嬰幼兒色素失禁癥相關(guān)眼部病變的臨床特征分析

王亮 李曼紅 張自峰 嚴(yán)宏祥 武雷 周毅 樊靜 茍凱麗 王雨生

空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院眼科 全軍眼科研究所，西安 710032

色素失禁癥(incontinentia pigmenti，IP)是一種罕見的X連鎖顯性遺傳性疾病，常累及皮膚、牙齒、眼部組織、骨骼、肌肉和神經(jīng)系統(tǒng)。該病以女性常見，男性患兒多會宮內(nèi)死亡。盡管眼部病變不是IP患者最主要的臨床表現(xiàn)，但與自限性皮膚病變不同，IP患者的視力損害和眼部異常會持續(xù)存在，是最嚴(yán)重的臨床表現(xiàn)之一[1]。35%～77%的IP患者出現(xiàn)眼部受累，主要包括視網(wǎng)膜病變和非視網(wǎng)膜病變[2-3]。視網(wǎng)膜病變表現(xiàn)為周邊視網(wǎng)膜無血管區(qū)、視網(wǎng)膜血管異常增生、牽拉性視網(wǎng)膜脫離、視網(wǎng)膜色素上皮改變及黃斑中心凹發(fā)育不全等；非視網(wǎng)膜病變包括斜視、先天性白內(nèi)障、視神經(jīng)萎縮、假性神經(jīng)膠質(zhì)瘤和小眼球等[4-5]。迄今國內(nèi)有2篇IP相關(guān)視網(wǎng)膜病變的病例研究報道，主要總結(jié)了IP患兒的熒光素眼底血管造影(fundus fluorescence angiography，F(xiàn)FA)表現(xiàn)以及抗血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)對其治療的安全性和有效性，尚未能全面展示IP的眼部特征[6-7]。本研究對1組IP患兒的眼部病變特征進行系統(tǒng)性分析總結(jié)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采用系列病例觀察研究設(shè)計，對2013年1月至2019年12月于空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院眼科就診的13例IP確診患兒臨床資料進行回顧性分析。所有患兒均接受眼部常規(guī)檢查，3例患兒接受FFA檢查，5例6眼根據(jù)病情接受了視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)或抗VEGF藥物玻璃體腔注射。所有治療患兒均進行6個月以上的隨訪。本研究經(jīng)空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)(批文號：KY20203287-1)，并遵循赫爾辛基宣言。

1.2 方法

1.2.1檢查方法 (1)全身檢查 詳細(xì)記錄患兒的人口統(tǒng)計學(xué)資料，包括性別、年齡、出生孕周、出生體質(zhì)量、單多胎和就診年齡等；記錄相關(guān)病史資料，包括母親妊娠期疾病及特殊用藥史、流產(chǎn)史、陽性家族史或家族性遺傳病史；觀察記錄患者有無出現(xiàn)典型皮膚表現(xiàn)及口腔、神經(jīng)系統(tǒng)、毛發(fā)、指甲、心臟和骨骼系統(tǒng)等異常。(2)眼科常規(guī)檢查 所有患兒均在全身麻醉或表面麻醉下進行眼部檢查。至少由2名經(jīng)驗豐富的兒童眼底病醫(yī)師通過間接檢眼鏡(英國Keeler公司)結(jié)合廣角數(shù)碼兒童視網(wǎng)膜成像系統(tǒng)(RetCam3，美國Clarity公司)進行檢查。(3)FFA檢查 有明顯視網(wǎng)膜血管病變的患兒均推薦新生兒數(shù)字化廣域眼底成像系統(tǒng)(RetCam3，美國Clarity公司)進行全身麻醉下FFA檢查或共焦激光眼底血管造影系統(tǒng)(德國Heidelberg公司)進行常規(guī)FFA檢查。由于監(jiān)護人拒絕等因素，最終3例6眼進行FFA檢查，其中1例治療前后各行1次FFA檢查。

1.2.2診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考1993年Landy和Donnai提出的標(biāo)準(zhǔn)[1]：(1)無陽性家族史者診斷需至少滿足一項主要指標(biāo)和一項次要指標(biāo)。主要指標(biāo)包括：典型的新生兒期皮膚紅斑、水皰且內(nèi)含嗜酸性粒細(xì)胞；典型的軀干部色素沉著，沿Blaschko線分布且青春期常可消退；皮膚線狀萎縮或毛發(fā)缺失。次要指標(biāo)包括牙齒異常、脫發(fā)、視網(wǎng)膜病變和指甲異常。(2)有陽性家族史者滿足以下任一指標(biāo)即可確診：IP典型的皮膚表現(xiàn)、牙齒異常、脫發(fā)、視網(wǎng)膜病變和多次妊娠男胎流產(chǎn)史。此外，皮膚組織病理活檢水皰內(nèi)檢出大量嗜酸性粒細(xì)胞以及基因檢測也可協(xié)助診斷[8]。

1.2.3治療方法 根據(jù)患兒視網(wǎng)膜病變的嚴(yán)重程度，3例4眼在全身麻醉下行間接檢眼鏡引導(dǎo)的視網(wǎng)膜激光光凝治療(Oculight GL激光儀，美國IRIDEX公司)，隨訪2～6年；2例2眼行雷珠單抗(0.25 mg/0.025 ml，瑞士諾華制藥有限公司)玻璃體腔注射，術(shù)后隨訪6～8個月。觀察患兒眼部病變和視功能恢復(fù)情況。

2 結(jié)果

2.1 IP患兒一般資料

本研究共收集13例確診為IP患兒的臨床資料(表1)?；純壕鶠榕浴翁?，順產(chǎn)6例，剖宮產(chǎn)7例；首次就診年齡為5 d～42個月，平均2.0(1.0,8.5)個月，其中嬰兒11例，幼兒2例；治療患兒隨訪6個月～6年。10例初診時已在兒科或皮膚科確診IP，3例為眼科確診；5例患兒有陽性家族史(陽性率為38.5%)，8例為散發(fā)病例。13例26眼中10例18眼出現(xiàn)眼部受累，占總例數(shù)的76.9%，占總眼數(shù)的69.2%。5例患兒行基因檢測，3例存在NEMO基因致病性突變(陽性率為60%)。3例患兒母親妊娠期有全身疾?。?例有乙型肝炎病史并出現(xiàn)羊水早破致早產(chǎn)(例7)；1例出現(xiàn)妊娠期高血壓疾病致早產(chǎn)(例10)；1例有結(jié)核病和妊娠期變態(tài)反應(yīng)史(例11)(表1)。

表1 13例IP患兒一般資料Table 1 General information of 13 pediatric patients with IP病例首診年齡患病眼別出生孕周出生體質(zhì)量(g)生產(chǎn)方式陽性家族史基因檢測母親妊娠期病史18d雙眼403200剖宮產(chǎn)無無無233個月雙眼403000剖宮產(chǎn)無無無32個月雙眼402900順產(chǎn)無無無413個月雙眼403000剖宮產(chǎn)有陽性無542個月雙眼403300剖宮產(chǎn)無無無68.5個月左眼403750順產(chǎn)無無無75d雙眼341600順產(chǎn)無無乙型肝炎、羊水早破81個月雙眼413540剖宮產(chǎn)有陰性無95個月無404230剖宮產(chǎn)有陽性無1013d右眼362750剖宮產(chǎn)有無妊娠期高血壓疾病111個月雙眼402850順產(chǎn)有陽性結(jié)核病、妊娠期變態(tài)反應(yīng)史127個月無403500順產(chǎn)無陰性無132個月無413150順產(chǎn)無無無

2.2 IP患兒全身臨床表現(xiàn)

IP患兒典型的皮膚表現(xiàn)分為Ⅰ～Ⅳ期，即紅斑水皰期、疣狀皮疹期、色素沉著期和萎縮期。本組所有患兒均出現(xiàn)1種或同時存在多種IP典型的皮膚表現(xiàn)。首次眼科就診時，4例患兒主要為Ⅰ期病變，表現(xiàn)為典型的紅斑以及線狀排列的水皰、膿皰；3例為Ⅱ期病變，可見明顯的疣狀丘疹皮損和角化斑；6例為Ⅲ期病變，可見軀干部、四肢典型的漩渦狀色素沉著，沿Blashko線分布(圖1A～C)。7例隨訪時呈現(xiàn)Ⅳ期病變，可見皮膚散在色素減退灶，呈線狀或漩渦狀(圖1D)。

圖1 IP患兒的典型皮膚病變 A：紅斑水皰期病變(例1) 典型的紅斑水皰、膿皰呈線狀排列 B：疣狀皮疹期病變(例3) 疣狀丘疹和角化斑 C：色素沉著期病變(例2) 軀干部、四肢典型的漩渦狀色素沉著，沿Blashko線分布 D：萎縮期病變(例5) 下肢散在色素減退灶，呈線狀或漩渦狀Figure 1 Typical skin lesions in pediatric patients with IP A：Erythematous vesicle stage (case 1) typical erythematous vesicle arranged in a line way B：Verrucous exanthema stage (case 3) verrucous papules and keratotic patches C：Hyperpigmented stage (case 2) typical vortex pigmentations on trunk and limbs following Blashko line D：Shrinkage stage (case 5) scattered linear or swirling hypopigmentation on the lower limb

除皮膚病變外，本組患兒還存在其他系統(tǒng)異常?？谇皇芾鄱嘁?，表現(xiàn)為牙齒異常7例，占53.8%，其中6例牙齒稀疏，3例出牙延遲，1例上方左中切牙和側(cè)切牙缺失。此外，3例出現(xiàn)脫發(fā)；2例神經(jīng)系統(tǒng)受累伴抽搐史(1例核磁共振提示左側(cè)顳葉局灶性皮質(zhì)發(fā)育不良，1例先天性癲癇)；1例患先天性心臟病(房間隔缺損)。

2.3 IP患兒眼部臨床特征

2.3.1視網(wǎng)膜病變表現(xiàn) 本組患兒中10例眼部受累者均表現(xiàn)視網(wǎng)膜病變(表2，圖2)。典型的病變包括：視網(wǎng)膜缺血伴周邊部為主的無血管區(qū)7例13眼；視網(wǎng)膜血管迂曲、擴張6例10眼，其中4例雙眼受累嚴(yán)重程度不一致；視網(wǎng)膜血管分支增多5例7眼；視網(wǎng)膜血管白線狀改變3例4眼，部分血管閉塞；視網(wǎng)膜新生血管形成2例3眼；顳下方視網(wǎng)膜皺襞牽拉視盤，伴黃斑區(qū)類圓形板層裂孔1例1眼；全視網(wǎng)膜脫離2例2眼。此外，視網(wǎng)膜出血6例11眼，其中3眼出血累及黃斑；視網(wǎng)膜色素改變2例4眼，1例雙眼鼻側(cè)片狀色素沉著，1例雙眼后極部散在點狀脫色素灶；灰白色條帶樣病灶2例3眼，其中1例分布于右眼顳側(cè)，另1例分布于雙眼周邊；黃斑發(fā)育不良1例2眼；顳側(cè)近視盤處和鼻側(cè)脈絡(luò)膜萎縮灶1例1眼；視盤前膠質(zhì)增生1例1眼；后極部視網(wǎng)膜黃白色滲出1例1眼。

表2 13例IP患兒眼部視網(wǎng)膜病變表現(xiàn)Table 2 Manifestations of retinopathy in 13 pediatric patients with IP病例周邊無血管區(qū)血管擴張、迂曲血管分支增多血管白線新生血生成視網(wǎng)膜脫離視網(wǎng)膜出血視網(wǎng)膜色素改變灰白色條帶樣病灶其他視網(wǎng)膜病變1雙眼雙眼雙眼雙眼無無雙眼圓片狀出血及散在出血灶,左眼出血累及黃斑無右眼顳側(cè)無2無無無左眼無右眼無無無左眼皺襞、黃斑區(qū)板層裂孔、可見變性區(qū)3無無無無無無雙眼片狀出血吸收痕跡無無無4雙眼右眼無無無無無無無無5雙眼雙眼(右眼較重)左眼右眼雙眼無無雙眼片狀色素沉著無雙眼黃斑發(fā)育不良,右眼脈絡(luò)膜萎縮,視盤前膠質(zhì)增生6無無無無無左眼無無無無7雙眼無無無無無雙眼視網(wǎng)膜彌漫性片狀出血(左眼較重)無無無8雙眼雙眼(左眼較重)左眼無無無雙眼底大量片狀出血(左眼較重),左眼出血累及黃斑雙眼散在點狀色素減退病灶無右眼視網(wǎng)膜白色滲出9無無無無無無無無無無10右眼右眼右眼無無無右眼后極部及下方片狀出血散在,累及黃斑無無無11雙眼雙眼雙眼無右眼無雙眼視網(wǎng)膜多發(fā)點狀出血無雙眼周邊無12無無無無無無無無無無13無無無無無無無無無無 注:IP:色素失禁癥 Note:IP:incontinentia pegmenti

2.3.2非視網(wǎng)膜病變表現(xiàn) 本組患兒中4例出現(xiàn)非視網(wǎng)膜病變，包括斜視3例6眼和眼球萎縮1例1眼。3例斜視患兒中同時伴有玻璃體混濁者3例6眼，伴晶狀體混濁者1例2眼，伴虹膜后粘連者1例1眼。

2.3.3FFA特征表現(xiàn) 3例6眼FFA結(jié)果中5眼有明顯異常表現(xiàn)：視網(wǎng)膜靜脈充盈延遲2眼，可見“鬼影”血管(圖3A)；視網(wǎng)膜血管分支增多4眼(圖3B)；視網(wǎng)膜血管異常吻合，血管網(wǎng)形成5眼(圖3B)；5眼視網(wǎng)膜周邊毛細(xì)血管無灌注區(qū)，其中1眼全周均見無灌注區(qū)(圖3C)，4眼僅部分象限存在無灌注區(qū)；視網(wǎng)膜新生血管形成3眼，伴造影晚期熒光素滲漏(圖3C)；黃斑中心凹無血管區(qū)(foveal avascular zone，F(xiàn)AZ)面積減小伴血管走行異常2眼(圖3D)；脈絡(luò)膜萎縮灶1眼(圖3D)；視網(wǎng)膜血管迂曲、擴張5眼(圖3E)；周邊部視網(wǎng)膜血管異常吻合形成環(huán)形血管2眼(圖3E)；視網(wǎng)膜血管末梢指突樣膨大4眼，伴輕度熒光素滲漏(圖3F)。

圖2 IP患兒彩色眼底照相及OCT圖 A：視網(wǎng)膜片狀色素沉著(黃三角)，部分血管閉塞呈白線狀(黃箭頭)(例5) B：點狀脫色素灶(黃箭頭)，視網(wǎng)膜前片狀出血累及黃斑(例8) C：視網(wǎng)膜靜脈迂曲、擴張，部分動脈閉塞、白線狀(黃箭頭)，片狀出血散在，距視盤3 PD以外視網(wǎng)膜水腫蒼白(例1) D：視網(wǎng)膜血管分支增多(例11) E：灰白色條帶樣病灶(黃箭頭)，周邊無血管區(qū)(例11) F：視盤前膠質(zhì)增生，片狀脈絡(luò)膜萎縮灶(黃箭頭)(例5) G：OCT示黃斑區(qū)視網(wǎng)膜內(nèi)層變薄、層次欠清晰、結(jié)構(gòu)紊亂，中心凹形成不良(例5) H：視網(wǎng)膜皺襞牽拉視盤，黃斑區(qū)類圓形板層裂孔形成(黃箭頭)，伴增生膜和血管白線狀(例2) I：牽拉性視網(wǎng)膜脫離，玻璃體腔大量纖維血管增生(例2)Figure 2 Fundus color photography and OCT images of pediatric patients with IP A：Patchy retinal pigmentation (yellow triangle)，white linear obstructed retinal arteries (yellow arrow) (case 5) B：Punctate retinal hypopigmentation (yellow arrow)，preretinal sheet hemorrhage involving macula (case 8) C：Tortuous and dilated retinal veins，partial white linear retinal arteries occlusion (yellow arrow).Scattered preretinal sheet hemorrhage，and retinal pallor and edema 3 PD away from optic disc (case 1) D：Increased vascular branch (case 11) E：Grey ridge lesions (yellow arrow)，and avascular zone of peripheral retina (case 11) F：Optic gliosis and patchy choroidal atrophy (yellow arrow) (case 5) G：OCT images showed the thinned inner retina，unclear layers and disordered structure in macula with a malformed fovea (case 5) H：The retinal fold pulled the optic disc and lamellar macular hole was formed (yellow arrow)，accompanied with the proliferative epiretinal membrane and white linear retinal arteries (case 2) I：Tractional retinal detachment with massive fibrovascular proliferation in the vitreous cavity (case 2)

圖3 IP患兒FFA圖像 A：右眼視網(wǎng)膜靜脈充盈延遲，見“鬼影”血管(黃箭頭，例10) B：視網(wǎng)膜血管分支增多，血管異常吻合，血管網(wǎng)形成(例10) C：視網(wǎng)膜新生血管(黃箭頭)，周邊大面積毛細(xì)血管無灌注區(qū)(黃三角)，視網(wǎng)膜血管末梢分支增多，造影晚期熒光素滲漏(例11) D：右眼顳側(cè)近視盤處和鼻側(cè)脈絡(luò)膜萎縮灶(黃三角)，黃斑FAZ面積減小，血管走行異常(黃箭頭)(例5) E：視網(wǎng)膜周邊血管迂曲、擴張且異常吻合形成環(huán)形血管(黃箭頭)，周邊為無灌注區(qū)(例5) F：視網(wǎng)膜血管末梢指突樣膨大(黃箭頭)，伴輕度熒光素滲漏，周邊區(qū)域無灌注(例5)Figure 3 FFA images of pediatric patients with IP A：Delayed filling of retinal vein with ghost vessels (yellow arrow，case 10) B：Increased vascular branch，abnormal anastomosis and vascular network formed (case 10) C：Retinal neovascularization (yellow arrow)，large peripheral retinal capillary non-perfusion zone (yellow triangle)，increased terminal branch and fluorescein leakage in late phase (case 11) D：Choroidal atrophy in nasal and temporal retina near optic disc of the right eye (yellow triangle)，decreased FAZ area in macula and abnormal parafoveal vascular pattern (yellow arrow，case 5) E：Tortuous and dilated peripheral retinal vessels，abnormal anastomosis，annular vessels formed (yellow arrow)，and peripheral retinal non-perfusion zone (case 5) F：Finger-like expansion of terminal retinal vessels (yellow arrow) with mild fluorescein leakage and peripheral retinal non-perfusion zone (case 5)

2.4 眼部治療情況

視網(wǎng)膜激光光凝治療的3例4眼隨訪期間病情穩(wěn)定。1例(病例5)右眼視盤色淡，顳側(cè)近視盤處和鼻側(cè)見條帶狀脈絡(luò)膜萎縮灶伴色素沉著，視網(wǎng)膜血管平直，部分血管白線狀；左眼顳側(cè)視網(wǎng)膜血管分支增多，走行直；雙眼顳側(cè)周邊存在大面積無血管區(qū)(圖4A，B)；FFA示雙眼顳側(cè)大范圍視網(wǎng)膜毛細(xì)血管無灌注區(qū)，伴新生血管形成。雙眼行視網(wǎng)膜激光光凝治療后每半年復(fù)查，隨訪4年，視力右眼指數(shù)/眼前(矯正不提高)，左眼0.5(矯正0.6)；雙眼視網(wǎng)膜平伏，顳側(cè)光凝斑分布良好(圖4C，D)。另1例患兒(病例2)右眼全視網(wǎng)膜脫離；左眼視網(wǎng)膜皺襞，黃斑區(qū)類圓形板層裂孔，周邊視網(wǎng)膜變性區(qū)和無血管區(qū)。左眼行視網(wǎng)膜激光光凝治療后每半年復(fù)查，隨訪6年，視力右眼無光感，左眼0.1(矯正0.3)；左眼黃斑板層裂孔穩(wěn)定，視網(wǎng)膜光凝斑分布良好(圖4E～J)。第3例患兒(病例4)右眼視網(wǎng)膜血管迂曲，周邊大面積無血管區(qū)。右眼行視網(wǎng)膜激光光凝治療，術(shù)后隨訪2年，病情穩(wěn)定，視網(wǎng)膜光凝斑分布良好。

抗VEGF治療的2例2眼病變逐漸消退。其中1例(病例10)右眼底后極部及下方見片狀出血，累及黃斑，全周無血管區(qū)可見；FFA見右眼視網(wǎng)膜靜脈充盈延遲，周邊末梢血管分支增多，異常血管吻合支，全周見毛細(xì)血管無灌注區(qū)，視盤下方周邊偏鼻側(cè)顯著。右眼行抗VEGF治療后4周，視網(wǎng)膜出血基本吸收；術(shù)后6個月右眼視網(wǎng)膜血管化基本完成，血管迂曲明顯減輕，但仍可見血管分支增多。另1例患兒(病例11)雙眼視網(wǎng)膜多發(fā)點狀出血，周邊灰白色條帶樣病灶，中周部視網(wǎng)膜血管輕度迂曲，視網(wǎng)膜血管分支增多，顳側(cè)周邊見無血管區(qū)。FFA顯示右眼下方和上方大面積毛細(xì)血管無灌注區(qū)，伴視網(wǎng)膜新生血管形成；左眼顳側(cè)和鼻上周邊小片狀無灌注區(qū)。右眼行抗VEGF治療后4周復(fù)查，見視網(wǎng)膜出血吸收；術(shù)后8個月，灰白色條帶樣病灶消退，視網(wǎng)膜無血管區(qū)范圍減小，視網(wǎng)膜血管化基本完成，僅見周邊視網(wǎng)膜血管輕度迂曲，分支增多(圖4K～N)。目前患兒均在密切隨訪中。

圖4 IP患兒治療隨訪彩色眼底照相、OCT及FFA圖像 A、B：雙眼顳側(cè)周邊視網(wǎng)膜無血管區(qū)；右眼鼻側(cè)部分視網(wǎng)膜血管閉塞呈白線狀伴色素沉著(例5，A為右眼，B左眼) C、D：激光治療后5月，病情穩(wěn)定，激光斑分布良好(例5，C右眼，D左眼) E：左眼視網(wǎng)膜皺襞，黃斑區(qū)類圓形板層裂孔，周邊視網(wǎng)膜見變性區(qū)及無血管區(qū)(例2) F：視網(wǎng)膜激光光凝5年后，激光斑分布良好，視網(wǎng)膜牽拉條索穩(wěn)定(例2) G～J：分別為例2就診、隨訪3、4、5年時左眼黃斑OCT圖像，病變穩(wěn)定，黃斑板層裂孔無明顯變化(例2) K、L：治療前右眼底和FFA檢查(例11)，視網(wǎng)膜周邊無血管區(qū)明顯可見，血管分支增多，顳下方視網(wǎng)膜見灰白色條帶樣病灶(K)；FFA見下方及顳側(cè)見大范圍視網(wǎng)膜毛細(xì)血管無灌注區(qū)，伴新生血管形成，晚期熒光素滲漏(L) M、N：抗VEGF治療后7月右眼底和FFA檢查(例11)，視網(wǎng)膜血管繼續(xù)向周邊延伸，無血管區(qū)面積減小，灰白色條帶樣病灶消退(M)；FFA見無灌注區(qū)面積明顯減小，視網(wǎng)膜新生血管消退(N)Figure 4 Fundus，OCT and FFA images of pediatric patients with IP during follow-up A，B：Avascular zone in temporal peripheral retina of both eyes.The obstructed white linear retinal vessels with pigmentation in nasal retina of the right eye (case 5，A：right eye，B：left eye) C，D：Five months after laser photocoagulation，the retina lesions regressed with laser spots well scattered (case 5，C：right eye，D：left eye) E：Retinal fold of the left eye，macular lamellar hole，degeneration and avascular zone formed in the peripheral retina (case 2) F：Five years post-photocoagulation，the retinal tension stripe was stable with laser spots well scattered (case 2) G～J：OCT images of the macula in the left eye at first visit，and 3，4 and 5-year follow-up respectively.The lesions were stable，and the macular lamellar hole had no obvious changes (case 2) K，L：The fundus and FFA images of the right eye before anti-VEGF treatment (case 11).Obvious avascular zone in peripheral retina，increased vascular branch，and grey ridge lesions were observed in the inferotemporal region(K);FFA images showed a large area of retinal capillary non-perfusion zone，accompanied with neovascularization in inferior retina and temporal region and fluorescein leakage in late phase (L) M，N：The fundus and FFA images of the right eye at 7 months after anti-VEGF intravitreal injection (case 11).Retinal vascularization continuously extended toward the more peripheral zone，with the avascular zone decreased and the grey ridge lesions dissolved(M);FFA images showed that the non-perfusion retinal zone reduced significantly and retinal neovascularization regressed(N)

3 討論

IP又名Bloch-Sulzberger綜合征，由Garrod于1906年首次報道，并由Bloch和Sulzberger詳細(xì)描述[9]。該病較為罕見，發(fā)病率僅為0.002 5%或更低[10]。多為散發(fā)病例，僅10%～25%有家族史，且家族史為唯一已知的危險因素[11]。研究顯示NEMO基因突變與IP發(fā)病有關(guān)，本組行基因檢測的患兒中60%顯示NEMO基因致病突變，與文獻報道的60%～80%的突變率接近[12]。IP臨床表現(xiàn)多樣，可累及多個系統(tǒng)或器官。皮膚損害為常見表現(xiàn)，幾乎100%的IP患者出現(xiàn)皮膚病變[13]，本組患兒均見IP的典型皮膚表現(xiàn)。大多數(shù)IP患兒在出生時或出生后幾周內(nèi)開始出現(xiàn)皮膚病變，逐步經(jīng)歷紅斑水皰期、疣狀皮疹期、色素沉著期和萎縮期4個階段，通常持續(xù)到成年期，具有自限性，無需特殊治療[14]。眼部異常也是IP患者常見的臨床表現(xiàn)，35%～77%患兒眼部受累，眼部異常與皮膚病變的分期無明顯相關(guān)性，但通常與神經(jīng)系統(tǒng)受累相關(guān)[1，15]。本研究10例眼部病變患兒中2例有神經(jīng)系統(tǒng)受累，3例眼部未受累患者均無神經(jīng)系統(tǒng)異常，未表現(xiàn)出明顯相關(guān)性，可能與樣本數(shù)較少、患兒就診年齡小、部分神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)未發(fā)現(xiàn)有關(guān)。據(jù)報道約30%的IP患兒會出現(xiàn)驚厥性紊亂、痙攣性麻痹、運動遲緩和智力遲鈍等神經(jīng)系統(tǒng)受累表現(xiàn)，為IP患兒死亡的首要原因[10,14]。90%以上的中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀在2歲之前出現(xiàn)，故IP患兒均應(yīng)盡早接受神經(jīng)系統(tǒng)檢查和腦部核磁共振檢查[16]。有研究顯示，54%～80%的IP患者會出現(xiàn)牙齒異常[17]，本組53.8%的患兒有牙齒缺少和出牙延遲等表現(xiàn)，與文獻報道相似。此外，IP患兒還可出現(xiàn)指甲、乳房、心臟和骨骼發(fā)育等其他異常[8]。

本組患兒眼部受累率高達(dá)76.9%，這可能與轉(zhuǎn)診至西京醫(yī)院的多為病情較重的患兒有關(guān)。眼部異常也是IP嚴(yán)重的臨床表現(xiàn)之一，單側(cè)或雙側(cè)盲的患病率為7%～23%[10,18]?；颊唠p眼病變嚴(yán)重程度多不一致，一般可分為視網(wǎng)膜和非視網(wǎng)膜表現(xiàn)。視網(wǎng)膜病變?yōu)镮P眼部最具特征性且嚴(yán)重的損傷，常影響患兒出生后最初幾個月的視網(wǎng)膜血管形成和視網(wǎng)膜色素上皮的發(fā)育[12]。視網(wǎng)膜病變通常繼發(fā)于視網(wǎng)膜缺血，可進展至更嚴(yán)重階段，如新生血管形成、滲出、視網(wǎng)膜前膠質(zhì)增生和牽拉性視網(wǎng)膜脫離[19]。該過程也可在任何階段自然停止，遺留各種視網(wǎng)膜異常，如無血管區(qū)、血管迂曲、異常血管吻合、視網(wǎng)膜色素沉著等[9]。本組患兒中周邊視網(wǎng)膜缺血表現(xiàn)多見，50%患兒出現(xiàn)視網(wǎng)膜無血管區(qū)，嚴(yán)重者范圍廣且明顯，輕者僅在FFA上可見；視網(wǎng)膜血管迂曲、擴張，視網(wǎng)膜血管分支增多也較多見；2例視網(wǎng)膜血管呈白線狀，這可能與炎癥及視網(wǎng)膜血管閉塞有關(guān)[7]；部分患兒出現(xiàn)視網(wǎng)膜新生血管，甚至全視網(wǎng)膜脫離等嚴(yán)重表現(xiàn)。另外，2例患兒有視網(wǎng)膜色素改變，可能與視網(wǎng)膜色素上皮的缺血性損傷有關(guān)[18]。FFA在IP患兒眼科檢查中至關(guān)重要，視網(wǎng)膜血管異常有時僅能通過FFA發(fā)現(xiàn)，對IP的早期診斷和治療判斷極為重要，故推薦每個可疑的IP病例進行FFA檢查。FFA不僅可以發(fā)現(xiàn)檢眼鏡下無法發(fā)現(xiàn)的部分黃斑病變、血管異常吻合和視網(wǎng)膜新生血管等，也可明確視網(wǎng)膜無血管區(qū)的范圍。

此外，本組患兒中1例雙眼見黃斑發(fā)育不良，F(xiàn)AZ面積減小且血管走行異常，其中1眼可見黃斑區(qū)視網(wǎng)膜內(nèi)層變薄、層次欠清、結(jié)構(gòu)紊亂，中心凹形成不良；另1例出現(xiàn)了黃斑板層裂孔，這些在國內(nèi)文獻報道的IP患兒中極為罕見。黃斑病變也為IP典型的視網(wǎng)膜病變，盡管在眼底檢查時往往不明顯，但對患者視力影響嚴(yán)重。通常可見黃斑中心凹發(fā)育不全、黃斑異常血管等表現(xiàn)，這往往與黃斑發(fā)育過程中視網(wǎng)膜血管閉塞和繼發(fā)的血管重構(gòu)有關(guān)[14,20]。本組黃斑板層裂孔可能與視網(wǎng)膜血管閉塞及視網(wǎng)膜皺襞牽拉有關(guān)。

本組患兒眼部常見的非視網(wǎng)膜表現(xiàn)為斜視，與既往報道一致[14]。IP常見的其他非視網(wǎng)膜表現(xiàn)還包括眼球震顫、視神經(jīng)萎縮、白內(nèi)障、葡萄膜炎、結(jié)膜色素沉著、角膜上皮炎和基質(zhì)角膜炎以及虹膜發(fā)育不全等[9,21]。

IP患兒視網(wǎng)膜病變需要與早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變(retinopathy of prematurity，ROP)和家族性滲出性視網(wǎng)膜病變(familial exudative vitreoretinopathy，F(xiàn)EVR)等鑒別。ROP患兒常有早產(chǎn)、低出生體質(zhì)量和吸氧史，視網(wǎng)膜有血管區(qū)和無血管區(qū)交界處存在明顯嵴樣病變，雙眼病變嚴(yán)重程度往往一致。與ROP相比，IP患兒FFA的熒光素滲漏范圍通常較小[20]。本組患兒中2例有早產(chǎn)史，但均未見嵴樣改變等視網(wǎng)膜病變，且雙眼病變不對稱，結(jié)合患者典型皮膚表現(xiàn)，可加以鑒別。FEVR常有家族史，雙眼受累，男女均可發(fā)病，視網(wǎng)膜周邊血管增多、平直，無典型皮膚病變，基因檢測也有助于進一步鑒別[22]。

IP目前尚無整體治療方法，對于眼部病變可通過激光或手術(shù)對癥治療。然而缺乏針對治療方案和療效的大規(guī)模前瞻性臨床研究，治療方法和時機仍需進一步探討。近來，有學(xué)者將IP相關(guān)視網(wǎng)膜病變嚴(yán)重程度分為5期，可能對治療時機的選擇提供一定參考[23]。對視網(wǎng)膜新生血管可進行激光治療，避免其增生牽拉導(dǎo)致視網(wǎng)膜脫離[24]；也有學(xué)者認(rèn)為應(yīng)對異常血管周邊的視網(wǎng)膜無血管區(qū)進行激光光凝治療，以減少VEGF的釋放[25]。本組3例激光治療的患兒，2例有明顯大范圍的無血管區(qū)，1例有視網(wǎng)膜新生血管，激光光凝治療后平均隨訪4年，病情穩(wěn)定?？筕EGF治療近年來在IP相關(guān)視網(wǎng)膜病變中的應(yīng)用也逐漸增多，其安全性和有效性已在部分研究中得到證實[6]。本研究2例抗VEGF治療的患兒就診時年齡小，視網(wǎng)膜血管化延遲，無血管區(qū)范圍大，且1例伴視網(wǎng)膜新生血管，抗VEGF治療后隨訪血管病變明顯減退，繼續(xù)完成視網(wǎng)膜血管化，未出現(xiàn)眼部及全身并發(fā)癥。

IP發(fā)病甚為罕見，眼部病變相關(guān)的研究報道，目前國內(nèi)僅有2項分別針對IP相關(guān)視網(wǎng)膜病變FFA表現(xiàn)和治療的回顧分析研究[6-7]。本研究為國內(nèi)目前系統(tǒng)報道IP相關(guān)眼部臨床特征中嬰幼兒病例數(shù)量最多(13例)、就診年齡最小(4例1個月內(nèi)就診，其中1例僅為5 d)、隨訪時間最久(最長6年)的研究。我們系統(tǒng)性總結(jié)歸納了包括典型視網(wǎng)膜血管病變和非視網(wǎng)膜病變在內(nèi)的全部眼部臨床特征，并全面分析了13例患兒的皮膚、牙齒、神經(jīng)系統(tǒng)等全身表現(xiàn)，為各科醫(yī)師對IP的全身病變，尤其是眼部改變的臨床特征提供了系統(tǒng)、直觀的認(rèn)知資料。通過FFA和OCT觀察，證實了IP患兒FAZ面積減小、血管走行異常、中心凹形成不良，甚至板層裂孔等黃斑異常的存在，進一步提示黃斑異常對IP患者視功能的嚴(yán)重影響，以及FFA和OCT在IP患者眼部病變檢查和隨訪中的重要性。5例患兒視網(wǎng)膜病變治療后長期隨訪的結(jié)果初步證實了在嚴(yán)格把握適應(yīng)證后應(yīng)用視網(wǎng)膜激光光凝治療和抗VEGF治療的必要性、安全性和有效性。

針對IP復(fù)雜的眼部表現(xiàn)，眼科醫(yī)師應(yīng)提高對其眼部特征的認(rèn)識，與皮膚科、兒科和神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師共同協(xié)作。一方面，對出現(xiàn)典型皮膚表現(xiàn)的IP患兒應(yīng)盡早行眼底篩查；另一方面，對不明原因的視網(wǎng)膜缺血改變和血管增生性病變，應(yīng)警惕IP的可能，從而早期診斷、早期治療，盡最大可能減少IP對患兒的不良影響。本研究可能存在回顧性偏倚以及轉(zhuǎn)診偏倚的局限性。由于IP為罕見病，文獻中報道的病例數(shù)有限，缺乏大樣本的治療觀察，對患兒視功能預(yù)后尚需長期隨訪。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突