黃芪桂枝五物湯治療糖尿病周圍神經(jīng)病變氣虛血瘀證Meta分析

周萍，鄭承紅，2

1 湖北中醫(yī)藥大學(xué) 湖北武漢 430065

2 武漢市中醫(yī)醫(yī)院 湖北武漢 430014

糖尿病周圍神經(jīng)病變（Diabetic Peripheral Neuropathy，DPN）是糖尿病常見的慢性并發(fā)癥之一，是指在糖尿病診斷之時或之后出現(xiàn)的神經(jīng)病變，發(fā)病率為30%～90%，臨床表現(xiàn)為肢體麻木、疼痛，肌肉無力和萎縮以及腱反射減弱或消失等[1-2]。其發(fā)病機(jī)制尚不明確，普遍認(rèn)為其發(fā)生與代謝紊亂、血管病變、神經(jīng)生長因子減少、自身免疫功能、遺傳因素以及血液流變性改變等多種因素相互作用有關(guān)，西醫(yī)治療缺乏特異性，以控制血糖，營養(yǎng)、修復(fù)神經(jīng)，抗氧化應(yīng)激，改善微循環(huán)，改善代謝紊亂等治療為主，常運(yùn)用甲鈷胺、依帕司他、貝前列腺素鈉等藥物[1]，其治療副作用較多?，F(xiàn)已有較多黃芪桂枝五物湯治療DPN（氣虛血瘀證）的臨床試驗，且在治療上具有優(yōu)勢，本文通過文獻(xiàn)檢索，對黃芪桂枝五物湯治療糖尿病周圍神經(jīng)病變（氣虛血瘀證），從臨床療效、神經(jīng)傳導(dǎo)速度、空腹血糖、餐后2h血糖方面進(jìn)行分析，并對其安全性進(jìn)行評價，為臨床運(yùn)用提供循證依據(jù)。

資料與方法

1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1 研究類型 臨床隨機(jī)對照試驗或臨床半隨機(jī)對照試驗。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)按照《中國2型糖尿病防治指南（2017年版）》[1]制定納入標(biāo)準(zhǔn)：①有糖尿病病史；②在診斷糖尿病時或之后出現(xiàn)的神經(jīng)病變；③有臨床癥狀（疼痛、麻木、感覺異常等）者，5項檢查（踝反射、針刺痛覺、震動覺、壓力覺、溫度覺）中任1項異?；蚣‰妶D顯示神經(jīng)傳導(dǎo)功能異常；無臨床癥狀者，5項檢查中任2項異常；④排除其他疾病引起的神經(jīng)病變。無年齡、性別限制。

中醫(yī)符合《糖尿病周圍神經(jīng)病變中醫(yī)診療指南（2016年版）》[2]中氣虛血瘀的表現(xiàn)：肢體無力麻木，肢末多刺痛，以下肢為主，夜間痛甚，神疲倦怠，少氣懶言，動則汗出，舌質(zhì)淡暗，或有瘀點，苔薄白，脈細(xì)澀。需同時符合西醫(yī)、中醫(yī)納入標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 干預(yù)措施 基礎(chǔ)治療（控制飲食、降糖等）兩組基本一致，對照組予以基礎(chǔ)治療或加用甲鈷胺、維生素B、前列地爾等西藥營養(yǎng)神經(jīng)治療，治療組在對照組的基礎(chǔ)上加用黃芪桂枝五物湯加減治療或單用黃芪桂枝五物湯，療程不限。

1.4 結(jié)局指標(biāo) ①臨床療效：板頂標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[4]擬定。顯效： 癥狀明顯好轉(zhuǎn)或消失，跟、膝腱反射明顯改善或恢復(fù)正常，神經(jīng)電生理檢查顯示感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度及運(yùn)動神經(jīng)傳導(dǎo)速度較前增加≥5m/s；有效：癥狀有改善，跟、膝腱反射有所改善，神經(jīng)傳導(dǎo)速度較前有所增加，神經(jīng)電生理感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度及運(yùn)動神經(jīng)傳導(dǎo)速度較前增加＜5m/s；無效： 癥狀無改善，跟、膝腱反射無改善，神經(jīng)傳導(dǎo)速度無變化?？傆行剩?）= （顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%；②正中神經(jīng)（運(yùn)動纖維）傳導(dǎo)速度；③正中神經(jīng)（感覺纖維）傳導(dǎo)速度；④腓總神經(jīng)（運(yùn)動纖維）傳導(dǎo)速度；⑤空腹血糖；⑥餐后2h血糖；⑦不良反應(yīng)。

2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)

①診斷標(biāo)準(zhǔn)不明；②治療組聯(lián)合針灸、中藥足浴、中藥熏蒸、穴位注射、高壓氧等其他外治法或中藥非口服；③治療組聯(lián)合黃芪桂枝五物湯以外的其他中藥湯劑或中成藥，或者聯(lián)用與對照組不同的西藥；④對照組運(yùn)用黃芪桂枝五物湯治療；⑤綜述、個案、醫(yī)案、臨床經(jīng)驗、系統(tǒng)評價、動物實驗、重復(fù)發(fā)表、無法獲得全文的文獻(xiàn)。

3 檢索方法

以中文檢索詞“黃芪桂枝五物湯”“糖尿病周圍神經(jīng)病變”為關(guān)鍵詞，英文檢索詞：#1 Diabetic Peripheral Neuropathy、#2 Diabetic Peripheral Neuropathies、#3 DPN、#4 huangqiguizhiwuwu Tang、#5 huang-qigui-zhi-wu-wu Tang、#6 huangqiguizhiwuwu decoction、#8HQGZWWT，英文檢索式為： （#1 OR #2 OR#3） AND（#4 OR #5 OR #6 OR #7 OR #8），語言限定為中文、英文，檢索中國知網(wǎng)（CNKI）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、維普全文數(shù)據(jù)庫（VIP）、萬方醫(yī)學(xué)網(wǎng)、PubMed，檢索至2020年4月正式發(fā)表的黃芪桂枝五物湯治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的文獻(xiàn)。

4 質(zhì)量評價

運(yùn)用Cochrane風(fēng)險偏倚評估工具進(jìn)行評價，從選擇偏倚、實施偏倚、測量偏倚、失訪偏倚、發(fā)表偏倚、其他偏倚六個方面進(jìn)行評價[5]。

5 資料收集與統(tǒng)計分析

兩名研究員獨(dú)立收集數(shù)據(jù)，如有分歧，則與第三方進(jìn)行討論。資料提?。鹤髡摺l(fā)表年份、總例數(shù)、干預(yù)措施、療程、結(jié)局指標(biāo)、不良反應(yīng)。采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta 分析。判斷文獻(xiàn)資料類型：二分類變量資料采用優(yōu)勢比（OR）或相對危險度（RR）與95%的可信區(qū)間估計，數(shù)值變量資料采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）或均數(shù)差（WD）及其95%可信區(qū)間估計。采用Q檢驗進(jìn)行異質(zhì)性檢驗，當(dāng)各研究具有同質(zhì)性（P≥0.1，I2＜50%）時，選擇固定效應(yīng)模型；各研究不具有同質(zhì)性（P≤0.1，I2≥50%），選擇隨機(jī)效應(yīng)模型。發(fā)表偏倚采用漏斗圖表示。

結(jié) 果

1 檢索結(jié)果

按檢索式檢索，共檢索1139篇文獻(xiàn)，其中中文文獻(xiàn)1135篇，英文文獻(xiàn)4篇。包括CNKI：343篇，CBM：260篇，VIP：238篇，萬方醫(yī)學(xué)：298篇，Pubmed：0篇。排除不符合診斷標(biāo)準(zhǔn)，或診斷標(biāo)準(zhǔn)不明共528篇，聯(lián)合針灸、足浴等外治法共138篇，治療組聯(lián)用其他中藥其他中藥、中成藥或聯(lián)用與對照組不同的西藥共99篇，不符合干預(yù)措施，對照組運(yùn)用黃芪桂枝五物湯17篇，非隨機(jī)或半隨機(jī)對照試驗共57篇，綜述、個案、醫(yī)案、經(jīng)驗、系統(tǒng)評價共200篇，動物實驗26篇，無法獲得全文18篇。無結(jié)局指標(biāo)1例，重復(fù)發(fā)表：15篇，擬納入文獻(xiàn)重復(fù)26篇。最后納入文獻(xiàn)14篇。

2 納入文獻(xiàn)特征

14篇文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn)，其中2篇為學(xué)位論文，共1062例患者，實驗組532例，對照組530例。10篇文獻(xiàn)[6-15]實驗組采用黃芪桂枝五物湯加對照組西藥治療，對照組采用西藥治療（甲鈷胺、維生素B1等），4篇文獻(xiàn)[16-19]實驗組單用黃芪桂枝五物湯治療，對照組采用西藥治療。見表1。

臨床療效②正中神經(jīng)（運(yùn)動纖維）傳導(dǎo)速度③正中神經(jīng)（感覺纖維）傳導(dǎo)速度④腓總神經(jīng)（運(yùn)動纖維）傳導(dǎo)速度⑤空腹血糖⑥餐后2h血糖

3 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價

14篇文獻(xiàn)中4篇為隨機(jī)對照試驗，3篇文獻(xiàn)[9，10，19]采用隨機(jī)數(shù)字表法分組，1篇文獻(xiàn)[15]運(yùn)用入院順序抽簽分組，10篇文獻(xiàn)半隨機(jī)對照試驗，其中3篇文獻(xiàn)[7，17，18]按就診順序分組，7篇文獻(xiàn)[6，8，11-14，16]描述為隨機(jī)分組，未說明具體隨機(jī)方式。2篇文獻(xiàn)[6，19]提及了單盲，但未描述具體方法，1篇文獻(xiàn)[15]描述了無退出、脫落病例。見圖1、圖2。

圖1 偏倚風(fēng)險圖

4 meta分析

4.1 臨床療效 納入15篇文獻(xiàn)中，10篇文獻(xiàn)[6，8-16]報告了臨床療效，實驗組372例，對照組370例，異質(zhì)性檢驗：P=1.00，I2=0%，表明各研究組間具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型，分析得：OR=3.94，95%CI（2.52，6.14），Z=6.03，P＜0.00001，2組具有統(tǒng)計學(xué)差異，表明黃芪桂枝五物湯對提高DPN臨床療效明顯。見圖3 。

表1 納入文獻(xiàn)基本信息

圖2 偏倚風(fēng)險總結(jié)圖

4.2 正中神經(jīng)（運(yùn)動纖維）傳導(dǎo)速度 納入文獻(xiàn)中，3篇文獻(xiàn)[13，16，19]描述了正中神經(jīng)（運(yùn)動纖維）傳導(dǎo)速度，實驗組例165，對照組163例，異質(zhì)性檢驗：P=0.004，I2=82%，表明各研究組間存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示：MD=6.53，95%CI（4.22，8.83），Z=5.55，P＜0.00001，2組差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。表明黃芪桂枝五物湯可提高正中神經(jīng)（運(yùn)動纖維）傳導(dǎo)速度。見圖4。

4.3 正中神經(jīng)（感覺纖維）傳導(dǎo)速度 納入文獻(xiàn)中，3篇文獻(xiàn)[13，16，19]報道了正中神經(jīng)（感覺纖維）傳導(dǎo)速度，實驗組165例，對照組163例，異質(zhì)性檢驗：P＜0.00001，I2=98%，說明研究組間存在異質(zhì)性，選用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示：MD=10.97，95%CI（1.23，20.35），Z=2.21，P=0.03＜0.05，2組間差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，表明黃芪桂枝五物湯治療DPN可提高正中神經(jīng)（感覺纖維）傳導(dǎo)速度。見圖5。

圖3 臨床療效

圖4 正中神經(jīng)（運(yùn)動纖維）傳導(dǎo)速度

圖5 正中神經(jīng)（感覺纖維）傳導(dǎo)速度

4.4 腓總神經(jīng)（運(yùn)動纖維）傳導(dǎo)速度 4篇文獻(xiàn)[9-11，19]描述了腓總神經(jīng)（運(yùn)動纖維）傳導(dǎo)速度，實驗組179例，對照組179例，異質(zhì)性檢驗：P＜0.00001，I2=90%，表明研究組間存在異質(zhì)性，選用隨機(jī)效應(yīng)模型，分析顯示：MD=3.84，95%CI（0.48，7.20），Z=2.24，P=0.02＜0.05，2組間差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，表明黃芪桂枝五物湯可提高腓總神經(jīng)（運(yùn)動纖維）傳導(dǎo)速度。見圖6。

圖6 腓總神經(jīng)（運(yùn)動纖維）傳導(dǎo)速度

4.5 空腹血糖 4篇文獻(xiàn)[7，16-18]描述了空腹血糖的情況，實驗組112例，對照組110例，異質(zhì)性檢驗：P=0.001，I2=81%，說明各研究組間存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示：MD=-0.49，95%CI（-1.14，0.17），Z=1.45，P=0.15＞0.05，統(tǒng)計學(xué)無明顯差異，提示黃芪桂枝五物湯在降低空腹血糖方面，與對照組療效相當(dāng)。見圖7。

4.6 餐后2h血糖 4篇文獻(xiàn)[7，16-18]報道了餐后血糖，實驗組例，對照組例，異質(zhì)性分析顯示：P＜0.0001，I2=86%，各研究組間存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示：MD=-0.71，95%CI（-1.51，0.09），Z=1.74，P=0.08＞0.05，統(tǒng)計學(xué)無明顯差異，說明黃芪桂枝五物湯治療糖尿病周圍神經(jīng)病變，在降低餐后2h血糖方面療效相當(dāng)。見圖8。

圖7 空腹血糖

圖8 餐后2h血糖

5 不良反應(yīng)

納入文獻(xiàn)中，6篇文獻(xiàn)[6，7，10，15，17，18]描述了不良反應(yīng)的情況，均未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)，表示服藥之后血、尿常規(guī)及肝功能檢測未發(fā)現(xiàn)明顯變化，兩組間無明顯差異性[6]。表明臨床運(yùn)用中黃芪桂枝五物湯是安全的。

6 發(fā)表偏倚

選取臨床療效10篇文獻(xiàn)進(jìn)行漏斗圖分析，可見漏斗圖不對稱，可能與發(fā)表偏倚，納入研究數(shù)量較少等相關(guān)。見圖9。

圖9 漏斗圖

討 論

1 結(jié)果分析

多數(shù)醫(yī)家認(rèn)為本病可歸屬為中醫(yī)學(xué)“血痹”范疇，為本虛標(biāo)實之證，本虛為氣虛、陰虛，漸至陰陽兩虛，標(biāo)實為瘀血，痰濁等[3]。黃芪桂枝五物湯出自《金匱要略》曰：“血痹陰陽俱微，寸口關(guān)微上，尺中小緊，外證身體不仁，如風(fēng)痹狀，黃芪桂枝五物湯主之”，為治療血痹代表方，具有益氣養(yǎng)血，活血通絡(luò)之功，可用于治療DPN（氣虛血瘀證）。黃芪桂枝五物湯由桂枝湯去甘草，倍生姜并加黃芪而成，甘草雖可緩和藥性，亦有留邪之患，故去之[20]，其中黃芪甘溫益氣，補(bǔ)本虛，桂枝散風(fēng)寒而溫經(jīng)通痹，黃芪與桂枝相配，益氣通經(jīng)，相輔相成，芍藥養(yǎng)血和營，緩急止痛，生姜辛溫，助桂枝溫經(jīng)行痹，大棗甘溫，助黃芪益氣，資芍藥和血，全方共奏益氣養(yǎng)血，活血通絡(luò)之功。

現(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示[21]，黃芪桂枝五物湯的作用與 TNF signaling pathway，Toll-like receptor signaling pathway 等信號通路有關(guān)，可能保護(hù)神經(jīng)纖維，減少疼痛產(chǎn)生，改善微循環(huán)、神經(jīng)細(xì)胞缺氧，從而達(dá)到治療DPN的目的。

本研究納入14篇文獻(xiàn)，均符合本研究納入標(biāo)準(zhǔn)，并且對納入對象的年齡、性別、糖尿病病程等基線一致性進(jìn)行分析，具有可比性，Meta分析結(jié)果顯示，用黃芪桂枝五物湯治療糖尿病周圍神經(jīng)病變，可提高臨床療效、正中神經(jīng)（運(yùn)動纖維）、正中神經(jīng)（感覺纖維）、腓總神經(jīng)（運(yùn)動神經(jīng)）傳導(dǎo)速度，且未有不良反應(yīng)發(fā)生的報道，在臨床運(yùn)用中是安全的，空腹血糖、餐后2h血糖兩者療效相當(dāng)。本文從中醫(yī)辨證論治出發(fā)，系統(tǒng)評價了黃芪桂枝五物湯治療糖尿病周圍神經(jīng)病變（氣虛血瘀證）的安全性和療效，對于中醫(yī)藥的精準(zhǔn)運(yùn)用提供了更好地循證依據(jù)。

2 局限性及展望

本文納入研究中：①僅有4篇為隨機(jī)對照試驗，3篇按照就診順序分組，選擇偏倚風(fēng)險為高風(fēng)險，其余未描述隨機(jī)方式，存在偏倚風(fēng)險的可能，2篇文獻(xiàn)描述了單盲，但未描述具體設(shè)盲的方式，1篇文獻(xiàn)描述了無失訪退出，均未對分配隱藏、實施偏倚、測量偏倚進(jìn)行描述；②納入文獻(xiàn)具體治療措施，療程存在差異，神經(jīng)傳導(dǎo)速度測量上左右側(cè)未說明，使各研究間存在異質(zhì)性；③納入文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn)，缺乏外文文獻(xiàn)納入。本研究顯示，黃芪桂枝五物湯治療糖尿病周圍神經(jīng)病變療效、提高神經(jīng)傳導(dǎo)速度上確有優(yōu)勢，但現(xiàn)有文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量不高，期待更為嚴(yán)格地多中心，大樣本，高質(zhì)量的臨床隨機(jī)對照雙盲試驗進(jìn)一步驗證。