腎移植術(shù)后肺部感染患者病原體及危險(xiǎn)因素分析

鄧 聰， 孫衛(wèi)民， 林梅雙， 林艷芬

(廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院檢驗(yàn)科， 廣東 廣州 510260)

腎移植術(shù)是目前治療終末期腎病最有效的方式。接受腎移植手術(shù)的患者，由于術(shù)后需要長期應(yīng)用免疫抑制劑，感染是術(shù)后最主要的并發(fā)癥，而其中肺部感染最常見，也是造成腎移植患者死亡的主要原因[1]。尤其是重癥肺炎，病情進(jìn)展迅速，病死率高[2]。如何預(yù)防和控制腎移植術(shù)后肺部感染是改善患者術(shù)后生存質(zhì)量亟需解決的問題。本研究通過對2017年4月至2019年4月期間在我院接受腎移植手術(shù)的患者資料進(jìn)行回顧性分析，總結(jié)分析了腎移植術(shù)后肺部感染的發(fā)生情況、病原體的構(gòu)成以及發(fā)生肺部感染的危險(xiǎn)因素，以期為腎移植術(shù)后肺部感染的預(yù)防、早期診斷和治療提供有效參考。

1 資料與方法

1.1研究對象:回顧性分析2017年4月至2019年4月期間在廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院器官移植科首次接受DCD供腎移植且規(guī)律隨訪的患者共627例的臨床資料。納入研究的患者術(shù)前肺功能評估均正常且術(shù)前6個(gè)月內(nèi)無明確肺炎病史，排除二次腎移植及胰腎聯(lián)合移植患者。627例患者誘發(fā)終末期腎臟病(End stage renal disease，ESRD)的原發(fā)疾病包括：慢性腎小球腎炎339例(54.07%)、糖尿病腎病62例(9.89%)、IgA腎病54例(8.61%)、多囊腎29例(4.63%)、狼瘡性腎炎8例(1.28%)、腎病綜合征6例(0.96%)、紫癜性腎炎3例(0.48%)、膜性腎病1例(0.16%)，其余125例(19.94%)術(shù)前未進(jìn)行腎活檢穿刺術(shù)，其原發(fā)疾病未明。根據(jù)有無發(fā)生術(shù)后肺部感染，將患者分為肺部感染組和無肺部感染組兩組。其中肺部感染組105例，無肺部感染組522例。肺部感染組男性74例，女性31例，平均年齡43.23±11.71歲。無肺部感染組男性345例，女性177例，平均年齡43.46±12.81歲。圍術(shù)期用抗胸腺淋巴細(xì)胞免疫球蛋白(ATG)、ATG聯(lián)合單劑CD25單克隆抗體(舒萊)等誘導(dǎo)免疫抑制。術(shù)后常規(guī)應(yīng)用他克莫司或環(huán)孢素+嗎替麥考酚酯+糖皮質(zhì)激素三聯(lián)免疫抑制方案。

1.2研究方法:所有患者均隨訪1年以上(研究日期截止至2020年4月)。記錄患者基本資料、既往史、誘發(fā)ESRD的原發(fā)疾病、術(shù)前有無透析、透析類型和時(shí)間、術(shù)后免疫抑制方案、術(shù)后有無移植腎功能延遲恢復(fù)、有無急性排斥反應(yīng)的發(fā)生以及住院和隨訪期間實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查等資料。

1.3肺部感染診斷標(biāo)準(zhǔn):與一般的肺部感染診斷標(biāo)準(zhǔn)相同：①新近出現(xiàn)的咳嗽、咳痰或原有呼吸道疾病癥狀加重，伴或不伴膿痰、胸痛、呼吸困難及咯血；②發(fā)熱；③肺實(shí)變體征和(或)聞及濕性啰音；④外周血白細(xì)胞>10×109L-1或<4×109L-1，伴或不伴細(xì)胞核左移；⑤胸部影像學(xué)檢查顯示新出現(xiàn)的斑片狀浸潤影、葉或段實(shí)變影、磨玻璃影或間質(zhì)性改變，伴或不伴胸腔積液。以上①～④項(xiàng)中任何一項(xiàng)加第⑤項(xiàng)，并除外肺結(jié)核、肺部腫瘤、非感染性肺間質(zhì)性疾病、肺水腫、肺不張、肺栓塞、肺嗜酸粒細(xì)胞浸潤癥及肺血管炎等后，可建立肺部感染的臨床診斷[3]。

2 結(jié) 果

2.1肺部感染發(fā)生情況:隨訪期內(nèi)，627例腎移植術(shù)患者中，105例(16.75%)發(fā)生肺部感染。105例中5例(4.76%)發(fā)生在移植后1個(gè)月內(nèi)，61例(58.10%)發(fā)生在第2～6個(gè)月內(nèi)，39例(37.14%)發(fā)生在6個(gè)月以后。14例(13.33%)患者出現(xiàn)反復(fù)肺部感染。

2.2肺部感染病原體分布:105例肺部感染患者病原體檢測陽性者70例，35例患者未檢出任何病原體。70例病原體檢測陽性者樣本類型以痰液和血液為主，占89.33%，咽拭子及胸水占10.67%。其中細(xì)菌感染54例次(55.10%)，包括銅綠假單胞菌12例次、肺炎克雷伯菌12例次、大腸埃希菌8例次(其中產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶大腸埃希菌2例次)、嗜麥芽窄食單胞菌5例次、金黃色葡萄球菌4例次(其中耐甲氧西林金黃色葡萄球菌1例次)、陰溝腸桿菌3例次、溶血葡萄球菌3例次、鮑曼不動(dòng)桿菌3例次、奇異變形桿菌1例次、產(chǎn)氣腸桿菌1例次、瓊氏不動(dòng)桿菌1例次、粘質(zhì)沙雷菌1例次。真菌感染16例次(16.33%)，包括白色念珠菌10例次、光滑念珠菌2例次、克柔氏念珠菌2例次、假絲酵母菌1例次、曲霉菌1例次。CMV感染12例次(12.24%)。病理活檢檢出卡氏肺孢子菌感染1例次(1.02%)。混合感染15例次(15.31%)，主要是細(xì)菌的混合感染，其次為細(xì)菌和真菌的混合感染。見圖1。

圖1 腎移植術(shù)后肺部感染患者病原體分布情況

2.3肺部感染的危險(xiǎn)因素:單因素分析顯示患者有糖尿病史、白細(xì)胞計(jì)數(shù)<4×109L-1、術(shù)后出現(xiàn)腎功能延遲恢復(fù)和急性排斥反應(yīng)是發(fā)生肺部感染的危險(xiǎn)因素，見表1。多因素logistic回歸分析顯示，白細(xì)胞計(jì)數(shù)<4×109L-1、術(shù)后出現(xiàn)腎功能延遲恢復(fù)和急性排斥反應(yīng)是肺部感染發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見表2。

表1 兩組患者發(fā)生肺部感染的單因素分析結(jié)果

表2 兩組患者發(fā)生肺部感染的多因素分析結(jié)果

3 討 論

肺部感染是腎移植術(shù)后最主要的并發(fā)癥，易發(fā)展為急性呼吸窘迫綜合征[4]，是腎移植術(shù)后患者死亡的主要原因[5]。近年來，據(jù)報(bào)道，腎移植術(shù)后肺部感染的發(fā)生率約為7.7%～40.0%不等[6,7]，本研究中腎移植術(shù)后肺部感染的發(fā)生率為16.75%。不同報(bào)道感染發(fā)生率之間的差異主要與研究納入的樣本量大小及選取的隨訪時(shí)間長度不同等有關(guān)。根據(jù)Santos等[8]的報(bào)道，腎移植術(shù)后肺部感染一般可被分為3個(gè)時(shí)期，第1期為術(shù)后第1個(gè)月，主要發(fā)生移植前潛伏感染或與醫(yī)療操作有關(guān)。第2期為術(shù)后第2～6個(gè)月，機(jī)會(huì)性感染多見。第3期為術(shù)后6個(gè)月以后，感染與一般人群相似。在本研究中,我們發(fā)現(xiàn)術(shù)后第2～6個(gè)月是術(shù)后肺部感染的高發(fā)時(shí)期，58.10%的肺部感染發(fā)生在這一時(shí)期，其次為6個(gè)月以后，發(fā)生率最低為術(shù)后1個(gè)月內(nèi)。與既往許力等的研究結(jié)論相似[9]。分析其原因主要在于：術(shù)后第1個(gè)月內(nèi)發(fā)生的感染主要與外科手術(shù)操作有關(guān)，或者來自于供者的潛伏感染，但由于院內(nèi)具備良好的抗感染條件，這個(gè)時(shí)期肺部感染率往往較低。術(shù)后第2～6個(gè)月，此時(shí)患者多已出院，不具備院內(nèi)抗感染和護(hù)理的條件，且感染防護(hù)意識(shí)逐漸淡化，易受各種病原體的侵襲。同時(shí)由于應(yīng)用大量免疫抑制劑，機(jī)體處于過度免疫抑制狀態(tài)，體內(nèi)條件致病菌可能導(dǎo)致各種機(jī)會(huì)性感染，因此這一時(shí)期為術(shù)后肺部感染最高發(fā)的時(shí)段。6個(gè)月以后，患者免疫系統(tǒng)重塑逐漸完成，移植腎功能狀態(tài)逐漸穩(wěn)定，免疫抑制劑的用量也逐漸減量至最適合患者的水平，患者抵抗外界病原體侵襲的能力逐漸增強(qiáng)，因此，肺部感染發(fā)病率也隨之下降。

腎移植術(shù)后肺部感染病原體的檢出費(fèi)時(shí)且較為困難，不少患者在經(jīng)聯(lián)合用藥治愈后或者死亡后仍難以確定感染病原體。在本研究中有約33%的患者未能檢出任何病原體。因此明確腎移植術(shù)后患者肺部感染的常見病原體譜，可以為臨床預(yù)防感染以及在病原體未明時(shí)進(jìn)行早期經(jīng)驗(yàn)治療提供用藥參考。在本研究中，細(xì)菌感染，尤其是革蘭陰性細(xì)菌仍是導(dǎo)致腎移植術(shù)后患者發(fā)生肺部感染的主要原因，其次是真菌、CMV病毒和混合感染。細(xì)菌感染中占據(jù)前五位的病原體分別是銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌、嗜麥芽窄食單胞菌、金黃色葡萄球菌。其中還包括產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶大腸埃希菌和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌。與段智梅等[10]的研究中分離的病原菌譜基本相似，王坤英等[11]的研究中分離出較高比例的表皮葡萄球菌，而在本研究中并未檢出，可能與標(biāo)本來源不同以及地區(qū)差異等有關(guān)。本研究中真菌和CMV感染的比例明顯高于普通人群，并檢出卡氏肺孢子菌，這主要與患者免疫力低下，機(jī)會(huì)性感染增多有關(guān)。研究結(jié)果顯示，腎移植術(shù)后的肺部感染病原體分離自痰液、血液、咽拭子及胸水等多種樣本且混合感染占15.31%，并包含一定數(shù)量的多重耐藥菌，提示我們在實(shí)際工作中應(yīng)該避免單一方法進(jìn)行病原體檢測，盡可能收集不同來源的樣本，聯(lián)合利用多種檢測方法以提高病原體的早期檢出率，并合理選擇抗感染藥物，避免因抗菌藥物使用不當(dāng)致多重耐藥菌的產(chǎn)生。近年來，基質(zhì)輔助激光解析電離飛行時(shí)間質(zhì)譜及二代測序等新技術(shù)在臨床的應(yīng)用，可以實(shí)現(xiàn)對臨床樣本分離菌株的準(zhǔn)確、快速鑒定，大大提升了疑難菌種的鑒定水平，有助于腎移植術(shù)后肺部感染早期診治[12]。

在本研究中，我們發(fā)現(xiàn)移植后患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)<4×109L-1、出現(xiàn)腎功能延遲恢復(fù)和急性排斥反應(yīng)是肺部感染發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，分別使腎移植術(shù)后患者發(fā)生肺部感染的風(fēng)險(xiǎn)增高了2.499倍(OR=2.499，95%CI 1.321～4.726，P=0.005)、2.894倍(OR=2.894，95%CI 1.128～7.429，P=0.027)和2.233倍(OR=2.233，95%CI 1.121～4.446，P=0.022)。白細(xì)胞計(jì)數(shù)<4×109L-1的患者，尤其粒細(xì)胞缺乏的患者，可能處于體液免疫過度抑制的狀態(tài)，清除病原體的能力下降，其感染風(fēng)險(xiǎn)也隨之相應(yīng)增加。因此，對于白細(xì)胞計(jì)數(shù)<4×109L-1的患者，在臨床上必須關(guān)注其免疫抑制劑的用量是否過大，必要時(shí)適當(dāng)下調(diào)。術(shù)后出現(xiàn)腎功能延遲恢復(fù)和急性排斥反應(yīng)時(shí)，患者往往需要接受大劑量激素或單/多克隆抗體的沖擊治療，進(jìn)一步抑制和損害了患者的免疫功能，導(dǎo)致感染的幾率增加。急性排斥反應(yīng)同時(shí)也是導(dǎo)致腎功能延遲恢復(fù)的主要原因之一。因此在臨床上，通過嚴(yán)格HLA配型、提高手術(shù)水平等盡量降低腎功能延遲恢復(fù)和急性排斥反應(yīng)的發(fā)生率，對于提高移植腎存活率、降低患者肺部感染的發(fā)生率、改善預(yù)后具有重要意義，同時(shí)對于此類患者必須加強(qiáng)預(yù)防措施，警惕肺部感染的發(fā)生。煙草燃燒產(chǎn)生的有害物質(zhì)目前被公認(rèn)能造成肺部等呼吸系統(tǒng)的損傷，但在本研究中，我們并未發(fā)現(xiàn)吸煙史與術(shù)后肺部感染發(fā)生之間的相關(guān)關(guān)系。糖尿病是導(dǎo)致腎功能衰竭的一個(gè)重要原因，糖尿病腎病占本研究中致ESRD原發(fā)病的9.89%。潘靈愛等[13]發(fā)現(xiàn)患者的糖尿病史與腎移植術(shù)后肺部感染相關(guān)。但在本研究中我們發(fā)現(xiàn)單因素分析時(shí)患者有糖尿病史與肺部感染的發(fā)生相關(guān)，但卻不是肺部感染發(fā)生與否的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。提示糖尿病患者發(fā)生移植術(shù)后肺部感染可能存在其他因素的協(xié)同作用。Lin等[14]的研究表明，與腹膜透析相比，移植前進(jìn)行血液透析的患者具有更高的發(fā)生缺血性心臟病、結(jié)核、丙肝和導(dǎo)致移植失敗的風(fēng)險(xiǎn)。在本研究中我們分析了移植前透析與否、透析時(shí)間長短以及不同透析方式與肺部感染發(fā)生之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)是否透析、透析時(shí)間長短以及使用何種透析方式與術(shù)后肺部感染的發(fā)生均不相關(guān)。此外，患者的年齡、性別、選擇包含他克莫司還是環(huán)孢素的免疫抑制方案均未被發(fā)現(xiàn)與術(shù)后肺部感染發(fā)生之間存在相關(guān)性。

綜上，了解腎移植術(shù)后肺部感染高發(fā)時(shí)段、常見病原體譜和相關(guān)危險(xiǎn)因素，對于預(yù)防感染和早期治療具有重要意義。收集不同來源的樣本和聯(lián)合多種檢測方法可以提高病原體的早期檢出率。腎移植術(shù)后白細(xì)胞計(jì)數(shù)<4×109L-1、出現(xiàn)腎功能延遲恢復(fù)和急性排斥反應(yīng)的患者，應(yīng)被視為肺部感染的高發(fā)人群，盡量做到早期發(fā)現(xiàn)和及時(shí)干預(yù)以改善預(yù)后。