紅細(xì)胞分布寬度對(duì)老年心力衰竭患者全因死亡的預(yù)測(cè)價(jià)值

王曉旭，葛 平

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院第一分院心內(nèi)科，重慶 400015)

心力衰竭是多種原因?qū)е滦呐K結(jié)構(gòu)和(或)功能異常改變，使心室充盈和(或)射血功能受損，心排血量不能滿足機(jī)體組織代謝需要，以肺循環(huán)、體循環(huán)淤血，器官、組織血液灌注不足為臨床表現(xiàn)的一組臨床綜合征，臨床表現(xiàn)為呼吸困難、疲乏、液體潴留等[1]。心力衰竭是各種心臟疾病的嚴(yán)重表現(xiàn)或晚期階段，流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)在發(fā)達(dá)國(guó)家心力衰竭患病率為1%～2%，但隨年齡增長(zhǎng)、70歲以上老年人心力衰竭患病率大于或等于10%[2]。目前我國(guó)人口老齡化加劇，截至2015年底，我國(guó)大于60歲的老年人口已達(dá)2.22億，并且高血壓、冠心病(CHD)等疾病發(fā)病率逐年升高，我國(guó)心力衰竭患病率呈上升趨勢(shì)，其中80歲以上的人群心力衰竭患病率近12%，其病死率居高不下，其死亡原因依次為左心衰竭、心律失常、心源性猝死等[3]。目前臨床中廣泛使用B型利鈉肽(BNP)或N末端B型利鈉肽原(NT-proBNP)作為生物標(biāo)志物對(duì)心力衰竭患者進(jìn)行篩查、診斷，病情嚴(yán)重程度及預(yù)后的評(píng)估[4]。

紅細(xì)胞分布寬度(RDW)是全血細(xì)胞計(jì)數(shù)分析時(shí)的常規(guī)檢測(cè)項(xiàng)目，是血常規(guī)報(bào)告中的常規(guī)檢測(cè)指標(biāo)。RDW反映紅細(xì)胞體積的異質(zhì)性，多數(shù)儀器用所測(cè)紅細(xì)胞體積大小的變異系數(shù)，即RDW-CV表示。臨床主要用于貧血形態(tài)學(xué)分類、缺鐵性貧血的診斷及鑒別診斷。而近年發(fā)現(xiàn)除血液系統(tǒng)疾病外，RDW的升高還與心血管疾病，如心力衰竭[5]、心肌梗死[6]及腦卒中[7]等疾病密切相關(guān)的。并且研究發(fā)現(xiàn)在慢性心力衰竭患者中RDW升高與其不良臨床預(yù)后、全因死亡率密切相關(guān)[8-9]。雖然研究報(bào)道RDW對(duì)心力衰竭患者死亡率的預(yù)測(cè)價(jià)值并不如NT-proBNP[10]，但RDW具有檢測(cè)便利、檢測(cè)費(fèi)用低、臨床易獲得等優(yōu)勢(shì)，且其與NT-proBNP聯(lián)合時(shí)有利于提高對(duì)心力衰竭患者的全因死亡率的預(yù)測(cè)能力[11]，因此本研究將評(píng)估在老年心力衰竭患者中RDW對(duì)其全因死亡的預(yù)測(cè)價(jià)值，以及進(jìn)一步探索與NT-proBNP相比及聯(lián)合時(shí)對(duì)心力衰竭患者全因死亡率的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年1—12月在本院住院治療確診為心力衰竭的178例老年患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡均大于65歲；(2)心力衰竭診斷均符合2018《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南》；(3)臨床資料齊全，入院當(dāng)天及第2天完成血常規(guī)等生化檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并嚴(yán)重感染；(2)存在嚴(yán)重肝、腎功能不全；(3)存在惡性腫瘤、自身免疫性疾病、血液系統(tǒng)疾病。

1.2方法

1.2.1臨床資料收集 收集入選患者的一般資料，包括性別、年齡、體重、身高、血壓、吸煙史、既往病史等。入院當(dāng)天及第2天完善包括血常規(guī)、NT-proBNP、電解質(zhì)、肝功能、腎功能、血脂、空腹血糖、糖化血紅蛋白等實(shí)驗(yàn)室檢查。入院3 d內(nèi)由專業(yè)超聲科醫(yī)生利用彩超心動(dòng)圖測(cè)量左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)。繼續(xù)隨訪患者1、3、6個(gè)月及1年的臨床資料，若患者已出院則電話隨訪出院后的病情變化，終點(diǎn)事件為上述隨訪期內(nèi)患者的全因死亡。

1.2.2分組方法 收集患者入院 24 h 內(nèi)血常規(guī)及RDW的檢驗(yàn)結(jié)果，隨訪其1年內(nèi)全因死亡情況。再利用受試者工作特征(ROC)曲線分析，獲得RDW預(yù)測(cè)慢性心力衰竭患者死亡的最佳截?cái)嘀?。再根?jù)RDW的截?cái)嘀祵⑸鲜龌颊叻譃楦逺DW組、低RDW組。

2 結(jié) 果

2.1RDW與心力衰竭患者分組 在隨訪1年時(shí)間內(nèi)，178例患者中28例患者死亡，總死亡率為15.73%。以RDW值來預(yù)測(cè)心力衰竭患者死亡的ROC曲線分析，其AUC為0.790(P<0.001)，RDW預(yù)測(cè)心力衰竭患者死亡的最佳臨床截?cái)嘀禐?4.55%，其敏感度為0.679、特異性為0.800。見圖1。再將178例心力衰竭患者分為2組，分別為低RDW組(<14.55%)129例、高RDW組(≥14.55%)49例。

圖1 RDW預(yù)測(cè)心力衰竭患者死亡的ROC曲線圖

2.2低RDW組與高RDW組臨床基線資料比較 2組患者年齡、性別、吸煙、高血壓、糖尿病、血壓、體重指數(shù)，以及實(shí)驗(yàn)室檢查中糖化血紅蛋白、血肌酐、尿酸、血脂、電解質(zhì)等均無明顯差異(P>0.05)。但與低RDW組相比：高RDW組心力衰竭患者中合并CHD、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、心房顫動(dòng)(AF)的比例均顯著升高(P<0.05)。心力衰竭相關(guān)的指標(biāo)中與低RDW組相比：高RDW組患者NYHA心功能分級(jí)中Ⅲ～Ⅳ級(jí)所占比例、NT-proBNP水平及心臟彩超所示LVEDD均顯著升高，而LVEF顯著降低(P<0.05)。實(shí)驗(yàn)室檢查中與低RDW組相比：高RDW組患者空腹血糖水平升高，而血清清蛋白水平降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 低RDW組與高RDW組臨床基線資料比較

續(xù)表1 低RDW組與高RDW組臨床基線資料比較

2.3RDW與心力衰竭患者近遠(yuǎn)期全因死亡率 在隨訪1年時(shí)間內(nèi)，178例患者中28例患者死亡，其中高RDW組死亡19例、低RDW組死亡9例。高RDW組在近期(1、3個(gè)月)和遠(yuǎn)期(6個(gè)月、1年)的死亡率均高于低RDW組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。同時(shí)心力衰竭患者中高RDW組在隨訪第1個(gè)月死亡風(fēng)險(xiǎn)最高，其相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)是低RDW組的 7.898倍[95%可信區(qū)間(95%CI)1.694～37.816]。見表2。Kaplan-Meier生存分析結(jié)果顯示，高RDW組在1年內(nèi)的累積生存率明顯低于低RDW組，log-rank檢驗(yàn)顯示2組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，提示心力衰竭患者中高RDW組患者預(yù)后更差，見圖2。以所有心力衰竭患者1 年內(nèi)的存活情況為因變量(死亡=1，存活=0)，以高RDW組與低RDW組患者臨床特征中有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的指標(biāo)為自變量(包括患CHD、COPD、AF等基礎(chǔ)病史，NYHA心功能分級(jí)，空腹血糖，清蛋白，LVEDD，LVEF，NT-proBNP)，其中定義高RDW組=1、低RDW組=0，定義患CHD、COPD、AF均等于1、未患上述3種疾病=0，定義心功能Ⅲ～Ⅳ級(jí)=1、心功能Ⅰ～Ⅱ級(jí)=0，其余自變量取各自的具體數(shù)值，采用 Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行多變量統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果顯示逐步校正患者病史、心功能分級(jí)、LVEDD、LVEF等相關(guān)因素后，與慢性心力衰竭患者1年內(nèi)的全因死亡相關(guān)的危險(xiǎn)因素有RDW、NT-proBNP(P<0.05)，見表3，故RDW、NT-proBNP是心力衰竭患者全因死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

表2 低RDW組與高RDW組近遠(yuǎn)期全因死亡率比較[n(%)]

圖2 低RDW組與高RDW組1年內(nèi)的累積生存曲線

2.4對(duì)比RDW、NT-proBNP對(duì)心力衰竭患者死亡的預(yù)測(cè)價(jià)值 RDW的AUC為0.790(P<0.001)，而NT-proBNP的AUC為0.928(P<0.001)，其最佳臨床截?cái)嘀迭c(diǎn)為2 229 ng/mL，其敏感度為1.000、特異性為0.793。NT-proBNP對(duì)心力衰竭患者1年內(nèi)全因死亡的預(yù)測(cè)價(jià)值優(yōu)于RDW。見圖3、表4。

表3 慢性心力衰竭患者全因死亡的Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型多變量分析

圖3 各指標(biāo)預(yù)測(cè)心力衰竭患者死亡的ROC曲線圖

表4 預(yù)測(cè)心力衰竭患者死亡的ROC曲線分析

2.5聯(lián)合RDW、NT-proBNP評(píng)估心力衰竭患者的預(yù)后 當(dāng)聯(lián)合RDW、NT-proBNP對(duì)心力衰竭患者1年內(nèi)全因死亡進(jìn)行ROC曲線分析時(shí)，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合RDW與NT-proBNP的AUC最大為0.933，提示兩者聯(lián)合的預(yù)測(cè)價(jià)值略高于單獨(dú)NT-proBNP。根據(jù)NT-proBNP的截?cái)嘀祻谋狙芯?78例心力衰竭患者中篩選出NT-proBNP大于2 229 ng/L的61例患者設(shè)為高NT-proBNP組，再將高NT-proBNP組分為高NT-proBNP/高RDW組(≥14.55%)、高NT-proBNP組/低RDW組(<14.55%)。高NT-proBNP/高RDW組與高NT-proBNP/低RDW組對(duì)比顯示，2組近期(1、3個(gè)月)死亡率無顯著差異，但遠(yuǎn)期(6個(gè)月、1年)死亡率前者明顯高于后者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表5。Kaplan-Meier 生存分析結(jié)果顯示，高NT-proBNP/高RDW組在1年內(nèi)的累積生存率明顯低于高NT-proBNP/低RDW組，log-rank檢驗(yàn)顯示2組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.043)，提示心力衰竭患者中同時(shí)具較高水平NT-proBNP、RDW的預(yù)后更差。見圖4。

表5 高NT-proBNP/低RDW組與高NT-proBNP/高RDW組近遠(yuǎn)期全因死亡率比較[n(%)]

圖4 高NT-proBNP/低RDW組與高NT-proBNP/高RDW組1年內(nèi)的累積生存曲線

3 討 論

正常成熟紅細(xì)胞通常大小較一致，而病理狀態(tài)下可出現(xiàn)小紅細(xì)胞、大紅細(xì)胞、巨紅細(xì)胞的紅細(xì)胞體積異常。本研究中RDW使用RDW-CV表示，RDW指標(biāo)升高反映的是紅細(xì)胞大小不均。除血液系統(tǒng)疾病以外，能引起RDW發(fā)生改變的臨床因素包括炎癥、年齡增長(zhǎng)、機(jī)體營(yíng)養(yǎng)失衡、腎功能異常等[5]。當(dāng)機(jī)體發(fā)生炎性反應(yīng)時(shí)氧化應(yīng)激增強(qiáng)導(dǎo)致紅細(xì)胞膜易碎性增加、紅細(xì)胞破壞增多、存活紅細(xì)胞減少，且炎癥還能抑制促紅細(xì)胞生成素(EPO)生成，均使外周存在更多未成熟的紅細(xì)胞、導(dǎo)致RDW升高[12]。本研究發(fā)現(xiàn)高RDW(≥14.55%)組患者NYHA心功能分級(jí)Ⅲ～Ⅳ級(jí)的比例增加，且心臟彩超顯示其LVEDD增大、LVEF降低，提示RDW的升高與心功能減退、惡化相關(guān)，心力衰竭伴隨慢性炎癥狀態(tài)，循環(huán)中細(xì)胞炎癥因子如腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-1(IL-1)、IL-6增加，它們可抑制EPO的生成、降低紅細(xì)胞祖細(xì)胞對(duì)EPO的敏感性并減少鐵元素在紅細(xì)胞生成中的利用率，從而影響紅細(xì)胞生成[13]。尤其在老年人中，常伴隨腎功能損害，也可引起EPO生成減少。另外，當(dāng)機(jī)體營(yíng)養(yǎng)失衡如出現(xiàn)鐵缺乏[14]時(shí)也會(huì)使RDW值升高，而在慢性心力衰竭患者中易發(fā)生鐵缺乏[15]。故老年心力衰竭患者存在上述原因均可導(dǎo)致紅細(xì)胞不均一性增加而使RDW升高。本研究通過ROC曲線獲得RDW預(yù)測(cè)心力衰竭患者全因死亡的截?cái)嘀禐?4.55%，再將178例隨訪患者分為高RDW組、低RDW組，發(fā)現(xiàn)高RDW組患者近遠(yuǎn)期全因死亡率明顯增加，根據(jù)Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析結(jié)果也說明RDW是預(yù)測(cè)心力衰竭患者全因死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。同時(shí)本研究發(fā)現(xiàn)高水平NT-proBNP(>2 229 ng/L)中高RDW組患者的1年累積生存率較低RDW組明顯降低，說明NT-proBNP、RDW同時(shí)處于較高水平時(shí)心力衰竭患者的預(yù)后更差。CHD是心力衰竭最常見的病因，本研究發(fā)現(xiàn)高RDW組的心力衰竭患者中合并CHD較低RDW組比例顯著升高，近年研究證實(shí)高水平RDW與冠狀動(dòng)脈疾病密切相關(guān)，如急性冠狀動(dòng)脈綜合征、急性ST段抬高型心肌梗死[16-18]。此時(shí)RDW的升高可能與CHD患者體內(nèi)炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激增強(qiáng)有關(guān)[19]。AF是心力衰竭患者最常合并的心律失常，常同時(shí)存在、相互促進(jìn)，二者合并時(shí)死亡風(fēng)險(xiǎn)更高[20]。AF患者也存在炎性反應(yīng)及氧化應(yīng)激增強(qiáng)[21]，而本研究中高RDW組中合并AF比例也顯著升高，有文獻(xiàn)報(bào)道RDW升高與AF發(fā)病率密切相關(guān)[22]，而且RDW升高還能預(yù)測(cè)AF患者不良臨床結(jié)局[23]。另外，COPD也是心力衰竭常見并發(fā)癥，心力衰竭與COPD共存的現(xiàn)象常在老年人中出現(xiàn)，其心肺功能相互負(fù)性影響可增加死亡率[24]，本研究還發(fā)現(xiàn)高RDW組心力衰竭患者中合并COPD比例也顯著升高，并且RDW水平升高還與COPD患者不良臨床預(yù)后相關(guān)[25]。故高RDW組患者中合并CHD、AF、COPD比例明顯增高，且RDW被發(fā)現(xiàn)與上述疾病發(fā)病率及其不良預(yù)后密切相關(guān)，上述心力衰竭并發(fā)癥可加速慢性心力衰竭進(jìn)程，使不良臨床結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)增加。

另外，血清清蛋白水平反映機(jī)體營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，本研究中高RDW組患者血清清蛋白水平較低RDW組顯著下降，研究也發(fā)現(xiàn)心力衰竭合并低蛋白血癥的患者，其死亡風(fēng)險(xiǎn)較正常蛋白組增高[26]。如前所述，RDW升高提示紅細(xì)胞大小不均一性的增加，其中紅細(xì)胞可變形性、攜氧能力下降，進(jìn)而減少包括心肌細(xì)胞在內(nèi)的外周組織及細(xì)胞的氧供；同時(shí)異常的紅細(xì)胞可通過促進(jìn)炎性反應(yīng)及心肌細(xì)胞應(yīng)激、凋亡，進(jìn)而參與心肌纖維化病理進(jìn)程，故RDW升高、紅細(xì)胞不均一性增加本身可使心力衰竭加重、惡化[27]。

綜上所述，RDW具備檢測(cè)費(fèi)用低、臨床易獲得的優(yōu)勢(shì)，其值升高反映的是紅細(xì)胞不均一性增加，是老年心力衰竭患者全因死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與CHD、COPD、AF心力衰竭并發(fā)癥發(fā)病率密切相關(guān)，并且具高水平NT-proBNP伴RDW升高的患者全因死亡率增高，而聯(lián)合NT-proBNP、RDW對(duì)心力衰竭患者全因死亡預(yù)測(cè)價(jià)值又優(yōu)于單獨(dú)NT-proBNP。故聯(lián)合RDW、NT-proBNP有助于提高對(duì)老年心力衰竭患者全因死亡的預(yù)測(cè)價(jià)值，但本研究存在不足之處，包括研究的樣本量偏小且收集的患者平均年齡在80歲以上，未來研究需要擴(kuò)大樣本量、增加年齡范圍，從而獲得RDW預(yù)測(cè)老年心力衰竭患者的參數(shù)標(biāo)準(zhǔn)，使之能一定程度上指導(dǎo)臨床。