利伐沙班對脊柱創(chuàng)傷患者脊柱融合術(shù)后血液流變學(xué)、炎性因子及凝血功能的影響

張 潔，陳 勇，馮金柱，丁 一，周光新

南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬金陵醫(yī)院骨科，江蘇 南京210000

近年來，隨著人們生活水平的改善及人口老齡化的不斷加重，脊髓脊柱損傷的發(fā)生率呈現(xiàn)上升的趨勢［1］。脊柱損傷通常是指脊柱的骨性結(jié)構(gòu)或其相關(guān)部位軟組織部位受到損傷，絕大多數(shù)損傷為外力所致［2］。脊柱損傷常發(fā)于交通事故、礦難等意外，傷情比較復(fù)雜嚴(yán)重，復(fù)合傷、多發(fā)傷較多［3］，并伴隨較多的并發(fā)癥。若患者傷及脊髓，其預(yù)后一般較差，嚴(yán)重時(shí)可造成患者終身癱瘓甚至危及生命［4］。脊柱損傷可嚴(yán)重?fù)p傷相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)形成多種并發(fā)癥，可導(dǎo)致患者四肢感染癱瘓甚至面臨截癱的風(fēng)險(xiǎn)，對患者的生存質(zhì)量帶來較大的影響［5］。若患者得不到及時(shí)診治，其脊柱機(jī)械損傷會(huì)導(dǎo)致患者激發(fā)損傷，尤其缺血再灌注會(huì)改變內(nèi)皮功能以及影響血管滲透性，進(jìn)而作用于外周血巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞，刺激形成釋放大量炎癥因子，誘發(fā)更嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)［6］。目前，對于脊柱損傷最常用的臨床方式為脊柱融合術(shù)，其發(fā)展與完善有近百年的歷史，且脊柱融合術(shù)在外科手術(shù)治療中越來越占有極大的比重，且研究表明手術(shù)融合率較好［7］。但是脊柱損傷患者一般術(shù)后臥床時(shí)間較長，其術(shù)后機(jī)體血液流變學(xué)及炎性反應(yīng)會(huì)受到一定的影響，可能導(dǎo)致患者形成下肢靜脈栓塞（DVT），嚴(yán)重可影響患者的生命健康［8］。利伐沙班是臨床常用的口服抗凝藥物，臨床可有效改善血流動(dòng)力學(xué)，在預(yù)防DVT發(fā)生中有顯著的療效［9］。有學(xué)者在利伐沙班結(jié)合低分子肝素對脊柱創(chuàng)傷術(shù)后凝血功能及血流變的研究中發(fā)現(xiàn)其可改善脊柱創(chuàng)傷術(shù)后患者的凝血功能及血流變功能，并能降低患者術(shù)后下肢深靜脈血栓發(fā)生的概率，且利伐沙班的抗凝效果較低分子肝素效果要好［10］。目前，采用利伐沙班對脊柱創(chuàng)傷患者脊柱融合術(shù)后血液流變學(xué)、炎性因子及凝血功能研究尚無相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。本研究旨在分析利伐沙班對脊柱創(chuàng)傷患者脊柱融合術(shù)后血液流變學(xué)、炎性因子及凝血功能的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

將2019年1月～2020年1月我院外科接受脊柱融合術(shù)治療的脊柱創(chuàng)傷102例患者作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者經(jīng)各項(xiàng)檢查均符合脊柱損傷臨床特征；所有脊柱損傷患者來本院行脊髓融合術(shù)治療；患者凝血功能正常；無利伐沙班或手術(shù)禁忌癥或嚴(yán)重過敏反應(yīng)；患者及家屬均知悉項(xiàng)目并簽署知情同意書；本院倫理委員會(huì)審核并批準(zhǔn)項(xiàng)目。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并嚴(yán)重肝、腎、心等器質(zhì)性病變或惡心腫瘤；合并其他脊柱疾病患者；患者臨床資料或病歷丟失不全者；患者精神系統(tǒng)異常，配合度及依從性較差；存在血小板功能嚴(yán)重低下或出血傾向等癥狀。按照隨機(jī)數(shù)字表排布法將患者分為觀察組（n=51）和對照組（n=51）。觀察組男27 例，女24 例，年齡25～67（37.57±7.43）歲；致病原因：高空墜落25例、交通事故22例、其他4例；創(chuàng)傷類型：腰椎滑脫29例、頸椎骨折20例、腰椎管狹窄2例。對照組男26例，女25例，年齡25～68（37.62±7.45）歲；致病原因：高空墜落24例、交通事故22例、其他5例；創(chuàng)傷類型：腰椎滑脫30例、頸椎骨折18例、腰椎管狹窄3例。兩組患者年齡、性別、致病原因及創(chuàng)傷類型等一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

兩組患者均行脊柱融合術(shù)治療，對照組術(shù)后行常規(guī)護(hù)理，術(shù)后DVT防治知識宣教，戒煙、戒酒以及控制血脂、控制血糖，早期適度功能練習(xí)，避免高脂飲食及高膽固醇飲食，多飲食高纖維素食物，多加留意患者相關(guān)部位色澤變化，并指導(dǎo)患者床上排便的正確方式，保持個(gè)人清潔衛(wèi)生。觀察組在對照組基礎(chǔ)上加以服用利伐沙班（Bayer Schering Pharma AG，批準(zhǔn)文號：H20100464，10 mg），1次/d，1片/次，連續(xù)治療14 d。脊柱融合術(shù)后影像學(xué)檢查結(jié)果（圖1）。

圖1 脊柱融合術(shù)后影像學(xué)檢查結(jié)果Fig.1 Imaging results after fusion.

1.3 觀察指標(biāo)

統(tǒng)計(jì)患者術(shù)后1～14 d血液流變學(xué)：全血低切黏度、全血中切黏度、全血高切黏度、紅細(xì)胞壓積、血漿黏度及血小板黏附率；炎性因子：白細(xì)胞介素8（IL-8）、白細(xì)胞介素10（IL-10）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）及C反應(yīng)蛋白（CRP）；凝血功能指標(biāo)：凝血酶時(shí)間（TT）、凝血酶原時(shí)間（PT）、活化部分凝血酶時(shí)間（APTT）、纖維蛋白原（FIB）及D-二聚體（D-D）水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS22.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，組間比較行χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05表明差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后血液流變學(xué)對比

兩組患者全血低切黏度、全血中切黏度、全血高切黏度、紅細(xì)胞壓積、血漿黏度及血小板黏附率均有一定程度的降低，且觀察組患者治療后均低于對照組（P＜0.05，表1）。

表1 兩組患者治療前后血液流變學(xué)對比Tab.1 Comparison of hemorheology between the two groups of patients before and after treatment (n=51,Mean±SD)

2.2 兩組患者治療前后炎癥因子對比

經(jīng)過比較，兩組患者治療前IL-8、IL-10、TNF-α及CRP水平無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，治療后兩組患者IL-8、IL-10、TNF-α及CRP均有所下降，且觀察組炎癥因子與對照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表2）。

表2 兩組患者治療前后炎癥因子對比Tab.2 Comparison of inflammatory factors between the two groups of patients before and after treatment(n=51,Mean±SD)

2.3 兩組患者治療前后凝血功能指標(biāo)對比

經(jīng)過比較，兩組患者治療前TT、PT、APTT、FIB及D-D等水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后兩組患者相關(guān)凝血功能指標(biāo)均有一定降低，且觀察組患者明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表3）。

表3 兩組患者治療前后凝血功能指標(biāo)對比Tab.3 Comparison of coagulation function indexes of the two groups of patients before and after treatment (n=51,Mean±SD)

3 討論

隨著建筑行業(yè)、交通運(yùn)輸業(yè)的快速發(fā)展，脊柱脊髓損傷的案例越來越多，而脊柱損傷導(dǎo)致患者誘發(fā)DVT的發(fā)生率達(dá)到47%～90%，逐漸引起研究人員的廣泛關(guān)注［11］?；颊呒怪鶕p傷后，機(jī)體逐漸發(fā)生多種變化［12］，如：肌肉泵功能由于肢體癱瘓而減退或消失，另外脊柱損傷患者需要長期臥床會(huì)影響患者血液流動(dòng)過緩，其免疫功能隨之改變，血液發(fā)生濃縮以及抗利尿激素異常分泌等［13］，均有可能導(dǎo)致DVT的發(fā)生。一旦出現(xiàn)如肺栓塞等其他部位栓塞，可嚴(yán)重威脅患者生命健康安全［14］。脊柱融合術(shù)不會(huì)損傷下肢靜脈生理結(jié)構(gòu)，但是由于手術(shù)需要，手術(shù)時(shí)間長、術(shù)中輸血、全身麻醉以及俯臥位手術(shù)，會(huì)提高DVT發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)性［15］。另外，與關(guān)節(jié)置換、四肢骨折患者相比，由于脊柱損傷康復(fù)時(shí)間更長，護(hù)理難度較大以及治療花費(fèi)較大等特征［16］，脊柱融合術(shù)會(huì)導(dǎo)致患者靜脈血流變慢等血液流變學(xué)改變，還可作用刺激外周血巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞釋放大量炎性因子，造成更嚴(yán)重炎癥反應(yīng)形成［17］。因此，脊柱融合術(shù)后需要采取一定的措施以調(diào)節(jié)血液流變學(xué)、炎性因子及凝血功能［18］。利伐沙班是一種新型生物利用度的Xa因子抗凝藥物［19］，其藥理作用主要為可以選擇性阻斷Xa因子的活性位點(diǎn)，而且發(fā)揮活性作用并輔助因子作用通過外源性及內(nèi)源性雙重途徑使Xa因子活化，在凝血級聯(lián)反應(yīng)中發(fā)揮至關(guān)重要的作用［20］。術(shù)中患者多行仰臥位其腹壓明顯增加，進(jìn)而刺激相關(guān)自主神經(jīng)，血管收縮，阻礙靜脈回流，血流速度變慢；另外手術(shù)會(huì)使血液成分發(fā)生一定改變，會(huì)造成脊柱損傷患者血液黏度升高異常，嚴(yán)重可致使患者誘發(fā)DVT的發(fā)生。另外，脊柱損傷會(huì)造成患者出現(xiàn)一定的炎癥反應(yīng)，而大量炎癥因子可增加DVT的風(fēng)險(xiǎn)，可進(jìn)一步結(jié)合纖溶酶原激活物，損害機(jī)體纖溶正常功能，誘發(fā)血小板異常積聚形成血栓［21］。TT、PT 及APTT等是反映內(nèi)源性及外源性凝血功能的評估指標(biāo)，可反映患者凝血功能水平的變化。

本研究將2019年1月～2020年1月我院外科接受脊柱融合術(shù)治療的102位脊柱創(chuàng)傷患者的臨床資料進(jìn)行分析，結(jié)果表明：兩組患者的血液流變學(xué)指標(biāo)全血低切黏度、全血中切黏度、全血高切黏度、紅細(xì)胞壓積、血漿黏度及血小板黏附率等均有所降低，且觀察組治療后血液流變學(xué)指標(biāo)水平明顯低于對照組（P＜0.05），與既往研究［22］一致。利伐沙班可讓細(xì)胞膜更加穩(wěn)定，對血小板聚集與活化有抑制作用，并降低血液黏度，加速淋巴液和血液回流，組織血液灌注增加，進(jìn)而改善其血液流變學(xué)指標(biāo)。兩組患者相關(guān)炎癥因子IL-8、IL-10、TNF-α及CRP水平較治療前均有一定的下降，觀察組治療后相關(guān)炎癥因子水平顯著低于對照組（P＜0.05）。另外，經(jīng)過治療后觀察組患者的凝血功能指標(biāo)TT、PT、APTT、FIB及D-D水平均低于對照組，以上結(jié)果表明利伐沙班可以改善脊柱損傷患者行脊柱融合術(shù)后的血液流變學(xué)、凝血功能以及炎性反應(yīng)。既往有研究與本研究結(jié)論相似，其是采用利伐沙班結(jié)合血必凈對髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后炎癥因子和靜脈血栓形成的研究，與本研究的目的一致，都是對術(shù)后靜脈血栓形成與炎癥因子影響的研究［23］。由以往臨床研究表明，脊柱損傷患者長期臥床導(dǎo)致機(jī)體血液流變學(xué)改變，血液循環(huán)減慢致使粘稠度增加；另外，脊柱損傷形成的應(yīng)激反應(yīng)可激活機(jī)體的凝血系統(tǒng)應(yīng)激反應(yīng)，增加了血液的高凝血狀態(tài)；再者，機(jī)體的炎癥反應(yīng)可進(jìn)一步損傷靜脈血管，從而利于DVT的形成［24］。利伐沙班表現(xiàn)出高生物利用度抑制凝血因子Xa，抗凝效果顯著，進(jìn)而降低術(shù)后DVT形成與發(fā)生［25］。另外，利伐沙班具有半衰期短、可依據(jù)患者體重調(diào)節(jié)劑量；患者多具有良好耐受性，因此不良并發(fā)癥較少，安全性及療效較好［26］。因此，行脊柱融合術(shù)治療的脊柱創(chuàng)傷患者服用利伐沙班可降低其炎性因子水平，改善凝血功能，進(jìn)而提高手術(shù)效果［10］，改善患者預(yù)后。

綜上所述，利伐沙班可以改善脊柱損傷患者行脊柱融合術(shù)后的血液流變學(xué)、凝血功能以及減少炎性反應(yīng)，抗凝效果較為優(yōu)越，具有較好的安全性，可以推薦為脊柱融合術(shù)后的首選藥物。但本研究樣本量較少且來自單中心，且并未分析利伐沙班對脊柱損傷患者造成的不良反應(yīng)及并發(fā)癥，因此可增加樣本量及多中心來分析利伐沙班的臨床療效及并發(fā)癥。