Becker型肌營(yíng)養(yǎng)不良性心肌病1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

張婷婷，鄧 瑋

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科，重慶 400010)

肌營(yíng)養(yǎng)不良癥是一組遺傳性肌肉變性肌病，主要表現(xiàn)為進(jìn)行性肌無(wú)力，同時(shí)伴心臟異常的發(fā)展，多數(shù)患者有心肌病，甚至發(fā)生心力衰竭，其嚴(yán)重程度與骨骼肌無(wú)力并不一致，心臟驟停造成猝死更多見(jiàn)于Becker型肌營(yíng)養(yǎng)不良性心肌病(BMDC)患者。本文報(bào)道1例BMDC，并結(jié)合文獻(xiàn)資料進(jìn)行回顧討論，以期加深對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

1 臨床資料

患者，男，19歲，因“雙下肢乏力10余年，喘累伴下肢水腫1周”入院。患者5歲時(shí)體檢發(fā)現(xiàn)肌酸激酶升高，于“重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院”行Duchenne型肌營(yíng)養(yǎng)不良癥/Becker型肌營(yíng)養(yǎng)不良(DMD/BMD)基因分析：11個(gè)DMD外顯子中，發(fā)現(xiàn)外顯子49基因缺失；6個(gè)(STR)基因多態(tài)位點(diǎn)中，發(fā)現(xiàn)49CA缺失。同時(shí)行肌肉活檢，確診為“BMD”，長(zhǎng)期服用“輔酶Q10”等治療，逐漸出現(xiàn)四肢乏力，走路搖晃，易摔倒，不能跑步，不能下蹲，12歲時(shí)因無(wú)法爬樓梯輟學(xué)，15歲時(shí)出現(xiàn)全身皮疹，主要位于四肢、軀干和面部，外院診斷“濕疹”，予對(duì)癥治療有緩解。入院前1周，患者受涼后出現(xiàn)活動(dòng)后喘累，伴胸悶、心悸，逐漸伴少尿、雙下肢凹陷性水腫，伴輕微咳嗽，無(wú)明顯咳痰、發(fā)熱、畏寒不適，遂就診。家族史：父母體健，無(wú)兄弟，有一舅舅，體健。入院查體：體溫 36.3 ℃，脈搏111次/分，呼吸頻率20次/分，血壓112/88 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。神志清楚，對(duì)答切題，輪椅推入病房，查體合作。全身可見(jiàn)散在皮疹，疑似“Ⅴ型征、披肩征”，無(wú)頸靜脈充盈，呼吸音清晰，雙肺底聞及細(xì)濕啰音，未聞及哮鳴音，心界向左側(cè)擴(kuò)大，心率 111次/分，節(jié)律齊，各瓣膜聽(tīng)診區(qū)未聞及明顯雜音，腹部無(wú)壓痛，肝脾肋下未捫及，雙手疑似“技工手”，四肢肌力正常，雙下肢有凹陷性水腫。輔助檢查：白細(xì)胞計(jì)數(shù)9.71×109L-1，肌酸激酶2 949.0 U/L，肌酸激酶同工酶78.1 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶1 245 U/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶1 170 U/L，肌鈣蛋白T 0.106 μg/L，B型尿鈉肽前體4 552.00 pg/mL；治療5 d后復(fù)查：肌酸激酶2 967.0 U/L，肌酸激酶同工酶79.9 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶151 U/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶429 U/L，肌鈣蛋白T 0.141 μg/L，B型尿鈉肽前體2 890.00 pg/mL。院外隨訪，肌酶持續(xù)處于高位，B型尿鈉肽前體逐漸降低。心電圖示竇性心律，T波低平。胸片(圖1)示心影增大。心臟彩超(圖2)示左心房前后徑51 mm，右心房橫徑44 mm，左心室舒張期內(nèi)徑74 mm，左心室收縮期內(nèi)徑64 mm，右心室舒張期內(nèi)徑26 mm，右心室收縮期內(nèi)徑24 mm，左心室射血分?jǐn)?shù)28%，肺動(dòng)脈壓力38 mm Hg。結(jié)論：(1)全心增大；(2)左心室后壁搏幅減低；(3)二尖瓣重度關(guān)閉不全；(4)三尖瓣中度關(guān)閉不全；(5)肺動(dòng)脈高壓(輕度)；(6)左心室收縮功能降低；(7)心包積液(微量)。心臟增強(qiáng)MRI(圖3)示：(1)左心受累，考慮擴(kuò)張型心肌病可能大，左心室收縮功能明顯降低，請(qǐng)結(jié)合臨床；(2)左心室側(cè)壁、底壁心外膜延遲強(qiáng)化，提示心肌炎或心肌纖維化可能，請(qǐng)結(jié)合臨床；(3)二尖瓣中度反流，三尖瓣輕度反流；(4)右心室肌小梁明顯增多。考慮診斷：(1)肌營(yíng)養(yǎng)不良性擴(kuò)張型心肌病、全心擴(kuò)大、心力衰竭、心功能Ⅳ級(jí)(NYHA分級(jí))；(2)BMD。診療經(jīng)過(guò)：住院期間予重組人腦利鈉肽控制心力衰竭；磷酸肌酸鈉、果糖二磷酸營(yíng)養(yǎng)心?。煌欣?、螺內(nèi)酯利尿減輕心臟負(fù)荷；出院后長(zhǎng)期予沙庫(kù)巴曲纈沙坦50 mg 每天2次，比索洛爾片2.5 mg每天1次，呋塞米20 mg每天1次，螺內(nèi)酯20 mg每天1次；利尿減輕心臟負(fù)荷、控制心室率、抑制心臟重構(gòu)等治療?；颊邭舛獭⒛_腫癥狀逐漸緩解。隨訪，每6～12個(gè)月行6 min步行距離、B型鈉尿肽、心臟彩色多普勒超聲、心電圖等檢查。同時(shí)注意呼吸、脊柱等多系統(tǒng)功能損害。

圖1 BMDC患者胸片

圖2 BMDC患者心臟彩色多普勒超聲

圖3 BMDC患者心臟增強(qiáng)MRI

2 討 論

肌營(yíng)養(yǎng)不良癥是由肌營(yíng)養(yǎng)不良蛋白基因突變引起的X-連鎖隱性遺傳疾病，主要發(fā)生于男孩，常見(jiàn)的有DMD和BMD，二者在男性新生嬰兒中的發(fā)病率分別為1/5 000和1/12 000。DMD是最常見(jiàn)的一種肌營(yíng)養(yǎng)不良癥，表現(xiàn)為進(jìn)行性肌肉萎縮和無(wú)力、骨骼變形、10歲時(shí)失去獨(dú)立行走能力、20歲時(shí)呼吸功能障礙及20～40歲時(shí)心肺功能衰竭和死亡為特征[1]。BMD患者的肌營(yíng)養(yǎng)不良蛋白含量降低，表現(xiàn)出廣泛的臨床癥狀，與DMD相比，發(fā)病較晚，進(jìn)展緩慢，行走困難中位年齡為20歲，輕度BMD患者在30歲時(shí)癥狀明顯，60歲時(shí)仍可行走，但他們心肌損害比DMD患者更嚴(yán)重。少見(jiàn)的肌營(yíng)養(yǎng)不良癥還包括Emery-Dreifuss肌營(yíng)養(yǎng)不良、面肩肱型肌營(yíng)養(yǎng)不良、肢帶型肌營(yíng)養(yǎng)不良等。

在大多數(shù)肌營(yíng)養(yǎng)不良癥患者中，進(jìn)行性骨骼肌萎縮還伴心臟異常的發(fā)展，如炎性細(xì)胞活化、心肌細(xì)胞死亡、纖維-脂肪浸潤(rùn)、壁運(yùn)動(dòng)障礙、左心室功能障礙、心律失常，最后導(dǎo)致擴(kuò)張型心肌病和心力衰竭[2]。GHALEH等[3]在金毛獵犬實(shí)驗(yàn)中也證實(shí)心肌病這一發(fā)展過(guò)程。肌營(yíng)養(yǎng)不良性心肌病成為肌營(yíng)養(yǎng)不良癥患者最嚴(yán)重的并發(fā)癥，也成為死亡率和發(fā)病率最主要的原因。因此，必須在病情發(fā)展的早期階段隨訪心臟功能，且早期治療則可能減輕疾病進(jìn)展、改善預(yù)后和生活質(zhì)量。

2016年《中國(guó)假肥大型肌營(yíng)養(yǎng)不良癥診治指南》建議肌營(yíng)養(yǎng)不良癥患者10歲以后應(yīng)每年做1次X線、心電圖、超聲心動(dòng)圖檢查，了解患者的心臟受累程度。而目前心臟MRI是心臟功能評(píng)估的“金標(biāo)準(zhǔn)”，可通過(guò)晚期釓增強(qiáng)(心肌纖維化的替代物)識(shí)別早期疾病進(jìn)展[4]。心肌纖維化的存在表明心血管事件(如心血管死亡、因心力衰竭住院、需要住院的心律失常、心肌梗死、致死性或非致死性卒中)的可能性更高。心臟MRI為肌營(yíng)養(yǎng)不良相關(guān)的心肌病患者提供了廣泛的可能性，其對(duì)心肌結(jié)構(gòu)和功能細(xì)微異常的高敏感性及其對(duì)擴(kuò)張型心肌病的預(yù)后價(jià)值已被大量證實(shí)[5]。

目前為止，肌營(yíng)養(yǎng)不良癥尚無(wú)根治辦法，其治療局限于癥狀的控制，缺乏特異性。糖皮質(zhì)激素是肌營(yíng)養(yǎng)不良癥治療的一類藥物，推薦起始年齡為4～6歲，有大量的臨床試驗(yàn)表明早期糖皮質(zhì)激素治療可有效減緩骨骼肌的萎縮和功能障礙，延長(zhǎng)獨(dú)立行走的時(shí)間，并與脊柱側(cè)凸和肺衰竭的風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)。然而，糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)較多，如椎體骨量減少、椎體脆性增加、免疫抑制、體重增加、白內(nèi)障形成和多毛等，故糖皮質(zhì)激素長(zhǎng)期使用需謹(jǐn)慎，特別是對(duì)于兒童及青少年患者[1-2]。輔酶Q10、維生素E可能會(huì)有一定作用。早期發(fā)現(xiàn)肌營(yíng)養(yǎng)不良性心肌病可及時(shí)開始心臟保護(hù)治療，減輕心力衰竭癥狀和延遲有害的心肌重塑。肌營(yíng)養(yǎng)不良性心肌病的治療以控制心臟損害為主，雖然目前對(duì)開始治療年齡尚無(wú)共識(shí)，但建議對(duì)有心肌損傷初始癥狀的肌營(yíng)養(yǎng)不良癥患者盡早開始治療。有研究表明，為了延緩心力衰竭，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)宜在左心室功能障礙或心肌纖維化之前啟用。對(duì)于經(jīng)心臟MRI檢查診斷為左心室功能保留的DMD和BMD患者，ACEI延緩了左心室功能障礙的進(jìn)展，且ACEI治療可明顯減慢心肌纖維化的進(jìn)展[6]。SILVA等[7]的研究也表明，早期ACEI治療可延緩心肌纖維化的進(jìn)展。但仍有學(xué)者認(rèn)為這一結(jié)論值得通過(guò)更大規(guī)模的臨床隨機(jī)試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證[8 ]。血管緊張素受體阻滯劑(ARB)對(duì)于不能耐受ACEI的患者是一個(gè)很好的選擇，研究表明ACEI和ARB的作用可能是相同的，雖然證據(jù)的確定性非常低[9]。醛固酮受體拮抗劑，如螺內(nèi)酯、依普利酮具有抗纖維化作用，可減輕心肌疾病，改善肌病。β受體阻滯劑盡管不是肌營(yíng)養(yǎng)不良癥的首選，但對(duì)于心律失常的肌營(yíng)養(yǎng)不良癥患者常與ACEI和利尿劑聯(lián)合使用，顯示出改善心功能和生存的效果[2]。對(duì)于晚期心力衰竭患者，放置植入型心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器、機(jī)械輔助裝置或心臟移植也是可考慮的治療手段。

新興的治療正處于實(shí)驗(yàn)階段，肌營(yíng)養(yǎng)不良蛋白是肌營(yíng)養(yǎng)不良蛋白-糖蛋白復(fù)合物中重要的細(xì)胞骨架蛋白，肌營(yíng)養(yǎng)不良蛋白連接細(xì)胞外基質(zhì)和細(xì)胞骨架，穩(wěn)定肌膜。肌營(yíng)養(yǎng)蛋白缺乏引起肌膜不穩(wěn)定，導(dǎo)致鈣處理不當(dāng)和心肌細(xì)胞鈣超載，是肌營(yíng)養(yǎng)不良癥患者肌細(xì)胞死亡、纖維化和心肌收縮功能下降的關(guān)鍵機(jī)制。因此，糾正鈣處理缺陷將成為新的基因治療策略[10]。已有實(shí)驗(yàn)表明單一的全身AAV9 SERCA2a治療有可能為肌營(yíng)養(yǎng)不良癥提供長(zhǎng)期的益處[11]。有研究表明，靶向Cx43可能是預(yù)防肌營(yíng)養(yǎng)不良癥患者心功能障礙和心律不齊的治療策略[12-14]。另有研究將肌營(yíng)養(yǎng)不良癥作為全身代謝性疾病，得出線粒體功能障礙與肌營(yíng)養(yǎng)不良癥心功能障礙有關(guān)，故恢復(fù)線粒體代謝損傷治療，如腺苷酸治療可對(duì)肌營(yíng)養(yǎng)不良癥患者產(chǎn)生積極的作用[15]。當(dāng)新興靶向治療被證明是安全有效的，肌營(yíng)養(yǎng)不良癥的治療則可以個(gè)性化，為每個(gè)個(gè)體選擇提供最佳的治療措施。相信在未來(lái)肌營(yíng)養(yǎng)不良性心肌病的治療方面會(huì)有很大進(jìn)展。