋰C/D 可能會(huì)偏高于＜60 歲患者。此外，由于碳酸鋰與血漿蛋白和組織蛋白均不結(jié)合，體內(nèi)分布廣泛，易導(dǎo)致體質(zhì)量較輕者濃度偏高。躁狂癥患者往往合并其他精神疾患，同時(shí)使用的其他抗精神病藥物很有可能會(huì)對(duì)碳酸鋰產(chǎn)生相互作用，尤其是經(jīng)腎排泄的藥物如氨磺必利，在后續(xù)的研究中，我們會(huì)更一步研究合并用藥對(duì)碳酸鋰C/D 的影響。

碳酸鋰導(dǎo)致的不良反應(yīng)常累及多個(gè)系統(tǒng)，其中消化系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)等不良反應(yīng)情況的加重，很有可能是鋰中毒的先兆反應(yīng)［11］。臨床藥師應(yīng)密切關(guān)注患者情況，警惕不良反應(yīng)的發(fā)生和加重。本研究統(tǒng)計(jì)的593 例患者中發(fā)生率最高的不良反應(yīng)為消化系統(tǒng)，主要表現(xiàn)為便秘和惡心、嘔吐，其次為神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，表現(xiàn)為雙手震顫和肌張力增加。593 例患者共發(fā)生101 例不良反應(yīng)，發(fā)生率為17.03%，實(shí)際上不良反應(yīng)的發(fā)生率應(yīng)明顯高于本次研究結(jié)果，可能與病程記載不完善、患者由于疾病原因無法明確自訴出不適的癥狀等有關(guān)。

綜上所述，精神疾病患者使用碳酸鋰穩(wěn)定情緒的過程中，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)血藥濃度，避免鋰中毒。由于個(gè)體差異的存在，包括性別、年齡、體質(zhì)量、基礎(chǔ)疾病、合并用藥、飲食習(xí)慣、用藥依從性等方面存在不同，即使碳酸鋰濃度處于安全濃度范圍內(nèi)的患者也可能出現(xiàn)中毒反應(yīng)。老年患者由于清除率降低，宜減少劑量;低體質(zhì)量患者體內(nèi)鋰濃度易偏高，需注意避免鋰中毒。因此，臨床藥師在藥學(xué)監(jiān)護(hù)工作中，除了要監(jiān)測(cè)碳酸鋰血藥濃度，還需觀察患者臨床表現(xiàn)，保證患者能夠得到個(gè)體化藥物治療，確保藥物治療效果的同時(shí)避免不良反應(yīng)。