吡非尼酮對食管癌放療患者放射性肺纖維化的防治作用

吳陳賓，莊桂寶，吳金通，彭俊英，丁金琴，陳麗

食管癌是臨床最常見的惡性腫瘤之一，由于多數(shù)食管癌患者發(fā)病初期癥狀不明顯，約70%的患者確診時已發(fā)展至中晚期，失去根治性手術(shù)切除的機(jī)會［1］。此外，我國食管癌患者95%以上為鱗狀細(xì)胞癌，大量臨床研究表明［2－3］，鱗狀細(xì)胞癌對放射線相對敏感，可明顯抑制鱗狀細(xì)胞的增殖分化，殺死腫瘤細(xì)胞，促使病灶組織縮小或壞死。因此，放射治療是我國治療食管癌的重要手段，可明顯改善患者進(jìn)食梗阻的癥狀，且可延長患者的生存期，但該方式常導(dǎo)致患者發(fā)生肺纖維化。肺纖維化是放療并發(fā)癥，一旦發(fā)生很難逆轉(zhuǎn)，具有進(jìn)行性加重的特點，主要是由于放療導(dǎo)致肺泡、肺小血管及間質(zhì)等多部位發(fā)生炎性反應(yīng)，最終發(fā)展為肺纖維化，嚴(yán)重影響患者的心臟和呼吸功能。另外，肺纖維化可導(dǎo)致患者出現(xiàn)彌散功能障礙、低氧血癥呼吸困難等癥狀，嚴(yán)重者可危及生命。目前，臨床上缺乏關(guān)于放射性肺纖維化的針對性治療，基于此，如何預(yù)防放射治療導(dǎo)致的肺纖維化成為臨床醫(yī)師的關(guān)注重點［4］。因此，本研究觀察吡非尼酮對食管癌放療患者放射性肺纖維化的防治作用?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017 年3 月－2020 年3 月在中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九○○醫(yī)院就診的食管癌患者72 例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組和對照組，每組36 例。研究組男24 例，女12 例;年齡40～72(59.12 ±6.41) 歲。對照組男22 例，女14 例;年齡42～70(58.97 ±6.36) 歲。2 組患者在性別、年齡等資料方面比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者與家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 病例選擇 (1) 納入標(biāo)準(zhǔn):均符合《食管癌規(guī)范化診治指南》［5］中食管癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)病理活檢確診;年齡18～75 歲;一般狀況ECOG 在0～1 級;預(yù)計生存期＞6 個月;接受過2～3 周期誘導(dǎo)化療或擬接受胸部同步放化療;第1 秒用力呼氣容積(FEV1) ≥60%。(2) 排除標(biāo)準(zhǔn):既往有胸部放射治療史，胸部手術(shù)史患者;存在穿孔、出血等并發(fā)癥的患者;伴有嚴(yán)重肝腎功能障礙者;對本研究藥物過敏患者。

1.3 治療方法 2 組患者均行適形調(diào)強(qiáng)放療治療:患者取仰臥位，雙手交叉置頭頂(左手在上)，體膜固定，采用16 排CT 模擬定位機(jī)增強(qiáng)掃描，層厚5 mm，上界至下頜骨水平，下界至腹腔干。照射靶區(qū):腫瘤靶區(qū)(GTV):包括原發(fā)食管腫瘤病灶和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病灶;臨床靶區(qū)(CTV):GTV 外放0.5～1.0 cm+淋巴引流區(qū)，計劃靶區(qū)(PTV):考慮到器官運(yùn)動、患者的移動、體質(zhì)量改變、線束的不確定性等，CTV 適當(dāng)外放0.5～1.0 cm，或在模擬機(jī)下觀察腫瘤運(yùn)動幅度，根據(jù)具體測量的數(shù)據(jù)確定PTV 的范圍;照射劑量:每周照射5 次，每次180～200 cGy?？倓┝坎坏陀贒T 50 Gy;照射技術(shù):采用適形調(diào)強(qiáng)照射技術(shù)。正常組織體及劑量限制:脊髓≤45 Gy;雙肺V20≤28%，平均劑量≤13 Gy。外照射采用直線加速器6MV－X 線，采用5 野照射。研究組在上述基礎(chǔ)上給予吡非尼酮(上海睿星基因技術(shù)有限公司)，初始劑量為200 mg，口服，每天3 次，2 周內(nèi)每次增加100 mg，最后維持劑量保持在每次400 mg，每天3 次，后期根據(jù)患者耐受情況調(diào)整給藥劑量，療程為8～12 周。

1.4 觀察指標(biāo) 比較2 組患者治療前后肺功能、腫瘤治療效果，觀察2 組患者治療1 個月、3 個月急性放射性肺炎發(fā)生率，隨訪6 個月、12 個月，比較2 組慢性肺纖維化發(fā)生率。肺功能測定:分別于治療前后采用肺功能儀(德國耶格，型號:Master－Screen) 測定2 組患者FEV1、最大呼氣流量(PEF)、用力肺活量(FVC) 及FEV1與FVC 的比值。

1.5 療效評定標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)即RECIST標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評價［6］，分為完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定、病變進(jìn)展，總有效率=(完全緩解+部分緩解)/總例數(shù)×100%。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 選擇SPSS 27.0 統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差() 表示，組間比較行t檢驗;計數(shù)資料以頻數(shù)/百分率(%) 表示，組間比較行χ2檢驗。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 肺功能比較 治療前，2 組患者FEV1、PEF、FVC、FEV1/FVC 水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05) ;治療后，2 組患者FEV1、PEF、FVC、FEV1/FVC 水平均低于治療前(P＜0.05)，但研究組高于對照組(P＜0.01) 。見表1。

表1 2 組患者治療前后肺功能比較 ()

表1 2 組患者治療前后肺功能比較 ()

2.2 腫瘤治療效果比較 研究組患者總有效率為83.34%，對照組總有效率為77.78%，2 組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.354，P=0.551) 。見表2。

表2 2 組腫瘤治療效果比較 ［例(%) ］

2.3 急性放射性肺炎發(fā)生率比較 治療1 個月，2 組患者急性放射性肺炎發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05) ;治療3 個月，研究組急性放射性肺炎發(fā)生率為13.89%，低于對照組的38.89%(χ2=5.791，P=0.016) 。見表3。

表3 2 組患者治療1 個月、3 個月急性放射性肺炎發(fā)生率比較 ［例(%) ］

2.4 慢性肺纖維化發(fā)生率比較 隨訪6 個月、12 個月，研究組慢性肺纖維化發(fā)生率低于對照組(P＜0.05) 。見表4。

表4 2 組隨訪6 個月、12 個月慢性肺纖維化發(fā)生率比較 ［例(%) ］

3 討論

食管癌是多發(fā)于40 歲以上人群的消化道腫瘤，臨床表現(xiàn)為咽下食物梗噎感、食物通過緩慢、胸骨后燒灼樣或針刺樣疼痛等癥狀，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量［7］。治療上多行放射治療，可明顯改善患者生活質(zhì)量，延長患者生存期，但放射治療常導(dǎo)致患者肺部受損，早期出現(xiàn)放射性肺炎，并逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)榉派湫苑卫w維化［8－9］。放射性肺纖維化是一種常見且嚴(yán)重的并發(fā)癥，嚴(yán)重影響治療計劃的實施、放療后的生活質(zhì)量，甚至危及患者生命［10］。因此，尋找安全有效的預(yù)防肺纖維化發(fā)生的療法具有重要臨床意義。

既往研究［11－12］表明，胸部腫瘤在放射治療后約20%的患者發(fā)生放射性肺炎和放射性肺纖維化，急性放射性肺炎多發(fā)生在放療后1～3 個月，病情差異較大，輕者無明顯癥狀，重者導(dǎo)致患者發(fā)生呼吸衰竭威脅患者生命。劉銳鋒等［13］發(fā)現(xiàn)放射性肺炎與放射性纖維化的發(fā)生與機(jī)體的免疫異常有關(guān)。當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)免疫功能低下時，導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)炎性因子(如白細(xì)胞介素、腫瘤壞死因子) 水平急劇升高，促使肺部組織發(fā)生炎性病變，進(jìn)而發(fā)展為肺纖維化，影響患者的肺功能［14］。吡非尼酮為一種小分子吡啶酮類藥物，通過抑制或調(diào)節(jié)肺成纖維細(xì)胞生長因子、結(jié)締組織生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子－β、金屬蛋白酶組織抑制劑－1 的表達(dá)，發(fā)揮抑制成纖維細(xì)胞活性的作用，進(jìn)而減少基質(zhì)膠原的合成及細(xì)胞增殖［15］。本研究結(jié)果顯示，治療后，2 組患者FEV1、PEF、FVC 及FEV1/FVC 均低于治療前，但研究組高于對照組;2 組患者治療總有效率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義;研究組治療3 個月急性放射性肺炎的發(fā)生率低于對照組;隨訪6 個月、12 個月，研究組慢性肺纖維化發(fā)生率均低于對照組，與史廣超等［16－17］研究結(jié)果相似，提示吡非尼酮可減輕放療對肺功能的損傷，可有效改善患者肺纖維化的程度，且不影響放療療效，其原因在于吡非尼酮能不同程度地抑制炎性因子的釋放，進(jìn)而阻止肺泡壁增厚，延緩肺纖維化，且吡非尼酮還可通過清除自由基、抑制機(jī)體內(nèi)脂質(zhì)過氧化反應(yīng)發(fā)揮抗氧化作用，進(jìn)而減輕放療對肺組織的損傷，延緩肺纖維化。

綜上所述，吡非尼酮應(yīng)用于食管癌放療患者不影響放療療效，且有利于減輕放療對肺功能的損傷，降低肺纖維化的發(fā)生率。