結(jié)直腸癌中錯(cuò)配修復(fù)蛋白的表達(dá)及臨床意義

王青兵 王雁軍 張勇 沈志玲 王文龍 郭志朋 肖建安

河南科技大學(xué)第四附屬醫(yī)院（安陽市腫瘤醫(yī)院） 安陽 455000

結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）是常見的消化道惡性腫瘤之一，我國國家癌癥中心2019年公布全國癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明，其發(fā)病率和病死率分別位列第3和第5［1］。研究表明，約35%的CRC與基因遺傳有關(guān)［2］，其中有一種被稱作DNA錯(cuò)配修復(fù)（mismatch repair，MMR）的遺傳基因被發(fā)現(xiàn)與多種惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)，如子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌、尿路上皮癌及CRC等［3-4］。為探討MMR在CRC中的表達(dá)情況及其臨床意義，我們回顧性分析了2015-06—2017-01間我院的部分結(jié)直腸癌患者M(jìn)MR蛋白的表達(dá)情況及臨床和病理資料，報(bào)告如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料回顧性分析2016-01—2017-05間我院收治的287例結(jié)直腸癌患者的臨床資料。男196例，女91例；年齡24～85歲，平均66.8歲。結(jié)腸癌102例，直腸癌185例。病理類型：高分化腺癌64例，中分化腺癌131例，低分化腺癌62例，黏液及印戒細(xì)胞癌30例。病理分期：I期28例，Ⅱ期117例，Ⅲ期123例，Ⅳ期19例。術(shù)后行輔助治療216例（化療方案單藥口服卡培他濱片、Xelox及FOLFOX4方案），未行輔助治療71例。按病理結(jié)果中MMR蛋白的表達(dá)情況分為缺失組（different mismatch repair，dMMR，即一種或多種MMR蛋白表達(dá)缺失。42例）和正常組（proficientmismatch repair，pMMR，即MMR蛋白表達(dá)正常，無MMR蛋白表達(dá)缺失。245例），所有病例均經(jīng)病理組織學(xué)確診，均有MMR免疫組化檢測結(jié)果且臨床資料完整。剔除失訪或臨床資料不全患者。2組患者基線資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法所有患者標(biāo)本均經(jīng)本院病理科取材行免疫組織化學(xué)檢測，病理分期按第8版AJCC分期標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行病理分期。隨訪由我院專職隨訪中心人員采用書信、電話等形式進(jìn)行，無失訪病例。統(tǒng)計(jì)并比較2組患者年齡、性別、組織分化程度、病理分期、病變位置、Ki-67指數(shù)、CEA、術(shù)后輔助化療，以及術(shù)后3 a生存率。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析數(shù)據(jù)采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，2組間的比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用n（%）表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)或校正卡方檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α＝0.05。

2 結(jié)果

本研究納入的287例結(jié)直腸癌中，dMMR蛋白表達(dá)的共42例（14.6%），其中右半結(jié)腸為16例（33.3%）、直腸癌21例（11.4%）、乙狀結(jié)腸及左半結(jié)腸共5例（9.3%），其余均為pMMR。dMMR表達(dá)在腫瘤位置之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。臨床病理特征方面，中、晚期患者中dMMR蛋白表達(dá)率（19.0%）高于早期患者（10.3%），分化程度較差患者dMMR表達(dá)率（20.7%）高于分化程度較好的患者（11.8%），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。2組患者的年齡、性別、Ki-67指數(shù)、CEA、術(shù)后輔助化療及術(shù)后3 a生存率的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 2組臨床及病理資料比較

3 討論

結(jié)直腸癌發(fā)病率、病死率在我國全部惡性腫瘤中均位居前列。數(shù)據(jù)表明部分結(jié)直腸癌與遺傳密切相關(guān)。其中MMR被證明參與多種惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展，尤其近幾年隨著免疫治療的興起，多項(xiàng)臨床試驗(yàn)已取得良好的療效。NCCN指南也已推薦免疫治療作為dMMR轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的二線或三線藥物選擇，所以關(guān)于結(jié)直腸癌伴dMMR的治療已經(jīng)越來越成為目前腫瘤研究關(guān)注的熱點(diǎn)。

結(jié)直腸癌DNA錯(cuò)配修復(fù)基因缺陷主要有兩種方法來篩查，一種是免疫組化檢測MMR基因相關(guān)蛋白的表達(dá)，另一種是PCR（或NGS）檢測多個(gè)微衛(wèi)星位點(diǎn)以判斷有否微衛(wèi)星不穩(wěn)定（microsatellite instability，MSI）。研究表明兩種方法的一致性高，但前者更為經(jīng)濟(jì)簡捷［5］，故臨床開展較廣泛。

本研究應(yīng)用免疫組化方法檢測287例結(jié)直腸癌中MMR蛋白的表達(dá)情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，dMMR在結(jié)直腸癌中的發(fā)生率約為14.6%。其中右半結(jié)腸癌中dMMR所占比例較高，約為33.3%；直腸癌中dMMR發(fā)生率其次，約占11.4%；乙狀結(jié)腸及左半結(jié)腸的發(fā)生率較低，約為9.3%。不同腫瘤位置之dMMR表達(dá)的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與國內(nèi)研究結(jié)果相似［6］。說明左右半腸癌的發(fā)生、發(fā)展在基因方面存在不同，詳細(xì)機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。臨床病理特征方面的比較結(jié)果表明，缺失組結(jié)直腸癌和正常組結(jié)直腸癌患者在分化程度、病理分期方面存在統(tǒng)計(jì)學(xué)方面的差異，表明dMMR與腫瘤的惡性程度和侵襲能力相關(guān)。

2組患者中dMMR及pMMR中病理分期構(gòu)成比及術(shù)后輔助化療比例之間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，術(shù)后3 a生存率的差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這與常規(guī)研究結(jié)果不一致。考慮可能與樣本量較少導(dǎo)致統(tǒng)計(jì)結(jié)果出現(xiàn)偏移有關(guān)，但也不除外缺失組患者對輔助治療包括靶向治療、化療及免疫治療敏感從而提高療效有關(guān)［7］。具體機(jī)制仍待進(jìn)一步研究證實(shí)。

dMMR的CRC患者具有相對較差的臨床病理特征，在右半結(jié)腸腫瘤中發(fā)生比例較高，且分化程度較差、病理分期較晚。隨著精準(zhǔn)醫(yī)療概念的提出及基因檢測在臨床中的廣泛應(yīng)用，MMR在CRC中的作用被越來越多的研究所驗(yàn)證［8-9］，但如何利用MMR獨(dú)特的生物學(xué)行為給患者提供個(gè)體化的治療方案仍需大樣本、多中心、前瞻性的研究。相信隨著對MMR的深入研究和認(rèn)識(shí)，將會(huì)使更多的患者獲益。