不同劑量阿托伐他汀對(duì)血脂正常冠心病患者的療效觀(guān)察

劉陽(yáng)

我國(guó)冠心病的患病率及死亡率居高不下，主要是由于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致血管阻塞與狹窄，從而造成多種心血管事件的發(fā)生[1]。循證醫(yī)學(xué)認(rèn)為冠心病的重要危險(xiǎn)因素之一是高血脂，故他汀類(lèi)降脂藥物被用于冠心病的預(yù)防及治療[2]。但近年相關(guān)心血管疾病指南指出，冠心病的發(fā)生并不必然與血脂增加相關(guān)，故對(duì)于血脂正常的冠心病患者，他汀類(lèi)藥物的療效有待于進(jìn)一步研究[3]。研究發(fā)現(xiàn)，不同劑量的他汀類(lèi)藥物除了降血脂之外，還具有穩(wěn)定斑塊、減輕炎性反應(yīng)等作用，但具體使用劑量仍存爭(zhēng)議[4]，故本研究采用不劑量的他汀類(lèi)藥物治療血脂正常的冠心病患者，觀(guān)察其療效，指導(dǎo)臨床治療。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我中心2015年1月至2017年5月診治的血脂正常的冠心病患者378例作為研究對(duì)象，患者及家屬均知情同意。根據(jù)阿托伐他汀劑量不同，分為10 mg組、20 mg組及40 mg組，每組126例，3組基線(xiàn)資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 2組患者基線(xiàn)資料比較 n=126

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合冠心病診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；②近2周內(nèi)具有心肌缺血的心電圖表現(xiàn)或經(jīng)血管造影證實(shí)有單支或多支冠狀動(dòng)脈≥50%狹窄；③有典型心絞痛癥狀；④近3個(gè)月未接受降脂治療且經(jīng)實(shí)驗(yàn)室檢查血脂在正常范圍。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)本研究藥物過(guò)敏或近期服用他汀類(lèi)藥物；②免疫性疾病或血液系統(tǒng)疾??；③惡性腫瘤或嚴(yán)重感染；④?chē)?yán)重肝、腎功能異常；⑤嚴(yán)重橫紋肌溶解；⑥妊娠期或哺乳期女性。

1.3 治療方法 3組患者均結(jié)合病情，根據(jù)治療指南[3]給予心內(nèi)科基礎(chǔ)治療(硝酸酯類(lèi)、β-受體阻滯劑、抗血小板、鈣離子拮抗劑及對(duì)癥治療等)。3組患者的阿托伐他汀片口服劑量分別為10 mg/次、20 mg/次、40 mg/次，每晚服藥1次。若在治療中若出現(xiàn)肌酸激動(dòng)酶≥5倍正常值，肝酶水平≥3倍正常值等嚴(yán)重不良反應(yīng)則終止服藥。

1.4 觀(guān)察指標(biāo) ①比較3組治療前后低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平變化；②炎性反應(yīng)指標(biāo)：于治療前、后抽取3組空腹靜脈血5 ml，離心后分離上清液，以雙抗體夾心法檢測(cè)高敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)及白介素-6(IL-6)；③心功能指標(biāo)：超聲心動(dòng)圖測(cè)量3組左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)及左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)；④于治療前、后采用多普勒超聲顯像儀測(cè)量3組頸動(dòng)脈斑塊面積及內(nèi)膜中層厚度(IMT)；⑤登記3組心血管事件發(fā)生情況；⑥不良反應(yīng)。

2 結(jié)果

2.1 3組患者炎性因子及LDL-C比較 3組患者治療前炎癥指標(biāo)(IL-6和hs-CRP)及LDL-C組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(IL-6：F=0.401，P=0.808；hs-CRP：F=0.645，P=0.633；LDL-C：F=0.328，P=0.805)，治療后患者炎癥指標(biāo)組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(IL-6：F=7.759，P=0.003；hs-CRP：F=11.151，P=0.001；LDL-C：F=3.302，P=0.020)；治療后3組患者炎癥指標(biāo)(IL-6和hs-CRP)及LDL-C較治療前均明顯下降(P均<0.05)，其中40 mg組患者下降最明顯，與10 mg組及20 mg組間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 3組治療前后炎性因子及LDL-C比較

2.2 3組患者心功能指標(biāo)比較 3組患者治療前心功能指標(biāo)組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(LVEF：F=0.880，P=0.484；LVEDD：F=0.484，P=0.747)，治療后3組患者心功能指標(biāo)組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(LVEF：F=4.762，P=0.018；LVEDD：F=8.186，P=0.002)；治療后3組患者的LVEF較治療前明顯升高，LVEDD較治療前明顯下降(P均<0.05)，其中40 mg組患者的LVEF升高最明顯，LVEDD下降最明顯，與10 mg組及20 mg組間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 3組治療前后心功能指標(biāo)比較

2.3 3組患者頸動(dòng)脈斑塊指標(biāo)比較 3組患者治療前頸動(dòng)脈斑塊指標(biāo)組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(IMT：F=0.676，P=0.612；斑塊面積：F=0.561，P=0.693)，治療后3組患者頸動(dòng)脈斑塊指標(biāo)(IMT和斑塊面積)組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(IMT：F=6.078，P=0.007；斑塊面積：F=6.462，P=0.006)；治療后3組患者的IMT及斑塊面積較治療前明顯下降(P均<0.05)，其中40 mg 組患者IMT及斑塊面積下降最明顯，與10 mg組及20 mg組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 各組治療前后頸動(dòng)脈斑塊比較

2.4 3組患者心血管事件發(fā)生情況 3組心血管事件發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.540，P=0.038)。見(jiàn)表5。

表5 3組心血管事件發(fā)生情況 n=126，例(%)

2.5 3組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 3組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.166，P=0.205)。見(jiàn)表6。

表6 3組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 n=126，例(%)

3 討論

冠心病的發(fā)病率及致死率逐年升高，其發(fā)病因素復(fù)雜，高血脂是其中獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，故循證醫(yī)學(xué)推薦控制血脂為預(yù)防及治療冠心病的重要手段[1]。但有研究發(fā)現(xiàn)，在血脂正常的人群中，其冠心病發(fā)生率亦較高，與高血脂人群的患病率無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，故有學(xué)者認(rèn)為在血脂正常的冠心病患者中，可能有其他因素影響著冠心病的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后[2,3]。近來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀除了降血脂之外，還具有穩(wěn)定斑塊、減輕炎性反應(yīng)等作用，但具體使用劑量仍存爭(zhēng)議[4]。本研究顯示不同劑量的阿托伐他汀對(duì)血脂正常的冠心病患者具有不同治療效果，其中40 mg阿托伐他汀組在控制炎性反應(yīng)、減少頸動(dòng)脈斑塊、改善心功能方面均表現(xiàn)出較好的效果，提示大劑量阿托伐他汀可能更值得推薦于血脂正常的冠心病治療。

各種炎性細(xì)胞因子所致的炎性反應(yīng)是冠心病的重要影響因素，研究發(fā)現(xiàn)IL-6及hs-CRP水平升高與冠心病密切相關(guān)，血管內(nèi)皮的炎性反應(yīng)可致心室肥厚，進(jìn)而加重心功能損傷[5-7]。CRP已被證明比標(biāo)準(zhǔn)血脂篩查用于冠心病初級(jí)預(yù)防的具有更高的價(jià)值。CRP可指示全身炎癥，并與動(dòng)脈粥樣斑塊及粥樣硬化形成相關(guān)[6,7]。IL-6是炎癥過(guò)程的關(guān)鍵介質(zhì)，其活性可能與心血管疾病有明關(guān)，高水平的IL-6可預(yù)測(cè)心肌梗死的死亡率[6,7]。LDL-C是反映血脂水平的敏感指標(biāo)。研究表明，阿托伐他汀可抑制單核細(xì)胞的炎性因子分泌、減輕血管內(nèi)皮炎性反應(yīng)、逆轉(zhuǎn)心室肥厚等，進(jìn)而改善患者心功能，降低死亡風(fēng)險(xiǎn)[8]。本研究發(fā)現(xiàn)，與10 mg及20 mg組相比，40 mg組在改善炎性反應(yīng)及降低LDL-C方面具有更大的優(yōu)勢(shì)，這是因?yàn)榘⑼蟹ニ】纱偈辜?xì)胞間的蛋白分子、黏附分子與炎癥相關(guān)因子的表達(dá)下降，下調(diào)機(jī)體的炎性反應(yīng)[7,9]。另外，大劑量的阿托伐他汀可催化膽固醇合成的限速步驟，其能降低IL-6、hs-CRP及LDL-C水平，減輕冠心病患者血管內(nèi)皮的炎性驅(qū)化，改善心肌重構(gòu)[7,8]。

動(dòng)脈斑塊形成和IMT增厚是早期動(dòng)脈硬化發(fā)生的標(biāo)志性改變，其中頸動(dòng)脈粥樣硬化與心腦血管疾病有密切關(guān)系[10]。本研究亦顯示，各劑量組在治療后可明顯降低冠心病患者頸動(dòng)脈動(dòng)脈斑塊形成和IMT，提示3種劑量他汀類(lèi)藥物均可延遲或逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程，但40 mg組治療作用更明顯，而10 mg及20 mg 組間差異不明顯，這是因?yàn)榘⑼蟹ニ∧芡ㄟ^(guò)下調(diào)內(nèi)源性膽固醇合成，減少脂質(zhì)沉積，延緩斑塊的形成，并增加內(nèi)皮細(xì)胞穩(wěn)固斑塊纖維帽，減少低密度脂蛋白水平縮小斑塊內(nèi)脂核減少斑塊表面張力 從而穩(wěn)定斑塊[10]。

本研究發(fā)現(xiàn)，各劑量阿托伐他汀組均能夠改善患者心功能，提示3種劑量他汀類(lèi)藥物均可延遲或逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程，但40 mg組治療作用更明顯，而10 mg及20 mg組間差異不明顯，這是因?yàn)榇髣┝堪⑼蟹ニ∧艽偈寡苷灾貥?gòu)，對(duì)抗血管的負(fù)性重構(gòu)，改善功能器官血供，糾正心肌重構(gòu)[11-13]。本研究中，40 mg組的心血管不良事件發(fā)生率較10 mg及20 mg組明顯降低，肌肉痛及肝酶上升等不良反應(yīng)發(fā)生率雖較其10 mg及20 mg組高，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。這可能是阿托伐他汀可動(dòng)員內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)梗死區(qū)的血管化，縮小梗死面積，改善心肌的血供；下調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶的合成，減少炎性因子的分泌，減輕血管內(nèi)皮炎性反應(yīng)，改善心肌重構(gòu)，促進(jìn)心功能恢復(fù)，減少心血管不良事件[13]，說(shuō)明大劑量阿托伐他汀對(duì)冠心病治療安全有效，并未發(fā)生嚴(yán)重毒副反應(yīng)。

綜上所述，不同劑量阿托伐他汀對(duì)血脂正常的冠心病的均有一定療效，而大劑量組在改善患者心功能、炎性反應(yīng)等方面效果更佳，且并未發(fā)生嚴(yán)重毒副反應(yīng)，值得推廣。