肺癌患者腸道菌群與免疫治療的相關(guān)性

張博昊

摘要：世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機(jī)構(gòu)最新數(shù)據(jù)表明，2020年肺癌在全球所有癌癥中發(fā)病率第2，死亡率第1，中國所有肺癌患者中僅五分之一的患者在確診后存活高于5年。隨著新的化療藥物、靶向藥物的出現(xiàn)，平均中位生存時間較前延長，但晚期患者的生存率仍無明顯改善。近年來，免疫治療發(fā)展迅速，在肺癌治療中觀察到較好的療效，也出現(xiàn)了不同程度的免疫不良反應(yīng)，文章將對免疫治療在晚期非小細(xì)胞肺癌患者的應(yīng)用及非小細(xì)胞肺癌患者腸道菌群與免疫治療的相關(guān)性兩個方面進(jìn)行論述。

關(guān)鍵詞：腸道菌群;免疫治療;非小細(xì)胞肺癌;PDL-1。

【中圖分類號】R734.2 ? ? ? ? ? ? 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A ? ? ? ? ? ? 【文章編號】2107-2306（2021）18--01

免疫治療在晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的應(yīng)用

帕博利珠單抗及納武單抗都是通過阻斷程序性死亡蛋白1（PDL-1）來調(diào)節(jié)T細(xì)胞活化的重組IgG4單克隆抗體，最初被批準(zhǔn)用于黑色素瘤，隨后兩者的適應(yīng)證逐步擴(kuò)展。CHECKMATE-017實驗通過對納武單抗及多西紫杉醇組的中位生存期的對比初步指出了PDL-1在非小細(xì)胞肺癌治療中的療效，[1]隨后，2021年3月份發(fā)布了Checkmate017/057實驗5年隨訪結(jié)果：5年合并總生存率分別為13.4%和2.6%，5年P(guān)FS分別為8%和0%，其進(jìn)一步論證了非小細(xì)胞肺癌患者在免疫治療方面的獲益，且5年無新增不良事件[2]。

KEYNOTE-189通過對初診的616名晚期非鱗狀小細(xì)胞肺癌患者的總生存期的對比分析認(rèn)為在培美曲塞聯(lián)合順鉑的標(biāo)準(zhǔn)方案中添加帕博利珠單抗可顯著延長其總生存期及無疾病進(jìn)展期。[3]之后KEYNOTE-407實驗通過559位初治的轉(zhuǎn)移性鱗狀小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者對比帕博利珠單抗及安慰劑組治療同樣得出了類似結(jié)論。[4]

以上多組實驗均得出免疫檢查點抑制劑對于非小細(xì)胞肺癌治療方面的證據(jù)，經(jīng)過多年實驗研究，NCCN、CSCO、ESCO等權(quán)威指南均將免疫治療作為非小細(xì)胞肺癌抗腫瘤治療IA類推薦，但在日漸增長的免疫治療中我們逐步發(fā)現(xiàn)免疫相關(guān)不良反應(yīng)的多樣性[5]。且在這項多中心研究中免疫相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生與患者的生存率呈負(fù)相關(guān)。[6]為獲得更好的免疫治療療效，研究者開始關(guān)注PD-L1的表達(dá)、t細(xì)胞單克隆受體、TMB、ctDNA等可預(yù)測性的生物標(biāo)志物來優(yōu)化患者獲益，降低聯(lián)合治療的毒性風(fēng)險同時進(jìn)一步指導(dǎo)聯(lián)合治療，延長患者生存率。其中，腸道微生物代謝組中發(fā)生的代謝變化被認(rèn)為是影響免疫治療反應(yīng)的一個潛在因素。

腸道菌群與免疫治療的相關(guān)性

人類的免疫系統(tǒng)能夠耐受正常的腸道微生物群，同時保證對入侵的病原體進(jìn)行免疫監(jiān)測。在我們?nèi)祟惖哪c道中有一百萬億個微生物定居，腸道菌群與宿主維持著互利互惠的平衡，對人體的代謝、內(nèi)分泌、神經(jīng)系統(tǒng)及免疫系統(tǒng)造成影響?，F(xiàn)在有越來越多的證據(jù)支持微生物組在應(yīng)對癌癥治療中的作用，特別是對不同癌癥類型的免疫檢查點封鎖的反應(yīng)。同時，腸-肺軸理論也闡釋了肺癌的發(fā)生、發(fā)展和治療均與腸道菌群有密不可分的關(guān)系。[7]

羅馬智慧大學(xué)對11例行抗pd -1納武單抗二線治療的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的腸道微生物進(jìn)行分析，初步數(shù)據(jù)表明：腸道微生物在影響免疫治療應(yīng)答方面具有重要作用。[8]與無應(yīng)答的肺癌患者相比，應(yīng)答的肺癌患者的糞便培養(yǎng)顯示出明顯更高的黏液產(chǎn)生。在分析富含這些共棲物的患者的全身免疫反應(yīng)時，在循環(huán)系統(tǒng)中有更高頻率的效應(yīng)細(xì)胞CD4+和CD8+ T細(xì)胞以及CD8+ T細(xì)胞在腫瘤中浸潤。[9]我國上海胸科醫(yī)院的研究，通過對37例接受納武單抗治療的晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者糞便研究，發(fā)現(xiàn)具有良好腸道微生物組的患者（如具有高多樣性的患者）在表現(xiàn)出增強(qiáng)的記憶T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞特征，這些闡明了免疫治療對腸道微生物菌群的影響。[10-11]

腸道中有一小部分菌群對于免疫治療的療效相關(guān)，Katayama等人的研究表明肺癌患者腸道內(nèi)乳酸菌屬和梭菌屬含量與免疫治療療效正相關(guān)。[12]Sivan等通過小鼠模型闡述了雙歧桿菌能夠提高PD-L1抑制劑治療黑色素瘤的效果，并表示聯(lián)合使用幾乎可以完全阻止腫瘤生長。[13]盡管有更多研究證實了腸道菌群對非小細(xì)胞肺癌癌癥患者ICIs的影響，由于腸道微生物受飲食、藥物、種族等各類因素影響，極易發(fā)生改變。腸道微生物群是否可以作為晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的ICI療效的生物標(biāo)志物仍是未知的。

近期東京癌癥和傳染病中心收集了70例日本晚期NSCLC患者接受過抗PD -1/PD-L1抗體作為一線治療的基線糞便樣本，結(jié)果表明接受免疫檢查點抑制劑前抗生素治療的患者在基線時alpha-多樣性較低，瘤胃球菌科ucg13和Agathobacter的明顯不足。在分析無抗生素治療的患者時，alpha-多樣性與總生存率相關(guān)。此外，瘤胃球菌科UCG 13和Agathobacter在良好的ORR和PFS>6個月的患者中富集。瘤胃球菌科UCG 13在OS〉患者12個月時富集。在經(jīng)歷低級別和高級別的患者中觀察到腸道微生物群的差異，證明了抗生素對腸道微生物群造成的負(fù)面影響，并確定了對免疫檢查點抑制劑可能有良好反應(yīng)的患者的細(xì)菌群落。[14]在我國也相似實驗證明了同樣的有益微生物群。但非小細(xì)胞肺癌晚期患者一般狀況較差，惡病質(zhì)，免疫力偏低，臨床上經(jīng)常應(yīng)用抗生素進(jìn)行抗感染治療，抗生素的應(yīng)用可能出引起腸道菌群部落的改變從而影響翻譯治療的療效。一項關(guān)于14篇文獻(xiàn)共2505例非小細(xì)胞肺癌患者的Meta分析結(jié)果顯示，抗生素的應(yīng)用可顯著縮短免疫檢查點抑制劑治療的PFS，當(dāng)然該項研究數(shù)據(jù)患者分期，抗生素使用時期及使用時間等異質(zhì)性較大，還需進(jìn)一步論證。[15]Mries等人證實給小鼠注射萬古霉素時，可增加CTLA-4阻滯劑的強(qiáng)度，從而影響免疫治療的療效。[16]Dubins等人了解到抗生素的使用對檢查點阻斷反應(yīng)或潛在預(yù)測關(guān)聯(lián)沒有影響[17]。A8E592C1-D0C2-4382-8B1C-ADDAAD38E8D2

問題與展望

目前沒有明確的生物標(biāo)志物可以預(yù)測免疫治療的療效，且免疫檢查點抑制劑藥品價格對很多患者來說花費較大，免疫治療聯(lián)合其他治療方法（ 如放療、靶向治療等） 的可能獲益及不良反應(yīng)難以取舍，但與既往的放化療及靶向治療相比仍具有相對優(yōu)勢，且在不同層面改善了患者的生活質(zhì)量。過去幾年來，在論證了腸道菌群與非小細(xì)胞肺癌免疫治療的可能關(guān)系后，為進(jìn)一步提高免疫治療療效，針對腸道菌群展開了不同的改善方案。其中，益生菌[18]和菌群移植是經(jīng)FDA批準(zhǔn)的有效方法。但多項實驗的矛盾性在多項癌種中均有體現(xiàn)，而菌群移植及口服益生菌等方案目前現(xiàn)有的證據(jù)級別較低，且缺乏可靠數(shù)據(jù)，針對肺癌中的腸道菌群研究需要更精準(zhǔn)設(shè)計及準(zhǔn)備。

參考文獻(xiàn)：

[1]. Brahmer， J.， et al.， Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Squamous-Cell Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med， 2015. 373（2）： p. 123-35.

[2]. Borghaei， H.， et al.， Five-Year Outcomes From the Randomized， Phase III Trials CheckMate 017 and 057： Nivolumab Versus Docetaxel in Previously Treated Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol， 2021. 39（7）： p. 723-733.

[3]. Gandhi， L.， et al.， Pembrolizumab plus Chemotherapy in Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer. new england journal OF MEDICINE， 2018.

[4]. Gandhi， L.， et al.， Pembrolizumab plus Chemotherapy in Metastatic Non–Small-Cell Lung Cancer. The New England journal of medicine， 2018. 378（22）： p. 2078-2092.

[5]. Ramos-Casals， M.， et al.， Immune-related adverse events of checkpoint inhibitors. Nature Reviews Disease Primers， 2020. 126（6）： p. 613-622.

[6]. Shankar， B.， et al.， Multisystem Immune-Related Adverse Events Associated With Immune Checkpoint Inhibitors for Treatment of Non-Small Cell Lung Cancer. JAMA Oncol， 2020. 6（12）： p. 1952-1956.

[7]. Zhao， Y.， et al.， Role of lung and gut microbiota on lung cancer pathogenesis. Journal of cancer research and clinical oncology， 2021. 147（8）： p. 2177-2186.

[8]. Botticelli， A.， et al.， Gut metabolomics profiling of non-small cell lung cancer （NSCLC） patients under immunotherapy treatment. Journal of Translational Medicine， 2020. 18（1）.

[9]. Santoni， M.， et al.， Re： Gut Microbiome Influences Efficacy of PD-1-based Immunotherapy Against Epithelial Tumors. European urology， 2018. 74（4）： p. 521-522.

[10]. Song， P.， et al.， Relationship between intestinal flora structure and metabolite analysis and immunotherapy efficacy in Chinese NSCLC patients. Thoracic cancer， 2020. 11（6）： p. 1621-1632.

[11]. Jin， Y.， et al.， The Diversity of Gut Microbiome is Associated With Favorable Responses to Anti–Programmed Death 1 Immunotherapy in Chinese Patients With NSCLC. Journal of Thoracic Oncology， 2019. 14（8）： p. 1378-1389.

[12]. Katayama， Y.， et al.， The role of the gut microbiome on the efficacy of immune checkpoint inhibitors in Japanese responder patients with advanced non-small cell lung cancer. Transl Lung Cancer Res， 2019. 8（6）： p. 847-853.

[13]. Sivan， A.， et al.， Commensal Bifidobacterium promotes antitumor immunity and facilitates anti–PD-L1 efficacy. Science （American Association for the Advancement of Science）， 2015. 350（6264）： p. 1084-1089.

[14]. Hakozaki， T.， et al.， The Gut Microbiome Associates with Immune Checkpoint Inhibition Outcomes in Patients with Advanced Non–Small Cell Lung Cancer. Cancer Immunology Research， 2020. 8（10）： p. 1243-1250.

[15]. 霍庚崴等， 抗生素對免疫檢查點抑制劑治，非小細(xì)胞肺癌療效影響的Meta分析. 中國腫瘤生物治療雜志， 2021. 28（02）：，第165-170頁.

[16]. Vetizou， M.， et al.， Anticancer immunotherapy by CTLA-4 blockade relies on the gut microbiota. Science， 2015. 350（6264）： p. 1079-1084.

[17]. Dubin， K.， et al.， Intestinal microbiome analyses identify melanoma patients at risk for checkpoint-blockade-induced colitis. Nature Communications， 2016. 7（1）.

[18]. 張胤等， 益生菌干預(yù)治療對非小細(xì)胞肺，化療患者腸道菌群、免疫功能及相關(guān)并發(fā)癥的影響. 現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展， 2020. 20（3）： ，574-577，595頁.

作者簡介：張博昊，1990年03月28日，女，漢，陜西 ?西安A8E592C1-D0C2-4382-8B1C-ADDAAD38E8D2