他克莫司膠囊聯(lián)合糖皮質(zhì)激素對(duì)難治性腎病綜合征患者肝腎功能與糖脂代謝的影響

鄧德銀，許林，劉凱

作者單位:355200 福建省福鼎市醫(yī)院/福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬福鼎醫(yī)院腎內(nèi)科(鄧德銀)，感染科(許林、劉凱)

腎病綜合征(NS) 是一種表現(xiàn)為腎小球功能障礙的臨床綜合征，患者因腎小球的功能障礙出現(xiàn)蛋白尿、高脂血癥、水腫等典型癥狀［1］。而難治性腎病綜合征(RNS) 是指其中一種表現(xiàn)為激素依賴、激素抵抗，同時(shí)經(jīng)常復(fù)發(fā)的NS 類(lèi)型，該類(lèi)型的患者占比為30%～40%。糖皮質(zhì)激素是治療NS 的重要藥物，但長(zhǎng)期使用導(dǎo)致免疫力下降，肝腎功能損傷，也是RNS 發(fā)生的重要因素［2］。近年來(lái)有學(xué)者指出在治療RNS 時(shí)，可增加他克莫司進(jìn)行治療，他克莫司起初用于抗器官移植排斥反應(yīng)，目前越來(lái)越多的用于免疫系統(tǒng)疾病的治療中［3］。本研究觀察他克莫司膠囊聯(lián)合糖皮質(zhì)激素對(duì)難治性腎病綜合征患者肝腎功能與糖脂代謝的影響，總結(jié)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019 年1－12 月福建省福鼎市醫(yī)院收治的RNS 患者78 例，按照抽簽法將患者分成觀察組和對(duì)照組，各39 例。觀察組男23 例，女16 例;平均年齡(48.48 ±10.45) 歲;平均病程(9.72 ±2.90) 年。對(duì)照組男22 例，女17 例;平均年齡(48.62 ±10.36) 歲;平均病程(9.64 ±2.95) 年。2 組患者一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)核準(zhǔn)開(kāi)展，患者及家屬已知曉研究?jī)?nèi)容并簽署知情同意書(shū)。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):(1) 患者年滿18 歲，且年齡＜70 歲;(2) 符合RNS 相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn);(3) 無(wú)精神、認(rèn)知功能障礙，能配合研究;(4) 具有較好的用藥依從性與自我護(hù)理能力。排除標(biāo)準(zhǔn):(1) 合并惡性腫瘤與免疫系統(tǒng)疾病的患者;(2) 繼發(fā)性NS 患者;(3) 急慢性嚴(yán)重感染者;(4) 臨床資料缺失患者。

1.3 治療方法 2 組患者均予常規(guī)對(duì)癥與支持治療。在此基礎(chǔ)上，對(duì)照組予環(huán)磷酰胺+糖皮質(zhì)激素治療，環(huán)磷酰胺片(通化茂祥制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H22022673，規(guī)格:50 mg)遵說(shuō)明書(shū)用藥，持續(xù)治療6 個(gè)月;醋酸潑尼松片(天津信誼津津藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H31020675，規(guī)格:5 mg) 初始劑量1 mg·kg－1·d－1，治療8 周后每周減量10%，減至每天20 mg 后持續(xù)治療8 周，后每周減量10%，減至每天10 mg 后長(zhǎng)期維持治療，同治療6 個(gè)月。

觀察組予他克莫司+糖皮質(zhì)激素治療，他克莫司膠囊(Astellas Ireland Co.Ltd 生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字J20090142) 初始劑量0.1 mg·kg－1·d－1，于餐前1 h 口服，每月檢測(cè)患者他克莫司血藥濃度，控制劑量，維持血藥濃度在5～10 ng/ml，糖皮質(zhì)激素用法用量同對(duì)照組。同治療6 個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo) 比較2 組患者治療前后肝功能［丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST) ］、腎功能［血尿素氮(BUN)、血肌酐(SCr)、24 h 尿蛋白定量］、糖脂代謝［空腹血糖(FBG)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG) ］變化，不良反應(yīng)(感染、胃腸道反應(yīng)等) 發(fā)生情況及治療6 個(gè)月后患者SF－36 生活質(zhì)量量表評(píng)分(包括生理職能、社會(huì)功能、總體健康、精力4 個(gè)維度，得分越高表明患者生活質(zhì)量越理想) 。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以表示，組間比較應(yīng)用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)/率(%) 表示，組間比較應(yīng)用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 肝功能指標(biāo)比較 治療前，2 組患者ALT、AST 指標(biāo)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05) ;治療6 個(gè)月后，2 組ALT、AST水平均較治療前降低，且觀察組降低的程度大于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01) 。見(jiàn)表1。

表1 2 組患者治療前后肝功能指標(biāo)比較 (，U/L)

表1 2 組患者治療前后肝功能指標(biāo)比較 (，U/L)

2.2 腎功能指標(biāo)比較 治療前，2 組患者BUN、SCr、24 h 尿蛋白定量比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05) ;治療后，2 組BUN、SCr、24 h 尿蛋白定量均較治療前降低，且觀察組降低幅度大于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01) 。見(jiàn)表2。

表2 2 組患者治療前后腎功能指標(biāo)比較 ()

表2 2 組患者治療前后腎功能指標(biāo)比較 ()

2.3 糖脂代謝指標(biāo)比較 治療前，2 組患者FBG、TG、TC 水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05) ;治療后，2 組FBG、TG、TC水平均較治療前降低，且觀察組降低的程度大于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01) 。見(jiàn)表3。

表3 2 組患者治療前后糖脂代謝指標(biāo)比較 (，mmol/L)

表3 2 組患者治療前后糖脂代謝指標(biāo)比較 (，mmol/L)

2.4 不良反應(yīng)比較 觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為20.51%，對(duì)照組為23.08%，2 組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.075，P=0.784) 。見(jiàn)表4。

表4 2 組患者藥物不良反應(yīng)比較 ［例(%) ］

2.5 生活質(zhì)量評(píng)分比較 治療后，觀察組患者生活質(zhì)量各項(xiàng)評(píng)分均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01) 。見(jiàn)表5。

表5 2 組患者治療6 個(gè)月后生活質(zhì)量評(píng)分比較 (，分)

表5 2 組患者治療6 個(gè)月后生活質(zhì)量評(píng)分比較 (，分)

3 討論

一項(xiàng)統(tǒng)計(jì)顯示近半數(shù)的NS 患者可發(fā)展至RNS，治療十分棘手，且預(yù)后差［4］。NS 發(fā)展為RNS 與腎臟功能病理性該病、激素長(zhǎng)期使用等因素密切相關(guān)［5］。激素在NS 的治療中與細(xì)胞毒藥物、免疫抑制劑等組成了基本治療方案，通過(guò)激素可緩解機(jī)體炎性反應(yīng)，影響腎小球基底膜的通透性從而使尿蛋白指標(biāo)水平下降，但激素?zé)o法根治NS。而在長(zhǎng)期的用藥過(guò)程中，患者易出現(xiàn)激素抵抗、激素依賴，因此為發(fā)揮理想的作用，還需要聯(lián)合免疫抑制劑等藥物進(jìn)行治療［6］。環(huán)磷酰胺是一種細(xì)胞毒性免疫抑制劑，能作用于細(xì)胞周期S 期，使DNA 合成得到一定抑制，阻止母細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，同時(shí)還能夠抑制T 細(xì)胞介導(dǎo)的非特異性炎性反應(yīng)［7］。本研究中予以患者激素+環(huán)磷酰胺的治療方案，使得患者的肝腎功能指標(biāo)、糖脂代謝指標(biāo)較治療前有一定的改善。但為了獲得更為理想的效果，本次研究觀察組患者予他克莫司進(jìn)行治療。

他克莫司作為鏈球菌屬中分離的大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素，具有調(diào)節(jié)免疫抑制的作用［8］。在進(jìn)入機(jī)體后能與內(nèi)源性細(xì)胞內(nèi)受體胞漿結(jié)合蛋白結(jié)合并轉(zhuǎn)化成他克莫司－FKBP12 復(fù)合物，繼而對(duì)鈣離子的傳導(dǎo)信號(hào)通路造成影響，發(fā)揮抑制鈣調(diào)磷酸酶活性的作用，而鈣調(diào)磷酸酶是活化T 細(xì)胞核因子的重要活化酶，因此使用他克莫司可發(fā)揮免疫抑制的作用［9－10］。在王莉等［11］的研究中予以患者他克莫司+激素治療的用藥方案，患者肝腎功能指標(biāo)均顯著改善。其中患者治療前視黃醇結(jié)合蛋白、腎損傷分子－1、N－乙酰－β－D 葡萄糖肝酶分別為(4.27 ±0.72) mg/L、(0.47±0.09) ng/μmol、(6.85 ±1.14) U/mmol，在治療后分別為(1.67 ±0.34) mg/L、(0.24 ±0.04) ng/μmol、(2.86 ±0.54)U/mmol，表明使用他克莫司聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療的方案可有效修復(fù)腎臟損傷，改善患者的腎功能。本研究中，使用他克莫司+激素治療的觀察組患者在治療后其肝腎功能指標(biāo)、糖脂代謝指標(biāo)均顯著改善，再次表明該治療方案治療RNS 具有良好療效。

本研究結(jié)果顯示在治療后患者ALT、AST 等指標(biāo)均顯著下降，提示其肝功能得到顯著改善。ALT、AST 為臨床最常應(yīng)用的肝功能標(biāo)志物指標(biāo)，其中ALT 存在血各類(lèi)細(xì)胞中，但以肝細(xì)胞中含量為最高，當(dāng)由各種誘因所導(dǎo)致的肝功能出現(xiàn)受損時(shí)，ALT 會(huì)大量釋放進(jìn)入血液，引起血液中ALT 水平顯著增高，其敏感度與特異度均較高。AST 主要分布于心肌、肝臟等臟器。正常狀態(tài)下，骨骼肌中血液中AST 含量極低，但當(dāng)細(xì)胞受損時(shí)，該指標(biāo)血液濃度會(huì)顯著升高。由于此分布問(wèn)題，導(dǎo)致AST用于肝功能受損診斷時(shí)雖然有較高的靈敏度，但特異度較低，但AST 依為臨床用以評(píng)估肝功能的重要指標(biāo)。

本研究還對(duì)比了2 組患者腎功能指標(biāo)，包括BUN、SCr 及24 h 尿蛋白定量，其中BUN 是一種含氮化合物，經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)排出體外，在腎小球功能受損情況下，BUN 會(huì)顯著升高，故作為評(píng)估腎功能的臨床常用指標(biāo)。SCr 是機(jī)體肌肉組織代謝釋放入血液中的產(chǎn)物，屬于小分子產(chǎn)物，正常情況下經(jīng)由腎小球?yàn)V過(guò)，后亦會(huì)隨尿液排出，但當(dāng)腎小球功能受損時(shí)，SCr 的含量則會(huì)顯著上升，故臨床亦將此項(xiàng)指標(biāo)作為腎功能評(píng)價(jià)的標(biāo)志性指標(biāo)之一。24 h 尿蛋白定量旨在檢測(cè)尿液中蛋白質(zhì)含量，該指標(biāo)在患者腎功能受損后同樣呈現(xiàn)出顯著上升態(tài)勢(shì)。本研究觀察2 組治療后BUN、SCr、24 h 尿蛋白定量，結(jié)果顯示觀察組上述三項(xiàng)水平均低于對(duì)照組，充分說(shuō)明觀察組患者腎功能改善程度好于對(duì)照組，證實(shí)他克莫司在RNS 治療中的理想作用。

對(duì)于他克莫司聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療RNS 改善患者的肝腎及糖代謝功能基本已得到臨床認(rèn)可，但部分學(xué)者認(rèn)為采用該方案的不良反應(yīng)較多，安全性不高，但本次研究結(jié)果顯示采用他克莫司+糖皮質(zhì)激素治療，在合適劑量下是安全有效的。此外，本研究結(jié)果還表明該治療方案有助于提升患者的生活質(zhì)量。

綜上所述，他克莫司聯(lián)合激素治療RNS 的療效顯著，能有效改善患者的肝腎功能、糖脂代謝功能，控制患者的疾病進(jìn)展。