兒童眶底及上頜竇前壁原始神經(jīng)外胚層腫瘤/尤文氏肉瘤的臨床分析

焦紅葉，潘 晗，施 濤，汪小霞，周 玫，陳 偉，張 勇

0 引 言

原始神經(jīng)外胚層腫瘤(primitive neurotodermal tumour, PNETs)和尤文氏肉瘤(Ewing sarcoma，ES)是起源于神經(jīng)外胚層細(xì)胞的小圓細(xì)胞腫瘤，它們通常在兒童時(shí)期被診斷，起源于骨骼、神經(jīng)系統(tǒng)和軟組織[1]。從病理學(xué)和遺傳學(xué)角度看，PNETs與ES關(guān)系密切，長期以來認(rèn)為PNETs來源于間充質(zhì)干細(xì)胞。最近，電子顯微鏡和免疫組織化學(xué)技術(shù)的研究發(fā)現(xiàn)了ES細(xì)胞的神經(jīng)上皮來源，兩者的臨床特點(diǎn)、免疫組化表型、超微結(jié)構(gòu)、治療及臨床預(yù)后有很多共同點(diǎn)，因此它目前被認(rèn)為是PNETs的一員[2]。與ES相比，PNETs表現(xiàn)出更好的神經(jīng)分化,包括中央PNETs和外周PNETs。外周PNETs(pPNETs)主要發(fā)生于胸肺區(qū)、骨盆和下肢的軟組織。ES和pPNET均表現(xiàn)出相同的染色體易位，如t(11;22)(q24;q12)，被WHO(2002)納入同一類ES腫瘤家族(Ewing sarcoma family tumors,ESFTs)。ESFTs發(fā)病率很低，發(fā)生于頭頸部者更鮮有報(bào)道。我院曾于2018年10月收治1例兒童眶底及上頜竇前壁ESFTs患者，手術(shù)后予以放化療，目前隨訪結(jié)果表明治療效果良好。現(xiàn)結(jié)合該例患者的臨床資料并回顧文獻(xiàn)資料，報(bào)告1例罕見的兒童眶底及上頜竇前壁ESFTs患者的預(yù)后，引導(dǎo)臨床醫(yī)師更好地認(rèn)識(shí)這一罕見疾病。

1 資料與方法

患兒，男性，8歲，以“發(fā)現(xiàn)右側(cè)鼻旁腫物伴右眼溢淚1月余”于2018-10-16日收入我科，患者于入院前1個(gè)月偶然發(fā)現(xiàn)右側(cè)鼻翼旁下眼瞼下緣腫物，約鵪鶉蛋大小，無痛，伴右眼溢淚，無明顯壓痛，病史中無明顯鼻塞、流涕，無明顯鼻癢、打噴嚏，無面頰部麻木、復(fù)視，無鼻腔異味，嗅覺可。初起癥狀較輕，患者未予重視。其后右眼溢淚癥狀反復(fù)出現(xiàn)，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院檢查后診斷為右側(cè)上頜骨腫物。?？茩z查：右面眶下區(qū)可觸及一大小約1.5 cm×2 cm的軟組織腫塊，質(zhì)地硬，邊界欠清，活動(dòng)度差，無按壓痛，表面皮膚無紅腫，無破潰。CT檢查示右側(cè)上頜骨體內(nèi)緣浸潤性骨質(zhì)破壞，并右側(cè)上頜骨額突旁見類圓形軟組織密度影，大小約18 mm×23 mm，邊界欠清，腫塊向上突入右眼眶，右側(cè)上頜竇粘膜局部增厚，見圖1。右側(cè)上頜骨額突旁骨質(zhì)破壞并軟組織腫塊，考慮惡性腫瘤性病變，骨肉瘤可能。初步診斷：右側(cè)眶底及上頜竇前壁腫瘤。2018年10月25日在我院行右側(cè)上頜腫瘤擴(kuò)大切除+右眼及眶內(nèi)容物擴(kuò)大切除術(shù)，術(shù)中見腫瘤位于右側(cè)鼻翼旁下眼瞼下緣，腫瘤侵犯上頜竇及右側(cè)眶底，骨質(zhì)破壞，血供極為豐富，自左側(cè)瞼緣作切口，切開皮膚，自皮下將組織瓣翻起，顯露腫瘤，腫瘤外觀呈魚肉狀，質(zhì)地較韌。術(shù)后病理結(jié)果：光鏡下由核質(zhì)比高的小圓細(xì)胞組成，彌漫性生長，大小相對一致，核大深染，核仁較小，細(xì)胞富含糖原，胞質(zhì)稀少透亮；可見壞死和核分裂象；見圖2。免疫組化染色結(jié)果示：腫瘤細(xì)胞CD99(3+)，S-100(1+)，SOX10(-)，desmin(-)，MyoD1(-)，CgA(-)，Syn(-)，CD56(灶+)，CKpan(-)，CD20(-)，CD3(-)，Ki-67(+)，見圖3。術(shù)后病理結(jié)果：高度惡性小圓細(xì)胞腫瘤，結(jié)合免疫組織化學(xué)標(biāo)記結(jié)果，考慮為ESFTs。眼球和視神經(jīng)未見腫瘤組織侵犯，瞼板腺及其周圍組織慢性炎。

2 結(jié) 果

術(shù)后患者于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院予以局部放療和藥物化療，局部放療總劑量60 Gy/30次?；煼桨笧橐劳胁窜?VP-16)0.1 g d1-3+異環(huán)磷酰胺1.0 g d1-3化療6個(gè)療程。術(shù)后1年復(fù)查MRI示右眼眶腫瘤術(shù)后改變，見圖4。2020-01-20行PET-CT示右眼眶ES術(shù)后，術(shù)區(qū)軟組織影，未見異常高代謝，考慮術(shù)后改變。術(shù)后隨訪21個(gè)月未出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)以及及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移征象，目前繼續(xù)跟蹤隨訪。

a:圖示右側(cè)上頜骨額突旁見類圓形軟組織密度;b:圖示腫塊向上突入右眼眶圖1 ESFTs患兒CT掃描表現(xiàn)

a:腫瘤細(xì)胞彌漫浸潤，片狀密集分布(HE ×100)；b:腫瘤細(xì)胞核圓，胞質(zhì)稀少、核深染(HE ×400)圖2 ESFTs患兒腫瘤組織的光鏡表現(xiàn)

a:(×100);b:(×200)圖示腫瘤細(xì)胞CD99蛋白表達(dá)彌漫性陽性圖3 ESFTs患兒腫瘤組織的免疫組織化學(xué)染色結(jié)果

圖4 ESFTs患兒術(shù)后1年復(fù)查MRI示右眼眶腫瘤術(shù)后改變

3 討 論

從組織學(xué)、遺傳學(xué)和臨床角度來看，ES和PNETs相似，因?yàn)樗鼈兊奶卣魇切《鴪A的藍(lán)色細(xì)胞，重要的是由于它們的轉(zhuǎn)移潛能，臨床表現(xiàn)不佳，預(yù)期壽命較低。由于中央PNET具有不同的遺傳異常特征，因此只有Ewing肉瘤和pPNET屬于同一個(gè)腫瘤家族，稱為ESFTs[3]。

3.1 臨床特征ESFTs有浸潤性，主要是兒童和青少年惡性腫瘤，容易出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，ESFT肉瘤有潛在的血行轉(zhuǎn)移，最常見的轉(zhuǎn)移部位包括肺、骨和骨髓。該病發(fā)病的高峰年齡大集中在20歲以下，男性略高于女性[4]。本例患者年齡8歲，為ESFTs的高發(fā)年齡階段，符合這一年齡分布特點(diǎn)。大多數(shù)ESFTs原發(fā)于四肢長骨的近端骨骺、骨干處及骨盆區(qū)，原發(fā)于眶底及上頜竇前壁者則極為罕見。臨床表現(xiàn)與發(fā)生的部位、腫塊的大小以及有無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。臨床表現(xiàn)主要為病程短、生長迅速、局部疼痛、腫塊以及腫塊所引起的壓迫癥狀，病情進(jìn)展快，早期即可發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。但本例患兒病變部位為眶底及上頜竇前壁，僅表現(xiàn)為右側(cè)鼻翼旁下眼瞼下緣腫物伴右眼溢淚，無鼻塞、流涕及涕中帶血等癥狀，鼻腔檢查正常，并無局部疼痛表現(xiàn)，臨床極少見，容易被誤診誤治。

3.2 影像學(xué)表現(xiàn)ESFTs的影像學(xué)常為溶骨性骨質(zhì)破壞和腫塊影。該患者的影像學(xué)結(jié)果沒有特征性，與其他惡性腫瘤相似，使得該疾病的診斷較困難，誤診率較高。因此，當(dāng)發(fā)生于上頜骨骨體骨質(zhì)破壞并軟組織腫塊，應(yīng)考慮惡性腫瘤可能，但確診仍要結(jié)合免疫組化及病理學(xué)結(jié)果。影像學(xué)檢查對判斷病灶的可切除性和擬定手術(shù)方案，評估腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移情況有很大價(jià)值[5]。

3.3 病理組織學(xué)、免疫組織化學(xué)檢查特點(diǎn)ESFTs的診斷主要依靠免疫組化以及病理學(xué)結(jié)果。根據(jù)現(xiàn)有病例總結(jié)，ESFTs的病理學(xué)特點(diǎn)主要為：光鏡下由核質(zhì)比高的小圓細(xì)胞組成，彌漫性生長，大小相對一致，核大深染，核仁較小，細(xì)胞富含糖原，胞質(zhì)稀少透亮，可見壞死及核分裂象。大多數(shù)患者的免疫組化結(jié)果顯示CD99在其細(xì)胞膜上呈強(qiáng)陽性表達(dá)，這足以說明CD99對ESFTs的診斷有重要意義。本文報(bào)道病例中，其鏡下形態(tài)表現(xiàn)及CD99染色為陽性與多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道的ESFTs表現(xiàn)極為相符，進(jìn)一步明確了ESFTs的診斷。此外，檢測腫瘤細(xì)胞的增殖活性的指標(biāo)Ki67(細(xì)胞核增殖相關(guān)抗原)的高低決定了腫瘤惡性程度的高低，在本病例中，Ki67的表達(dá)陽性，提示該患者的預(yù)后較差。此外，融合基因編碼的異常轉(zhuǎn)錄基因是促使腫瘤發(fā)生的基礎(chǔ)，特異性染色體異位及其融合基因檢測對ESFTs的原發(fā)診斷以及檢測腫瘤是否存在轉(zhuǎn)移或殘留病變具有重要意義[6]。

3.4 鑒別診斷僅靠光鏡很難將ESFTs與其他小圓細(xì)胞腫瘤區(qū)分開，免疫組化染色有助于鑒別ESFTs和這些小圓細(xì)胞惡性腫瘤。CD99是一種由MIC2基因編碼的跨膜糖蛋白，大部分的ESFTs腫瘤胞膜上幾乎均表達(dá)CD99，而其他小圓細(xì)胞惡性腫瘤的胞膜上CD99幾乎不表達(dá)，并且程度不一的表達(dá)NSE、Syn、S-100蛋白等[7]。本例患者的確診主要基于免疫組化的結(jié)果：CD99的高表達(dá)排除了神經(jīng)母細(xì)胞瘤的診斷；MyoD1及結(jié)蛋白Des的陰性表達(dá)可排除肌源性腫瘤；Syn的陰性表達(dá)可排除神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的診斷。因此，特異性染色體異位和CD99表達(dá)陽性的同時(shí)存在有助于ESFTs與其它小圓細(xì)胞惡性腫瘤相鑒別。

3.5 治療及預(yù)后由于ESFTs極具浸潤性，生長迅速，發(fā)病率低，流行病學(xué)資料缺乏[8]。外科手術(shù)是ESFTs的主要治療手段[9]，應(yīng)盡可能地進(jìn)行。ESFTs的治療方法包括新輔助化療獲得的根除微轉(zhuǎn)移性疾病以促進(jìn)有效的局部控制，增加術(shù)后獲得病理陰性邊緣的可能性；確定的放射療法或外科療法，以消除所有可見的疾病，以及以化療或放療為基礎(chǔ)的輔助治療。重要的是，新輔助化療不僅可以改善手術(shù)后的預(yù)后，還可以提供有關(guān)疾病化療敏感性的信息[10]。但由于這種疾病的罕見性，對于最佳的化療時(shí)間和使用的方案仍缺乏共識(shí)[11]。在疾病進(jìn)展的情況下，沒有標(biāo)準(zhǔn)化的二線治療計(jì)劃，需要根據(jù)疾病復(fù)發(fā)的部位和之前的治療來考慮，長春新堿/伊立替康/替莫唑胺等化療聯(lián)合用藥似乎是有效的選擇[12]。放療一般在術(shù)后進(jìn)行，效果比較肯定，我們給予60 Gy，未出現(xiàn)并發(fā)癥。本例患者病程短，發(fā)展快，影像學(xué)結(jié)果提示骨質(zhì)破壞且侵犯眼眶，該例患者接受手術(shù)徹底切除腫瘤，術(shù)后結(jié)合放化療，目前隨訪21個(gè)月未見腫瘤復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。該結(jié)果主要是因?yàn)槟[瘤發(fā)生于體表，易于早期發(fā)現(xiàn)，治療及時(shí)，并予以手術(shù)徹底切除。ESFTs在指南中尚無明確靶向藥物推薦，鑒于一些獨(dú)特的遺傳特征，如染色體易位(11;22)導(dǎo)致嵌合蛋白(EWS-FLI1)的異常產(chǎn)生，能夠促進(jìn)細(xì)胞周期、血管生成和轉(zhuǎn)移。目前，胰島素樣生長因子1受體(IGF-1R)途徑和多聚ADP-核糖體-聚合酶(PARP)途徑正在研究潛在的靶向治療，IGF-1R是酪氨酸激酶受體的一員，與細(xì)胞內(nèi)的通路相連，能夠促進(jìn)細(xì)胞存活和生長。結(jié)論是IGF-1R誘導(dǎo)可以抑制EWS-FLI1誘導(dǎo)的細(xì)胞生長。由于IGF-1與ESFTs生長相關(guān)，針對這一潛在靶點(diǎn)的單克隆抗體已在6個(gè)不同的Ⅱ期試驗(yàn)中進(jìn)行評估，共對291例ES患者進(jìn)行了試驗(yàn)，觀察到2例(1%)完全應(yīng)答(CR)，32例(11%)部分應(yīng)答(PR)，其中一些是持久的，61例(21%)是穩(wěn)定的疾病(SD)[13]。最近，有研究者對上述數(shù)據(jù)進(jìn)行了解釋，認(rèn)為IGF-1R通路是ES的一個(gè)有趣的靶點(diǎn)，應(yīng)該進(jìn)行進(jìn)一步的探索[14-15]。因此，ESFTs的藥物靶向治療前景十分值得期待。

ESFTs是一種極其罕見的高度惡性腫瘤，表現(xiàn)出不同程度的神經(jīng)分化，但也有共同的細(xì)胞遺傳學(xué)和分子特征。常見的治療方案為手術(shù)以及放化療。頭頸部區(qū)域腫瘤的解剖結(jié)構(gòu)相對復(fù)雜，目前頭頸部ESFTs缺乏具體的治療建議，如果患者全身狀態(tài)能耐受手術(shù)，完整手術(shù)切除病灶應(yīng)是腫瘤治療的第一步，術(shù)后配合放療和化療，已經(jīng)成為ESFTs有效的治療方案，可明顯改善患者的預(yù)后，有望能延長存活時(shí)間，但最佳治療策略還需要在臨床實(shí)踐中進(jìn)一步探索研究。