慢性下腰痛的腦功能磁共振及動(dòng)脈自旋標(biāo)記灌注成像研究進(jìn)展

牛曉晨，王 澍，戴真煜

南通大學(xué)第六附屬醫(yī)院影像科，江蘇 鹽城224001

慢性下腰痛（CLBP）是全球殘疾的主要原因之一，且發(fā)病率呈逐漸上升趨勢(shì)，其終生患病率為60%～70%［1］。約85%的CLBP患者沒(méi)有特異性的病因，即沒(méi)有任何病理改變或神經(jīng)侵犯［2］。有研究證實(shí)椎間盤(pán)源性病變是導(dǎo)致成人發(fā)生CLBP最常見(jiàn)的原因，還發(fā)現(xiàn)患者的年齡與椎間盤(pán)源性起源的幾率呈反比關(guān)系［3］。

研究表明，在患有CLBP后，大腦的幾個(gè)區(qū)域會(huì)發(fā)生改變，例如基底節(jié)和丘腦兩側(cè)的灰質(zhì)顯著增加［4］。為找到更有效的治療方法，需要了解大腦中CLBP的潛在神經(jīng)生物學(xué)改變機(jī)制。而且，CLBP患者阿片類(lèi)藥物使用過(guò)量和成癮率明顯增加，更加說(shuō)明CLBP可能影響了中樞神經(jīng)。MRI是研究慢性疼痛的潛在機(jī)制中最具影響力的新興技術(shù)之一，特別是fMRI 和動(dòng)脈自旋標(biāo)記（ASL）灌注成像，在神經(jīng)功能及灌注的異常改變機(jī)制的研究中得到廣泛應(yīng)用。本文將對(duì)fMRI和ASL灌注成像這兩種神經(jīng)影像學(xué)新技術(shù)在CLBP中的相關(guān)基礎(chǔ)和臨床研究進(jìn)行綜述。

1 fMRI在CLBP中的應(yīng)用研究

fMRI 又分為靜息態(tài)fMRI（rs-fMRI）和任務(wù)態(tài)fMRI。rs-fMRI因無(wú)電離輻射、非侵入性、定位容易、可重復(fù)性強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)而備受關(guān)注，它提供了一種間接測(cè)量大腦神經(jīng)元功能活動(dòng)的方法。任務(wù)態(tài)fMRI通過(guò)施加任務(wù)來(lái)觀察各腦區(qū)功能及灌注的變化，在此基礎(chǔ)上研究神經(jīng)功能異常改變的機(jī)制。最常用的fMRI是基于血氧水平的內(nèi)源性對(duì)比，即血液氧合水平依賴（BOLD）效應(yīng)，根據(jù)大腦局部CBF的變化和有氧/脫氧血紅蛋白的變化速率來(lái)推斷神經(jīng)活動(dòng)，以響應(yīng)神經(jīng)代謝需求。

1.1 rs-fMRI在CLBP中的應(yīng)用

rs-fMRI能夠顯示慢性疼痛患者腦區(qū)內(nèi)神經(jīng)活動(dòng)的細(xì)節(jié)，包括參與疼痛的腦區(qū)的局部一致性（ReHo）、低頻振幅值（ALFF）以及各腦區(qū)之間的功能連接性（FC）等。

1.1.1 CLBP患者腦rs-fMRI的FC異常 有學(xué)者通過(guò)rsfMRI研究視覺(jué)網(wǎng)絡(luò)（初級(jí)、背側(cè)和腹側(cè)）的FC，發(fā)現(xiàn)其在區(qū)分CLBP和健康對(duì)照組（HC）時(shí)準(zhǔn)確率高達(dá)79.3%，這個(gè)結(jié)果在獨(dú)立的受試者隊(duì)列中得到了進(jìn)一步驗(yàn)證，準(zhǔn)確率達(dá)66.7%。他們?yōu)檫M(jìn)一步證明視覺(jué)系統(tǒng)在CLBP病理生理中的作用，應(yīng)用了多變量模式分析，基于視覺(jué)系統(tǒng)FC的變化來(lái)區(qū)分CLBP和HC，再次驗(yàn)證了CLBP患者視覺(jué)網(wǎng)絡(luò)和感覺(jué)區(qū)域之間的FC增加［5］。也有研究通過(guò)多變量模式分析研究了CLBP患者大腦網(wǎng)絡(luò)中FC的異常，并發(fā)現(xiàn)內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)/前扣帶回皮層緣側(cè)部有可能是FC異常的中樞［6］。

由于慢性疼痛會(huì)影響認(rèn)知，有學(xué)者通過(guò)研究大腦區(qū)域認(rèn)知網(wǎng)絡(luò)連接，發(fā)現(xiàn)雙側(cè)腦島（INS）和背外側(cè)前額葉皮質(zhì)（DLPFC）是CLBP認(rèn)知相關(guān)腦區(qū)FC障礙的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，而連接性的恢復(fù)與疼痛和疼痛相關(guān)殘疾的改善有關(guān)［7］。INS和DLPFC是大腦中連接最緊密的區(qū)域，是整合大腦不同部分信息的“樞紐”［8］。因此，這兩個(gè)區(qū)域的連接受損可能會(huì)對(duì)大腦功能產(chǎn)生影響。而有研究者發(fā)現(xiàn)，左側(cè)DLPFC活動(dòng)在疼痛治療前是異常的，但在疼痛治療后恢復(fù)正常，這說(shuō)明左側(cè)DLPFC的功能改變是可逆的［9］。這表明可以通過(guò)治療慢性疼痛來(lái)恢復(fù)大腦的正常功能。有研究者發(fā)現(xiàn)CLBP患者的前扣帶回皮層［10］與其他腦區(qū)存在異常FC可能跟長(zhǎng)期的CLBP刺激有關(guān)，當(dāng)機(jī)體處于CLBP的時(shí)間越長(zhǎng)，中腦導(dǎo)水管周?chē)屹|(zhì)與后島之間的FC就越弱［11］，而另有研究發(fā)現(xiàn)前扣帶回皮層與內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)的FC改變跟CLBP的持續(xù)時(shí)間和程度有關(guān)［6］。

1.1.2 CLBP 患者腦rs-fMRI 的ReHo 異常 有研究以ReHo為指標(biāo)來(lái)衡量CLBP患者各腦區(qū)內(nèi)血氧信號(hào)波動(dòng)的情況，ReHo值可反映出各腦區(qū)內(nèi)神經(jīng)活動(dòng)的同步性，該研究發(fā)現(xiàn)靜息狀態(tài)下受試者對(duì)疼痛刺激的適應(yīng)以及鎮(zhèn)痛活動(dòng)的改變與多個(gè)腦區(qū)的功能活動(dòng)異常有關(guān)［12］。有學(xué)者將CLBP和HC兩組的ReHo值進(jìn)行比較，分析后發(fā)現(xiàn)多個(gè)腦區(qū)活動(dòng)異常，左側(cè)海馬旁回等腦區(qū)ReHo值升高，右側(cè)梭狀回等腦區(qū)ReHo值降低，得出與文獻(xiàn)［12］相類(lèi)似的結(jié)論［13］。

研究CLBP患者接受不同針刺鎮(zhèn)痛療法后的rs-fMRI發(fā)現(xiàn)，ReHo值下降的腦區(qū)有左側(cè)丘腦、左側(cè)中央后回和左側(cè)顳中回、右側(cè)額上回、中腦，ReHo值升高的為右側(cè)額上回和下頂葉、雙側(cè)小腦半球扁桃體、左側(cè)枕葉梭狀回［14-15］。以上研究表明，為達(dá)到不同的鎮(zhèn)痛效果，可改變針刺的穴位和信息傳遞通路，使腦區(qū)激活出現(xiàn)異質(zhì)性。將有、無(wú)腎虛的CLBP患者在針刺治療前后的ReHo值進(jìn)行分組比較，發(fā)現(xiàn)CLBP會(huì)引起兩組患者腦區(qū)不同的活動(dòng)變化，腦功能可以反映“同病異證”之間的差異。但，也有CLBP患者rs-fMRI的ReHo研究表明，不同穴位的治療方案均能改善疼痛癥狀，且改善程度間無(wú)明顯差異［16］。

1.1.3 CLBP患者腦rs-fMRI的ALFF異常 采用ALFF指標(biāo)分析的突出優(yōu)點(diǎn)是可以反映各個(gè)腦區(qū)的自發(fā)神經(jīng)活動(dòng)強(qiáng)弱，而且也被廣泛應(yīng)用于偏頭痛等慢性疼痛的腦機(jī)制研究［17］。有學(xué)者通過(guò)對(duì)CLBP患者各腦區(qū)ALFF的研究，發(fā)現(xiàn)各個(gè)腦區(qū)的功能表現(xiàn)與ALFF值的改變具有相關(guān)性，例如研究中發(fā)現(xiàn)左側(cè)島葉ALFF值增高，因島葉與感覺(jué)、情感、認(rèn)知、情緒調(diào)節(jié)有關(guān)，繼而得出患者出現(xiàn)不良情緒可能與左側(cè)島葉ALFF值增高有關(guān)［18］。

1.1.4 CLBP患者腦rs-fMRI的默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)（DMN）異常與疼痛和認(rèn)知有關(guān)的一個(gè)重要網(wǎng)絡(luò)是DMN，rsfMRI顯示出CLBP患者存在異常的DMN連接，于是有研究者探討了CLBP對(duì)DMN的影響，以及在針刺治療后DMN的連接性改變是否逆轉(zhuǎn)以及如何逆轉(zhuǎn)［19］。研究發(fā)現(xiàn)，與HC相比，CLBP患者在靜息狀態(tài)下DMN連接出現(xiàn)異常的區(qū)域包括DLPFC、內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)、前扣帶回皮層和楔前葉，經(jīng)針刺治療后恢復(fù)正常。此外，臨床疼痛的減輕程度與DMN連接性的增加呈正相關(guān)。楊玉嬋等則是在CLBP 的基礎(chǔ)上，研究推拿治療前后DMN的連接性差異，發(fā)現(xiàn)與DMN存在異常FC的腦區(qū)主要集中在左側(cè)大腦半球，而之前的研究顯示左側(cè)大腦半球參與疼痛情緒和情感的處理，這說(shuō)明了推拿緩解疼痛與感知覺(jué)、認(rèn)知和情緒相關(guān)腦區(qū)活動(dòng)有關(guān)［20］。

1.2 任務(wù)態(tài)fMRI在CLBP中的應(yīng)用

有學(xué)者讓CLBP患者做一次加劇背痛的動(dòng)作（如腳趾觸摸、背弓和小關(guān)節(jié)負(fù)荷扭動(dòng)），并將其疼痛加重前后的BOLD數(shù)據(jù)進(jìn)行比較，研究了初級(jí)軀體感覺(jué)皮層（S1）的背部與大腦其它部分的FC，通過(guò)與額島皮質(zhì)的S1反向FC增加以及與S1皮質(zhì)的非背部區(qū)FC減少，可以區(qū)分疼痛加重前后［21］。有研究通過(guò)快速袖帶對(duì)左側(cè)腓腸肌進(jìn)行疼痛刺激2 min，研究腹側(cè)被蓋區(qū)與內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)、緣側(cè)部前扣帶回皮層與內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)之間的FC，發(fā)現(xiàn)刺激后的中腦皮層和中腦邊緣的FC增加［22］。

分析對(duì)CLBP患者腰部進(jìn)行疼痛刺激后各腦區(qū)的BOLD 信號(hào)，與HC 相比較，發(fā)現(xiàn)CLBP 患者在右側(cè)INS、輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)和后扣帶回皮質(zhì)表現(xiàn)為激活增強(qiáng)［23］。而另有研究在對(duì)有、無(wú)精神問(wèn)題的CLBP患者進(jìn)行分類(lèi)的基礎(chǔ)上，讓患者在MRI掃描儀上俯臥，使其左下背部受到機(jī)械刺激，在成像過(guò)程中刺激30 s之后休息30 s、循環(huán)3次，采集各腦區(qū)的BOLD信號(hào)［24］。他們發(fā)現(xiàn)伏隔核活動(dòng)異常，有精神問(wèn)題的CLBP患者與無(wú)精神問(wèn)題的患者相比，伏隔核的激活程度較低，從而得出CLBP患者精神問(wèn)題的持續(xù)存在可能與伏隔核功能障礙有關(guān)的結(jié)論。有學(xué)者則對(duì)受試者左拇指進(jìn)行加壓刺激（疼痛刺激2 s、休息14 s），測(cè)量CLBP患者在急性疼痛刺激前后各腦區(qū)的BOLD信號(hào)變化，其中CLBP組的前扣帶回皮層、額中上回的BOLD信號(hào)增加；HC的額極、旁扣帶區(qū)的BOLD信號(hào)增加［25］。

有研究分析比較了疼痛加重前后的FC和丘腦皮質(zhì)網(wǎng)絡(luò)的動(dòng)態(tài)變化［26］，在患者進(jìn)行加劇疼痛的動(dòng)作后將疼痛強(qiáng)度進(jìn)行評(píng)級(jí)從而得到一個(gè)平均疼痛等級(jí)，更頻繁（約75%的出現(xiàn)率）和稀疏連接的動(dòng)態(tài)功能網(wǎng)絡(luò)連通性為狀態(tài)1，不太頻繁（約25%的出現(xiàn)率）和更強(qiáng)連接的動(dòng)態(tài)功能網(wǎng)絡(luò)連通性為狀態(tài)2。該研究表明自發(fā)性背痛增加只改變狀態(tài)1的丘腦皮質(zhì)網(wǎng)絡(luò)腹外/后外側(cè)核和中央后回/DMN，而不改變狀態(tài)2。有學(xué)者將針灸針與電針儀連接后刺激委中穴和大腸俞穴（通電60 s、關(guān)閉120 s，共900 s）后得到腦區(qū)的激活情況，其中負(fù)激活腦區(qū)多與大腦的DMN直接相關(guān)，提示這2個(gè)穴有可能抑制相關(guān)腦區(qū)功能［27］。該研究還發(fā)現(xiàn)被激活的腦區(qū)主要分布在體感皮層后部、頂葉皮質(zhì)頂部、視覺(jué)皮層前方、額葉中央前回前端、顳葉外側(cè)溝的邊沿處、島葉及緣上回。

記錄CLBP患者掃描前的VAS值，掃描后進(jìn)行10～15 min可加劇疼痛的動(dòng)作，使得VAS值提高約30%再進(jìn)行第2次掃描。在ALFF的分析下，將CLBP和HC對(duì)比中差異顯著的腦區(qū)作為感興趣區(qū)，研究發(fā)現(xiàn)疼痛增加時(shí)，受試者邊緣區(qū)域的ALFF增加，中央旁小葉/輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)的ALFF值增加，而中央旁小葉/輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)也是唯一能區(qū)分CLBP和HC的區(qū)域［28］。

研究者在受試者第4腰椎棘突水平右側(cè)附近的腰部肌肉內(nèi)植入留置軟管，將0.3 mL 5%的高滲鹽水注入，30秒后開(kāi)始掃描采集比率ALFF（fALFF）值［29］，分析發(fā)現(xiàn)fALFF值增高的腦區(qū)包括右側(cè)海馬旁回、雙側(cè)額下回和小腦半球扁桃體，fALFF值降低的腦區(qū)包括雙側(cè)枕葉、左側(cè)S1、右側(cè)后扣帶回皮質(zhì)和額上回，CLBP狀態(tài)下目測(cè)類(lèi)比疼痛值與右側(cè)額下回的fALFF值成正比，與左側(cè)枕葉、S1成反比，說(shuō)明在疼痛刺激下，機(jī)體的情緒改變、認(rèn)知可能與腦的功能活動(dòng)差異有關(guān)。

2 ASL灌注成像在CLBP中的應(yīng)用研究

ASL是近幾年才應(yīng)用于疼痛領(lǐng)域研究的一項(xiàng)新的MRI技術(shù)，反映了組織血流灌注。它在掃描平面區(qū)域?qū)?dòng)脈血中的水氫質(zhì)子作為內(nèi)源性示蹤劑，對(duì)其進(jìn)行反轉(zhuǎn)標(biāo)記，通過(guò)標(biāo)記后延遲時(shí)間的掃描圖像與標(biāo)記時(shí)的掃描圖像進(jìn)行剪影，從而檢測(cè)CBF［30］。近年來(lái)，根據(jù)時(shí)間編碼的多標(biāo)記后延遲時(shí)間偽連續(xù)ASL序列將原先ASL序列的缺點(diǎn)進(jìn)行了改進(jìn)和優(yōu)化，將多個(gè)不同的標(biāo)記后延遲時(shí)間編碼到一次掃描中，得到更精確的CBF、動(dòng)脈傳輸時(shí)間、腦血容量等多種血流灌注信息的同時(shí)極大地減少了掃描時(shí)間［31-34］。ASL的掃描和后處理操作簡(jiǎn)單，無(wú)電離輻射，可重復(fù)性強(qiáng)，不需要注射外源性對(duì)比劑，是完全無(wú)創(chuàng)的腦灌注成像技術(shù)。

有學(xué)者用偽連續(xù)ASL測(cè)定全腦局部CBF，把CLBP患者疼痛加重前后的數(shù)據(jù)進(jìn)行比較，通過(guò)流向皮質(zhì)下和皮質(zhì)結(jié)構(gòu)的血流增加和流向S1非背側(cè)的血流減少，將局部CBF分為高臨床疼痛狀態(tài)和低臨床疼痛狀態(tài)［21］。也有人在偽連續(xù)ASL的研究數(shù)據(jù)中發(fā)現(xiàn)，在受到傷害性疼痛刺激后，前扣帶回皮層、前INS、額極、后扣帶回皮質(zhì)、海馬和楔前葉的CBF均有增加，并且DMN的海馬、楔前葉、后扣帶回皮質(zhì)的CBF顯著增加［35］。

既往研究通過(guò)研究在脈沖ASL下的不同疼痛狀態(tài)時(shí)的局部CBF，發(fā)現(xiàn)疼痛的變化和局部CBF的變化之間可能缺乏線性關(guān)系，因?yàn)楫?dāng)疼痛的變化＜30%時(shí)，沒(méi)有看到局部CBF有顯著變化［36］。他們還發(fā)現(xiàn)丘腦、PFC和后扣帶回皮質(zhì)的CBF的增加以及與額島皮質(zhì)的初級(jí)軀體感覺(jué)連接的增加有可能與疼痛的增加有關(guān)。有研究也得出類(lèi)似結(jié)論，即與HC相比，CLBP患者中背痛的加重更強(qiáng)的激活了皮質(zhì)而且增加了局部CBF［37］。

有學(xué)者觀察比較了CLBP和HC兩組在加劇疼痛程度前后的腦連通性變化［38］，評(píng)估了實(shí)驗(yàn)性的臨床疼痛加重對(duì)DMN連通性的影響，使用ASL數(shù)據(jù)進(jìn)行連通性分析，結(jié)果顯示，臨床疼痛程度越高，與INS的連通性越強(qiáng)，與前扣帶回皮層前膝部的連通性越低。最終發(fā)現(xiàn)DMN的連通性編碼了臨床疼痛的嚴(yán)重程度，組內(nèi)受試者對(duì)這種疼痛的加重非常敏感。

3 總結(jié)與展望

目前的研究成果不僅為CLBP病理生理機(jī)制的闡明提供了基礎(chǔ)，也為CLBP的早期診斷帶來(lái)了新的方向。雖然研究表明中樞神經(jīng)系統(tǒng)參與了CLBP的發(fā)展，但CLBP導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)的腦功能及灌注改變的機(jī)制尚未研究清楚，其腦功能網(wǎng)絡(luò)和灌注研究有待進(jìn)一步深入。ASL技術(shù)雖有許多優(yōu)點(diǎn)，但血流通過(guò)時(shí)間不穩(wěn)定、磁化傳遞效應(yīng)等因素可能會(huì)使得CBF 不準(zhǔn)確，CLBP的功能影像學(xué)研究方法和技術(shù)仍需要完善。而且CLBP的現(xiàn)有研究樣本量較小，未來(lái)需要大樣本的研究。目前多為橫斷面研究，針對(duì)CLBP的縱向隨訪研究較為缺乏，無(wú)法提供大腦隨時(shí)間發(fā)生的縱向變化依據(jù)，所以在將來(lái)的研究中可重點(diǎn)進(jìn)行CLBP的縱向研究。