淺析如何推進2020年版《中國藥典》在制藥企業(yè)的實施工作

北京協(xié)和藥廠（102600）王濤 何麗娟

2020年版《中華人民共和國藥典》（以下簡稱《中國藥典》）于2020年12月30日實施，其頒布實施，將有利于整體提升我國藥品標準水平，進一步保障公眾用藥安全[1]。

國家藥品標準是國家為保證藥品質(zhì)量，對藥品的質(zhì)量指標、檢驗方法和生產(chǎn)工藝等作出的強制性規(guī)定，是藥品生產(chǎn)、流通、使用和監(jiān)管所必須遵循的法定技術要求。2019年12月1日實施的《中華人民共和國藥品管理法》（以下簡稱《藥品管理法》）中第二十八條明確規(guī)定：“藥品應當符合國家藥品標準。以國務院藥品監(jiān)督管理部門頒布的《中華人民共和國藥典》和藥品標準為國家藥品標準?！?/p>

《中國藥典》是國家藥品標準體系的核心，關系到人民群眾的身體健康和用藥安全?！端幤饭芾矸ā愤M一步明確了《中國藥典》的法律地位，為藥品研制、生產(chǎn)、經(jīng)營、使用和監(jiān)督管理活動提供了國家標準依據(jù)。制藥企業(yè)要做好2020年版《中國藥典》頒布實施和貫徹執(zhí)行，確保對2020年版《中國藥典》理解到位、執(zhí)行到位、監(jiān)督到位。

12020年版《中國藥典》收載情況簡述

2020年版《中國藥典》[2]收載品種5911種，新增品種319種，修訂3177種，不再收載10種，因品種合并減少6種。一部中藥收載2711種，其中新增117種、修訂452種。二部化學藥收載2712種，其中新增117種、修訂2387種。三部生物制品收載153種，其中新增20種、修訂126種；新增生物制品通則2個、總論4個。四部收載通用技術要求361個，其中制劑通則38個（修訂35個）、檢測方法及其他通則281個（新增35個、修訂51個）、指導原則42個（新增12個、修訂12個）；藥用輔料收載335種，其中新增65種、修訂212種。

《中國藥典》自1953年第一版頒布實施以來，到2020年第十一版，《中國藥典》的收載品種已從531種增至5911種。

2020年版《中國藥典》四部的變化尤為突出（見附表），相比于2015年版《中國藥典》四部，修訂了92.1%的制劑通則，20.5%的檢測方法及其他通則，40%的指導原則，78.5%的輔料品種。由于《藥品注冊管理辦法》中第十四條明確規(guī)定：國家藥品監(jiān)督管理局建立化學原料藥、輔料及直接接觸藥品的包裝材料和容器關聯(lián)審評審批制度。在審批藥品制劑時，對化學原料藥一并審評審批，對相關輔料、直接接觸藥品的包裝材料和容器一并審評。故2020年版《中國藥典》四部進行了較大幅度的修訂，尤其是制劑通則和藥用輔料。制劑通則更加體現(xiàn)制劑的全過程控制以及藥用輔料的功能性。

附表 2015年及2020年版《中國藥典》四部收載情況比較

2020年版《中國藥典》在品種收載、貫徹藥品全生命周期管理理念、完善藥品標準體系、加強藥品安全性有效性控制、擴大成熟分析檢測技術的應用、加強與國際藥品標準協(xié)調(diào)等方面均取得了新的進展。

2 繪制思維導圖，理清工作思路

2020年版《中國藥典》正式實施前，制藥企業(yè)需要做好充足準備，這項工作要以實驗室為主導，QA、采購、倉儲、生產(chǎn)、研發(fā)等多部門配合方可有效完成。首先，由實驗室根據(jù)2020年版《中國藥典》的收載內(nèi)容，理清思路，明確2020年版《中國藥典》正式實施后可能會對制藥企業(yè)產(chǎn)生哪些方面的影響。對于產(chǎn)生的影響，制藥企業(yè)應該采用哪些措施應對。梳理根據(jù)2020年版《中國藥典》對制藥企業(yè)的影響及應對措施，可以通過思維導圖的方式展現(xiàn)。其次，根據(jù)思維導圖的內(nèi)容推進具體工作，實驗室負責對比2015年及2020年版《中國藥典》的異同點。然后對初步篩查的數(shù)據(jù)進行分類匯總，并且匯同相關部門開展評估分析工作。最后，在評估分析報告的基礎上進入變更程序，開展變更工作，并完成分析方法確認、委托檢驗、物料的再檢驗、印刷性包材的修訂、文件及記錄的修訂等具體工作。根據(jù)2020年版《中國藥典》的推進工作以及修訂內(nèi)容，開展人員培訓工作。

思維導圖可以更加直觀清晰地展現(xiàn)思路，以本企業(yè)的思維導圖舉例，具體分為初步篩查（見附圖1），評估匯總（見附圖2），匯總分析（見附圖3）。

3 推進2020年版《中國藥典》全面實施

3.1 初步篩查 根據(jù)繪制的思維導圖，逐步完成2020年版《中國藥典》在制藥企業(yè)的推進工作。實驗室首先開展2015年及2020年版《中國藥典》的比對工作，比對兩版藥典的異同點并進行記錄。比對的內(nèi)容包括：凡例、通則、指導原則、品種正文等藥典收載內(nèi)容，并按照凡例修訂、通則修訂、指導原則修訂、品名修訂、貯藏修訂、各品種檢驗項目修訂、各品種檢驗限度修訂等類別分類進行匯總。

附圖1 初步篩查思維導圖

附圖2 評估匯總思維導圖

附圖3 匯總分析思維導圖

3.2 評估匯總 根據(jù)第二步收集的初步篩查的數(shù)據(jù)以及匯總的信息，篩選出印刷性包材修訂、需購入物品、委托檢驗、分析方法確認、文件修訂等內(nèi)容再次進行匯總。

3.3 匯總分析

3.3.1 凡例修訂的評估 凡例的修訂會對實驗室的基本操作產(chǎn)生影響，故需要修訂與之相關的文件。凡例是為正確使用《中國藥典》，對品種正文、通用技術要求以及藥品質(zhì)量檢驗和檢定中有關共性問題的統(tǒng)一規(guī)定和基本要求。

3.3.2 通則修訂的評估 通用檢測方法的修訂主要影響實驗室檢驗工作，要考慮其修訂對于標準操作規(guī)程的影響，同時考慮實驗設備的更新以及檢驗員技術水平的提高。通則主要包括：制劑通則、其他通則、通用檢測方法。制劑通則系為按照藥物劑型分類，針對劑型特點所規(guī)定的基本技術要求。制劑通則的修訂主要會對藥品的生產(chǎn)、檢驗、包裝與貯藏、運輸?shù)确矫娈a(chǎn)生影響。生產(chǎn)部、QA部、倉儲部均需考慮修訂對其造成的影響。通用檢測方法系為各品種進行相同項目檢驗時所應采用的統(tǒng)一規(guī)定的設備、程序、方法及限度等。

3.3.3 指導原則修訂的評估 指導原則修訂主要影響實驗室的管理工作，包括穩(wěn)定性的管理，分析方法驗證、確認與轉(zhuǎn)移，微生物實驗室管理等。根據(jù)指導原則的修訂內(nèi)容修訂相應管理文件。指導原則系為規(guī)范藥典執(zhí)行，指導藥品標準制定和修訂，提高藥品質(zhì)量控制水平所規(guī)定的非強制性、推薦性技術要求。

3.3.4 品名修訂的評估 品名修訂主要影響質(zhì)量標準、檢驗記錄以及說明書的修訂。如物料的品名修訂，首先需要修訂其質(zhì)量標準及檢驗記錄，其次需要結(jié)合其相應制劑，判定是否需要修訂其說明書、標簽等印刷性包裝材料的內(nèi)容。如制劑的品名修訂，首先需要修訂其質(zhì)量標準及檢驗記錄，其次需要修訂其說明書、標簽等印刷性包裝材料的內(nèi)容。

3.3.5 貯藏修訂的評估 貯藏修訂主要影響質(zhì)量標準、檢驗記錄以及說明書的修訂。如物料的貯藏修訂，首先需要修訂其質(zhì)量標準，其次需要修訂其樣品及留樣的管理規(guī)程，并通知倉儲部門變更物料的貯藏條件。如制劑的貯藏修訂，首先需要修訂其質(zhì)量標準，其次需要修訂其樣品及留樣的管理規(guī)程，再次需要修訂其說明書、標簽等印刷性包裝材料的內(nèi)容，然后評估現(xiàn)有制劑的穩(wěn)定性考察條件是否符合2020年版《中國藥典》要求，并通知倉儲部門變更制劑的貯藏條件。在制定物料及制劑的貯藏條件時，還需考慮安全要求，對于易燃易爆品，要兼顧藥典和安全要求制定貯藏條件。

3.3.6 各品種檢驗限度修訂的評估 檢驗限度修訂主要影響分析方法學確認、物料及制劑的管理。2020年版《中國藥典》與現(xiàn)行標準進行比對，各品種檢驗限度分為限度加嚴、放寬和無可比性三類。當限度放寬時，只需修訂相應質(zhì)量標準及檢驗記錄。當限度加嚴時，還需對以往檢驗數(shù)據(jù)進行回顧，如以往檢驗數(shù)據(jù)符合2020年版《中國藥典》的要求，則不需要對該物料按照新版藥典進行檢驗。如以往檢驗數(shù)據(jù)不符合2020年版《中國藥典》的要求，則需要對該物料按照新版藥典進行檢驗，同時還要進行供應商的評價工作，按照新版藥典的要求簽訂質(zhì)量協(xié)議。當限度無可比性時，一般指檢驗方法發(fā)生變化。物料則需要對該物料按照新版藥典進行檢驗，同時還要進行供應商的評價工作，按照新版藥典的要求簽訂質(zhì)量協(xié)議。若制劑的檢驗限度修訂，還需開展生產(chǎn)工藝評估。

3.3.7 各品種檢驗項目修訂的評估 檢驗項目修訂主要影響分析方法學確認、物料及制劑的管理。2020年版《中國藥典》與現(xiàn)行標準進行比對，各品種檢驗項目分為新增、修訂和刪除三類。對于刪除的檢驗項目只需修訂相應質(zhì)量標準及檢驗記錄。對于新增和修訂的檢驗項目，還需評估是否需對在庫物料及制劑進行質(zhì)量評估。如制劑不符合2020年版《中國藥典》要求，還需匯同生產(chǎn)和QA開展生產(chǎn)工藝評估與驗證。如物料不符合2020年版《中國藥典》要求，還需匯同采購部與QA部等開展供應商評估，重新簽訂質(zhì)量協(xié)議或新增供應商。對于修訂的檢驗項目，需要對其內(nèi)容進行評估，如只是規(guī)范檢驗操作，對檢驗結(jié)果無影響，則無需再檢驗。若修訂項目為物料的安全性指標，例如重金屬、鐵鹽等，必須再檢驗。如物料的修訂項目會對制劑質(zhì)量造成影響，也需再檢驗，以滿足制劑工藝要求，保證制劑成品的質(zhì)量可靠。

3.3.8 印刷性包材修訂的評估 根據(jù)印刷性包材修訂的匯總內(nèi)容，QA部需要開展原版實樣的修訂工作，除執(zhí)行標準變更外，還需對變更內(nèi)容進行備案。采購部門需要與印刷供應商重新制定印刷模板。印刷性包材的修訂還需符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010年修訂）[3]中第六章物料與產(chǎn)品第四節(jié)包裝材料的相關規(guī)定。

3.3.9 需新購入物品的評估 需新購入物品包括設備、色譜柱、對照品、試藥、試劑等。需要對需新購入設備進行評估，如設備價值較高，使用頻次較低，可以評估是否可以委托檢驗該檢驗項目。新購入的設備需要符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010年修訂）中第五章設備的相關規(guī)定。3.3.10 委托檢驗的評估 委托檢驗的物料及制劑的檢驗項目，因目前實驗室不具備檢驗條件，經(jīng)評估后可以委托檢驗。委托檢驗需要符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010年修訂）中第十一章委托生產(chǎn)與委托檢驗的相關規(guī)定。

3.3.11 分析方法確認的評估 對于需要進行分析方法確認的物料及制劑進行評估，若具備檢驗條件則開展確認工作，若不具備檢驗條件，則需購入物品或設備后，待檢驗條件具備后開展確認工作。分析方法的確認還需符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010年修訂）中第七章的確認與驗證的相關規(guī)定。

3.3.12 供應商評估 質(zhì)量管理部根據(jù)2020年版《中國藥典》品種正文的修訂內(nèi)容，并結(jié)合品名修訂評估、貯藏修訂評估、印刷性包材修訂評估、需新購入物品匯總、各品種檢驗項目修訂評估、各品種檢驗限度修訂評估、分析方法確認評估等內(nèi)容，對供應商進行評估，簽訂質(zhì)量協(xié)議。供應商評估還需符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010年修訂）中第十章質(zhì)量控制與質(zhì)量保證第七節(jié)供應商的評估與批準的相關規(guī)定。

3.3.13 文件修訂的評估 對于2020年版《中國藥典》實施后需要修訂的文件進行評估。檢驗方法的標準操作規(guī)程可以根據(jù)通用檢測方法的內(nèi)容，同時參考《中國藥典分析檢測技術指南》[4]，以及《中國藥品檢驗標準操作規(guī)范》的相關內(nèi)容進行修訂。文件的修訂還需符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010年修訂）中第八章文件管理的相關規(guī)定。

3.4 開展具體工作 經(jīng)上述匯總評估，新版藥典的整體工作已全部理清，進入具體實施工作階段，可以啟動企業(yè)變更控制程序。經(jīng)過變更評估，評估2020年版《中國藥典》變更實施對產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響。判斷變更所需的驗證、額外的檢驗以及穩(wěn)定性考察應當有科學依據(jù)。根據(jù)變更評估制定實施計劃并明確實施職責，根據(jù)計劃開展分析方法確認、物料及制劑的再檢驗、供應商評估、文件及記錄的修訂、委托檢驗等相關工作。同時要對相關人員進行2020年版《中國藥典》變更內(nèi)容的培訓，使相關人員掌握2020年版《中國藥典》的內(nèi)容，并運用到實際工作中。

4 結(jié)果和結(jié)論

2020年版《中國藥典》與2015年版相比，品種增長5.4%，不但收載品種穩(wěn)步增加，同時在藥品安全性及有效性控制方面的要求不斷加強，特別是輔料標準進一步完善和提高，滿足了原輔包關聯(lián)審評審批制度的相關要求。同時2020年版《中國藥典》參考人用藥品注冊技術要求國際協(xié)調(diào)會（ICH）相關指導原則，修訂了分析方法驗證、原料藥物與制劑穩(wěn)定性試驗等指導原則，不斷推進與國際標準協(xié)調(diào)。

伴隨《中國藥典》的不斷提升，制藥企業(yè)對于藥品的研發(fā)、生產(chǎn)、檢驗等方面也要不斷提升自身管理水平。通過比對2015年及2020年版《中國藥典》的異同點，對于比對數(shù)據(jù)分類匯總，并且對不同類型數(shù)據(jù)進行評估分析，最終確定2020年版《中國藥典》實施前制藥企業(yè)的具體工作。同時參考《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》、《中華人民共和國藥品管理法》等相關法規(guī)，從而保障2020年版《中國藥典》在制藥企業(yè)的精準實施，從而保障藥品的安全、有效、質(zhì)量可控。同時可以加強藥品管理，保證藥品質(zhì)量，保障公眾用藥安全和合法權益，保護和促進公眾健康。