菟絲子乳膏治療帶狀皰疹的臨床療效觀察

劉小平，林玉柱，趙 勇，朱 斌，范遠(yuǎn)飛，趙娜娜，楊 陽

0 引 言

帶狀皰疹是由水痘-帶狀皰疹病毒引起的急性感染性皮膚病[1]?；颊咂ふ钣虾笠装l(fā)生帶狀皰疹后神經(jīng)痛，往往持續(xù)疼痛1個(gè)月及以上[2]，年發(fā)病率為3.9人～42.0人/10萬人[3]，年齡、情緒狀態(tài)、前驅(qū)痛、皮損面積等為其危險(xiǎn)因素[4]。老年患者因神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)損傷的修復(fù)能力較差，故易發(fā)生帶狀皰疹后神經(jīng)痛[5-6]。帶狀皰疹及后神經(jīng)痛根治較為困難，需耗費(fèi)較長(zhǎng)時(shí)間，且療效欠佳，嚴(yán)重影響患者的工作及生活。目前西醫(yī)對(duì)本病無特殊的治療方法[7]。臨床上，多采用抗病毒、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、止痛等藥物進(jìn)行對(duì)癥治療。一線治療藥物為普瑞巴林、加巴噴丁、阿米替林、5%利多卡因貼劑等[8-9]，易發(fā)生嗜睡、頭暈、加重認(rèn)知功能障礙與步態(tài)異常[10]、短暫瘙癢、紅斑和皮炎[11]等不良反應(yīng)。二線治療藥物為嗎啡、羥考酮、曲馬多，發(fā)生惡心、嘔吐、過度鎮(zhèn)靜、呼吸抑制、便秘、尿潴留、嗜睡和頭痛等不良反應(yīng)更為多見[9,12]。以上藥物長(zhǎng)期使用給帶狀皰疹及后神經(jīng)痛的治療帶來不便與不易，更帶來諸多不安，長(zhǎng)期困繞著臨床醫(yī)務(wù)工作者。

中醫(yī)藥治療帶狀皰疹,多以除風(fēng)祛濕、解郁行氣、瀉火止痛為主[13]。中藥菟絲子(Semen Cuscutae)，為旋花科(Convolvulaceae)菟絲子屬(Cuscuta)植物南方菟絲子(CuscutaaustralisR. Br.)或菟絲子(CuscutachinensisLam.)的干燥成熟種子[14]，始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，性辛、甘、平，歸肝、腎、脾經(jīng)，具有補(bǔ)益肝腎、固精縮尿、安胎明目、止瀉的功效[15]。多項(xiàng)中醫(yī)藥臨床實(shí)踐證實(shí)，采用菟絲子(香油調(diào)成糊狀)外用治療帶狀皰疹，能夠促進(jìn)皰疹干涸、創(chuàng)面愈合，收斂疼痛，特別是對(duì)后神經(jīng)痛，具有較好的治療效果[16-18]。但是，既往菟絲子方劑臨床使用極為不便，以致患者依從性差，難以保證療效。因此，筆者所在醫(yī)院有針性地改進(jìn)傳統(tǒng)方劑，制備了單方外用制劑菟絲子乳膏。使用菟絲子膏外敷加味逍遙散內(nèi)服治療老年帶狀皰疹后神經(jīng)痛患者，治愈率達(dá)100%，且患者后神經(jīng)痛越劇烈，治療效果越好[19]。本研究在帶狀皰疹常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，加用菟絲子乳膏輔助治療，以觀察并明確其臨床療效及安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象選取2019年2-5月于陸軍第七十一集團(tuán)軍醫(yī)院皮膚科就診的39例帶狀皰疹患者，其中男28例，女11例；年齡18歲～64歲，平均年齡(38.74±13.21)歲。入選標(biāo)準(zhǔn)：患者符合《中醫(yī)皮膚性病學(xué)》診斷標(biāo)準(zhǔn)，表現(xiàn)為帶狀皰疹典型皮損及神經(jīng)痛；病程不超過3 d，未經(jīng)內(nèi)服、外敷治療藥物以及其他方法治療者；年齡在18～70歲之間；無神經(jīng)、血管損傷；無心、肝、腎、造血系統(tǒng)疾病以及精神病、結(jié)核、腫瘤等疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：妊娠或哺乳期婦女。剔除標(biāo)準(zhǔn)：未依照醫(yī)囑用藥，無法判斷療效或資料不全等影響療效或者安全性判斷者；治療過程中發(fā)生嚴(yán)重不良事件或發(fā)生并發(fā)癥或特殊生理變化不宜繼續(xù)接受試驗(yàn)者；患者主動(dòng)要求退出研究，或者患者在未完成全部治療前不再接受用藥或檢測(cè)者。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核并批準(zhǔn)(批準(zhǔn)號(hào)：LL-2019YX01)，所有患者均簽署知情同意書。將39例患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為3組：常規(guī)治療組11例，其中男8例、女3例，平均年齡(41.18±13.29)歲；蛇藥片組11例，其中男8例、女3例，平均年齡(39.55±13.00)歲；菟絲子乳膏組17例，其中男12例、女5例，平均年齡(36.65±13.76)歲。3組患者的性別、年齡比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有一致性。

1.2 藥物菟絲子乳膏(Cuscuta cream)，20 g/盒，每盒含菟絲子提取物2 g(相當(dāng)于菟絲子生藥25 g)，批號(hào)20190221；爐甘石洗劑(calamine lotion)，60 mL/瓶，批號(hào)20190108，均為醫(yī)院藥劑科制劑室生產(chǎn)。季德勝蛇藥片(Jidesheng Sheyao tablets)，0.4 g/片，批號(hào)20180514，精華制藥集團(tuán)公司生產(chǎn)。泛昔洛韋片(famciclovir tablets)，0.25 g/片，批號(hào)20181002，山東羅欣藥業(yè)集團(tuán)公司生產(chǎn)。甲鈷胺片(mecobalamin tablets)，0.5 mg/片，批號(hào)19010703，揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)南京海陵藥業(yè)公司生產(chǎn)。布洛芬緩釋膠囊(ibuprofen sustained release capsules)，0.3 g/粒，批號(hào)18120140，中美天津史克制藥公司生產(chǎn)。注射用阿昔洛韋(aciclovir for injection)，0.25 g/瓶，批號(hào)20190102，海南通用康力制藥公司生產(chǎn)。加巴噴丁膠囊(gabapentin capsules)，0.3 g/粒，批號(hào)20190105，江蘇恩華藥業(yè)公司生產(chǎn)。

1.3 治療方法采用帶狀皰疹目前廣泛的、常規(guī)的抗病毒、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、止痛等對(duì)癥治療方案，通常治療時(shí)間為1～2周左右。常規(guī)治療組：泛昔洛韋片，0.25 g口服，3次/d；甲鈷胺片，0.5 mg口服，3次/d；布洛芬緩釋膠囊，0.3 g口服，2次/d。加用爐甘石洗劑，外涂局部皰疹或紅斑處3次/d，次日清晨清洗干凈再重復(fù)上述方法。年齡≥50歲且皮疹范圍廣或累積三叉神經(jīng)疼痛劇烈者的住院患者，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上將口服泛昔洛韋片改為靜脈滴注阿昔洛韋，5～10 mg/kg，3次/d；中重度疼痛的患者在上述治療基礎(chǔ)上增加加巴噴丁膠囊口服輔助治療。蛇藥片組：內(nèi)服常規(guī)治療藥物的同時(shí)，據(jù)皰疹面積大小選用季德勝蛇藥片數(shù)片，加適量黃酒攪拌成糊狀，外敷于患處，1次/2 h，4～5次/d，次日清晨清洗干凈再重復(fù)上述方法。菟絲子乳膏組：在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用菟絲子乳膏0.5～1 g(藥量視皰疹范圍大小而定)，外涂局部皰疹或紅斑處，1次/2 h，4～6次/d，次日清晨清洗干凈再重復(fù)上述方法。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 臨床癥狀變化情況于治療前及治療后第1、4、7、10、14、28天觀察并記錄各組患者患處臨床癥狀變化情況，包括皰疹完全結(jié)痂時(shí)間、疼痛消除時(shí)間以及疼痛程度。其中，疼痛程度分別采用四級(jí)口述分級(jí)評(píng)分法(verbal rating scale，VRS)、11點(diǎn)數(shù)字評(píng)價(jià)量表法(numerical rating scale，NRS)同時(shí)進(jìn)行。VRS疼痛評(píng)價(jià)[20]：0級(jí)，無疼痛；Ⅰ級(jí)(輕度疼痛)，持續(xù)或間斷隱痛，但可忍受，并能正常生活，睡眠不受干擾；Ⅱ級(jí)(中度疼痛)，疼痛明顯，不能忍受，要求服用鎮(zhèn)痛藥，睡眠受干擾；Ⅲ級(jí)(重度疼痛)，疼痛劇烈，不能忍受，需要鎮(zhèn)痛藥，睡眠嚴(yán)重受干擾，可伴有植物神經(jīng)功能紊亂。研究人員指導(dǎo)并要求患者從以上4個(gè)描述疼痛強(qiáng)度的形容詞中選擇一個(gè)最能恰當(dāng)描述自己疼痛強(qiáng)度的詞。NRS疼痛評(píng)價(jià)[21]：將VAS改用數(shù)字在表上表示，以0至10共11個(gè)數(shù)字表示疼痛程度，0表示無痛，1～3表示輕度疼痛(疼痛不影響睡眠)，4～6表示中度疼痛，7～9表示重度疼痛(不能入睡或者睡眠中痛醒)，10表示劇痛，數(shù)字越大疼痛程度越來越嚴(yán)重。研究人員指導(dǎo)患者選取代表自身疼痛的數(shù)字并記錄數(shù)值。

1.4.2 臨床療效及不良反應(yīng)發(fā)生情況于治療后第28天依據(jù)皰疹治療及疼痛程度分為治愈、顯效、有效及無效四種。治愈為皰疹消失，完全結(jié)痂并大部分脫落，疼痛完全或基本消失；顯效為約75%的皰疹消除并結(jié)痂，疼痛明顯改善，可耐受；有效為約50%的皰疹消除并結(jié)痂，疼痛較大改善，可耐受；無效為皰疹無明顯消退，疼痛緩解不明顯。以各組患者治愈、顯效、有效例數(shù)之和與各組患者總例數(shù)的比值分別計(jì)算治療總有效率，判定臨床療效。觀察各組患者治療期間臨床不良反應(yīng)發(fā)生情況，主要包括發(fā)熱、過敏、皮膚異常改變、嘔吐、腹瀉、感染、心功能、神志異常、神經(jīng)異常等。

2 結(jié) 果

2.1 各組皰疹完全結(jié)痂時(shí)間、疼痛消除時(shí)間比較治療后，菟絲子乳膏組患者的皰疹完全結(jié)痂時(shí)間顯著低于常規(guī)治療組(P<0.01)，表明菟絲子乳膏能夠明顯縮短患者皰疹完全結(jié)痂時(shí)間。菟絲子乳膏組患者的疼痛消除時(shí)間顯著低于常規(guī)治療組(P<0.01)及蛇藥片組患者(P<0.05)，表明菟絲子乳膏能夠明顯縮短患者疼痛時(shí)間，其療效優(yōu)于蛇藥片。見表1。

表1 各組帶狀皰疹患者皰疹的完全結(jié)痂時(shí)間、疼痛消除時(shí)間比較

2.2 各組VRS疼痛評(píng)價(jià)和NRS疼痛評(píng)價(jià)比較3組患者治療前VRS疼痛評(píng)價(jià)和NRS疼痛評(píng)價(jià)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后第7天，菟絲子乳膏組患者的VRS疼痛評(píng)價(jià)顯著低于常規(guī)治療組(P<0.05)，見表2。治療后第7天，菟絲子乳膏組患者的NRS疼痛評(píng)價(jià)顯著低于常規(guī)治療組(P<0.05)；治療后第10天、第14天，菟絲子乳膏組患者的NRS疼痛評(píng)價(jià)顯著低于常規(guī)治療組及蛇藥片組(P<0.05)。見表3。綜合VRS疼痛評(píng)價(jià)和NRS疼痛評(píng)價(jià)結(jié)果，經(jīng)菟絲子乳膏治療的患者，疼痛消除幅度較大、消除速度較快，表明菟絲子乳膏能夠減輕帶狀皰疹患者病痛，縮短疼痛時(shí)間。

表2 各組帶狀皰疹患者治療后的VRS疼痛評(píng)價(jià)比較(n)

表3 各組帶狀皰疹患者治療后的NRS疼痛評(píng)價(jià)比較分)

2.3 臨床療效及不良反應(yīng)發(fā)生情況比較治療后第28天，常規(guī)治療組11例中治愈5例、顯效3例、有效1例、無效2例，總有效率81.82%；蛇藥片組11例中治愈5例、顯效1例、有效4例、無效1例，總有效率90.91%；菟絲子乳膏組17例中治愈12例、顯效4例、有效1例，總有效率100.00%；3組患者的治療總有效率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。3組患者治療期間均無相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討 論

本課題組進(jìn)一步優(yōu)化了原菟絲子膏的劑型，采用現(xiàn)代藥物制劑工藝提取菟絲子的有效成分，制備了菟絲子乳膏。該乳膏劑有力克服了臨床常規(guī)治療帶狀皰疹外用爐甘石洗劑[22]、季德勝蛇藥片[23]的操作步驟繁瑣、干燥后容易脫落、污染衣物、影響正?；顒?dòng)等問題。本研究證實(shí)，菟絲子乳膏組患者的疼痛消除時(shí)間顯著低于常規(guī)治療組和蛇藥片組患者，皰疹完全結(jié)痂時(shí)間顯著低于常規(guī)治療組患者。同時(shí)，為客觀評(píng)價(jià)帶狀皰疹后神經(jīng)痛，本研究采用的VRS疼痛評(píng)價(jià)和NRS疼痛評(píng)價(jià)兩種疼痛評(píng)價(jià)方式也證實(shí)，經(jīng)過1～2周的治療，菟絲子乳膏組患者的疼痛評(píng)價(jià)顯著低于常規(guī)治療組及蛇藥片組。以上結(jié)果說明，菟絲子乳膏具有較好的收斂作用和止痛作用，與使用菟絲子治療帶狀皰疹既往文獻(xiàn)[16-18]報(bào)道一致。作為臨床常見常用的劑型，菟絲子乳膏易于涂布，藥物吸收迅速且治療效果明確，患者使用方便，用藥依從性良好，就醫(yī)及治療體驗(yàn)較佳。

有文獻(xiàn)報(bào)道，菟絲子能夠有效治療帶狀皰疹，具有抑制皰疹病毒擴(kuò)散，消腫散結(jié)、收斂降火的功效[24]，但其具體活性物質(zhì)及治療機(jī)制尚不明確[25]。研究表明，菟絲子主要含有揮發(fā)油、甾體、萜類、黃酮、生物堿、木質(zhì)素及多糖類等多種化學(xué)成分[26-27]；能夠平補(bǔ)腎陰腎陽[28]，具有一定的免疫增強(qiáng)作用[29]。藥理機(jī)制研究證實(shí)，菟絲子能夠誘導(dǎo)機(jī)體白細(xì)胞介素-1(IL-1)、IL-2、IL-3的釋放，參與體內(nèi)多種免疫調(diào)節(jié)[30]。腹腔注射菟絲子提取物后，小鼠血清集落刺激因子水平明顯提高；集落刺激因子能夠刺激和調(diào)控造血祖細(xì)胞及淋巴細(xì)胞增殖、分化和成熟，刺激產(chǎn)生多種淋巴因子，增強(qiáng)免疫反應(yīng)[31]。菟絲子提取物具有神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子樣活性，可改善和促進(jìn)神經(jīng)纖維及神經(jīng)細(xì)胞的生長(zhǎng)[32]。綜合以上文獻(xiàn)，本課題組認(rèn)為菟絲子治療帶狀皰疹的機(jī)制可能與其具有的營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)細(xì)胞、調(diào)節(jié)免疫、增強(qiáng)免疫作用緊密相關(guān)。

由于研究時(shí)間、條件以及患者配合程度等原因，本次臨床觀察納入患者樣本量較小，可能對(duì)試驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生一定影響。下一步應(yīng)繼續(xù)積累擴(kuò)大臨床樣本量，深入研究菟絲子乳膏治療帶狀皰疹的抗病毒及鎮(zhèn)痛作用機(jī)制。

綜上所述，外用菟絲子乳膏配合常規(guī)藥物治療帶狀皰疹，能夠促進(jìn)皰疹結(jié)痂，快速緩解疼痛，有效消除疼痛，縮短疼痛時(shí)間及病程，改善患者生活質(zhì)量，且菟絲子乳膏易于涂布和吸收，使用方便，患者依從性較好，適用于帶狀皰疹的臨床治療與推廣。