危重癥膿毒癥并發(fā)急性腎損傷進(jìn)展至慢性腎臟病危險(xiǎn)因素分析

陳德珠，曾繁琨，鐘建，張力

膿毒癥是危重病患者中引起急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）最常見(jiàn)的病因［1］，在膿毒癥患者中AKI 的發(fā)生率為40%～50%［2］。膿毒癥患者發(fā)生AKI后，其住院病死率可增高6～8倍［2-3］，且可增加遠(yuǎn)期進(jìn)展至慢性腎臟病（CKD）的風(fēng)險(xiǎn)［4］。由于急性損傷的腎功能未能完全恢復(fù)，CKD 進(jìn)展至終末腎臟病的風(fēng)險(xiǎn)明顯升高，給個(gè)人、家庭和社會(huì)帶來(lái)沉重的醫(yī)療負(fù)擔(dān)。研究膿毒癥并發(fā)AKI的患者進(jìn)展為CKD的危險(xiǎn)因素對(duì)于早期干預(yù)及延緩AKI患者腎功能持續(xù)進(jìn)展具有一定的臨床價(jià)值。本研究擬探討重癥醫(yī)學(xué)科（ICU）膿毒癥并發(fā)AKI 患者進(jìn)展至CKD 的危險(xiǎn)因素，為改善膿毒癥并發(fā)AKI 患者的腎臟預(yù)后提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 收集2017年1月1日—2019年12月31日廣州中醫(yī)藥大學(xué)順德醫(yī)院ICU 收治的危重癥患者并進(jìn)行回顧性分析。入選標(biāo)準(zhǔn)：年齡＞18歲；符合膿毒癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)；住院期間2 次血肌酐檢測(cè)符合AKI 診斷標(biāo)準(zhǔn)；出院后至少有3個(gè)月以上的血肌酐隨訪數(shù)據(jù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：患者入院時(shí)已進(jìn)入CKD3 級(jí)或長(zhǎng)期行腎臟替代治療；應(yīng)用腎毒性藥物或?qū)Ρ葎┗蚰蚵饭Ｗ鑼?dǎo)致的AKI；由腎小球腎炎、腎血管性疾病、間質(zhì)性腎炎、腎小球壞死及泌尿系統(tǒng)梗阻等原因?qū)е碌腁KI；入住ICU時(shí)間小于48 h；腎移植術(shù)后患者；截肢術(shù)后患者；出院后3個(gè)月內(nèi)死亡患者。最終共納入134例患者。

1.2 數(shù)據(jù)收集 收集患者入住ICU 的基線資料，包括年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、基線急性生理功能和慢性健康狀況評(píng)分系統(tǒng)Ⅱ（APACHEⅡ）評(píng)分、格拉斯哥昏迷（GCS）評(píng)分、序貫器官衰竭評(píng)分（SOFA 評(píng)分）、既往合并疾?。ǜ哐獕?、糖尿病、冠心病、腦血管疾病、惡性腫瘤、慢性阻塞性肺病、貧血、高尿酸血癥）、基線血肌酐（住院期間多次血肌酐檢測(cè)值的最低值）、基線預(yù)估的腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板、膽固醇、三酰甘油、血清白蛋白、血紅蛋白、尿酸、乳酸、降鈣素原、C反應(yīng)蛋白（CRP）、紅細(xì)胞沉降率、凝血酶原時(shí)間（PT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）、D-二聚體，同時(shí)記錄患者住院期間是否使用有創(chuàng)機(jī)械通氣、是否使用血管活性藥物、是否使用持續(xù)性腎臟替代治療（CRRT）、平均住院時(shí)間、AKI 2級(jí)及以上所占比例、感染部位（肺部感染、消化道感染、尿路感染、皮膚軟組織感染、血源性感染、感染部位不確定）。隨訪所有膿毒癥并發(fā)AKI 患者出院3個(gè)月后腎功能情況，eGFR＜60 mL/（min·1.73 m2）定義為AKI 進(jìn)展至CKD 組（CKD 組），eGFR≥60 mL/（min·1.73 m2）定義為AKI未進(jìn)展至CKD組（非CKD組）。

1.3 相關(guān)定義 膿毒癥AKI定義為由膿毒癥引起的AKI，患者同時(shí)符合膿毒癥和急性腎損傷的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并排除明確存在的其他導(dǎo)致AKI的非感染因素，如使用造影劑或腎毒性藥物、泌尿系梗阻、慢性腎功能不全急性加重。膿毒癥采用2016年發(fā)布的Sepsis-3診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］。AKI的診斷和分級(jí)參照2012 年改善全球腎臟病預(yù)后組織（KDIGO）標(biāo)準(zhǔn)［6］判定。按CKD流行病協(xié)作研究（CKD-EPI）公式計(jì)算eGFR。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)采用IBM SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，2 組間比較采用t 檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料采用M（P25，P75）表示，2 組間比較采用Mann-Whitney U 檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，2組間比較采用χ2檢驗(yàn)（當(dāng)理論頻數(shù)小于1 時(shí)采用Fisher 確切概率法）。篩選膿毒癥并發(fā)AKI 患者進(jìn)展與未進(jìn)展至CKD比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量，入選P＜0.01 的變量納入多因素Logistic 分析，納入變量采用“Forward”方法。繪制受試者工作特征（ROC）曲線，分析最佳截?cái)嘀岛蚏OC曲線下面積（AUC）以評(píng)估預(yù)測(cè)效能。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 膿毒癥并發(fā)AKI患者的臨床特點(diǎn) 134例膿毒癥并發(fā)AKI 患者的平均年齡（54±7）歲，男84 例，女50 例；感染部位均以肺部感染（47 例，35.1%）多見(jiàn)，其余依次為血源性感染（43例，32.1%）、皮膚軟組織感染（16 例，11.9%）、消化道感染（14 例，10.4%）、尿路感染（13 例，9.7%）和感染部位不確定者（1 例，0.7%）。AKI 1 級(jí)88 例，AKI 2 級(jí)26 例，AKI 3 級(jí)20例。40例（29.9%）患者經(jīng)3個(gè)月以上腎功能隨訪，最終進(jìn)展至CKD。

2.2 膿毒癥并發(fā)AKI 患者進(jìn)展和未進(jìn)展至CKD 患者臨床特點(diǎn)比較 與非CKD 組相比，CKD 組SOFA評(píng)分、血肌酐和乳酸水平較高，使用機(jī)械通氣、使用CRRT治療、AKI 2級(jí)及以上的比例較高，eGFR、血清白蛋白水平較低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；2組間其余指標(biāo)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表1。

2.3 膿毒癥并發(fā)AKI 患者進(jìn)展至CKD 的危險(xiǎn)因素分析 建立Logistic回歸模型，以膿毒癥并發(fā)AKI患者進(jìn)展至CKD 作為因變量（非CKD=0，CKD=1），以表1 中P＜0.01 的變量作為自變量，連續(xù)變量按照2組總均值進(jìn)行分段，轉(zhuǎn)化為二分類變量，納入血肌酐（≥134.5 μmol/L=1，＜134.5 μmol/L=0）、乳酸（≥2.7 mmol/L=1，＜2.7 mmol/L=0）、血清白蛋白（≥27.0 g/L=1，＜27.0 g/L=0）和AKI 分級(jí)（≥2 級(jí)=1，＜2 級(jí)=0）作為自變量，回歸過(guò)程采用“Forward”方法進(jìn)行多因素Logistic 回歸分析。結(jié)果顯示，血肌酐升高、高乳酸血癥、低血清白蛋白血癥、AKI分級(jí)≥2級(jí)是膿毒癥并發(fā)AKI患者進(jìn)展至CKD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見(jiàn)表2。

2.4 ROC曲線評(píng)估血肌酐、乳酸和血清白蛋白對(duì)膿毒癥并發(fā)AKI 患者進(jìn)展至CKD 的預(yù)測(cè)價(jià)值 ROC曲線結(jié)果顯示，血肌酐≥158.7 μmol/L 對(duì)于膿毒癥并發(fā)AKI 患者進(jìn)展至CKD 具有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值，AUC＞0.75，特異度和敏感度均較高，見(jiàn)表3。

Tab.1 Comparison of clinical baseline data between the two groups表1 2組間臨床基線資料比較

Tab.2 Risk factors of progressing to CKD in patients with sepsis-induced AKI表2 膿毒癥并發(fā)AKI患者進(jìn)展至CKD的危險(xiǎn)因素分析

Tab.3 Diagnostic value of clinical indicators in predicting the progression of sepsis associated AKI to CKD表3 臨床指標(biāo)預(yù)測(cè)膿毒癥并發(fā)AKI患者進(jìn)展至CKD的診斷價(jià)值

3 討論

膿毒癥是指因感染引起的宿主反應(yīng)失調(diào)導(dǎo)致的危及生命的器官功能障礙，疾病進(jìn)展快，病死率高，住院時(shí)間長(zhǎng)，醫(yī)療花費(fèi)高。膿毒癥患者由于炎癥導(dǎo)致細(xì)胞缺氧和氧化應(yīng)激、腎臟血流動(dòng)力學(xué)變化、腎臟血流灌注不足、細(xì)胞因子和趨化因子介導(dǎo)腎小管細(xì)胞損傷和凋亡等病因共同作用，最終可導(dǎo)致腎臟損傷，誘發(fā)AKI［7］。研究發(fā)現(xiàn)，ICU 危重癥患者中發(fā)生膿毒癥者病死率為45.2%，并發(fā)AKI 后其病死率可高至74.5%［8］。即使膿毒癥并發(fā)AKI 后腎功能得以恢復(fù)，AKI 導(dǎo)致的腎小管上皮細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞受損仍未能得到完全修復(fù)，因此導(dǎo)致腎臟纖維組織增生和腎臟纖維化，最終增加CKD和終末期腎臟病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［9］。目前尚鮮見(jiàn)關(guān)于膿毒癥并發(fā)AKI患者進(jìn)展至CKD的研究，探討其進(jìn)展至CKD的危險(xiǎn)因素可以為臨床醫(yī)生早期識(shí)別膿毒癥并發(fā)AKI腎臟進(jìn)展的危險(xiǎn)因素并積極進(jìn)行干預(yù)提供依據(jù)。

在本研究中，膿毒癥并發(fā)AKI 的患者有29.9%進(jìn)展至CKD。與非CKD組相比，CKD組SOFA評(píng)分、血肌酐和乳酸水平較高，使用機(jī)械通氣、使用CRRT治療、AKI分級(jí)≥2級(jí)的比例較高，eGFR、血清白蛋白水平較低。由此提示，膿毒癥并發(fā)AKI 患者腎功能預(yù)后較差，其基礎(chǔ)疾病狀態(tài)較差，病情相對(duì)危重，且營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)和基礎(chǔ)腎功能較差。SOFA 評(píng)分作為全身性感染相關(guān)性器官功能衰竭評(píng)分，研究證實(shí)其與膿毒癥并發(fā)AKI的腎功能預(yù)后相關(guān)［10］。乳酸作為體內(nèi)無(wú)氧酵解的正常產(chǎn)物，乳酸合成增多常提示細(xì)胞氧利用障礙，機(jī)體無(wú)法正常攝取氧以減少無(wú)氧酵解，從而導(dǎo)致腎小管上皮細(xì)胞缺氧壞死，進(jìn)而引起腎臟功能受損。此外，血清白蛋白對(duì)于維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，與膽紅素及氧自由基等物質(zhì)結(jié)合承擔(dān)運(yùn)輸載體等方面具有重要的意義。既往有研究表明，血清白蛋白低于35 g/L 可影響AKI 患者的臨床預(yù)后［11］；而臨床使用機(jī)械通氣比例較高的膿毒癥患者常常提示病情較重，以及伴隨的血流動(dòng)力學(xué)紊亂等因素可加重膿毒癥AKI患者的腎臟進(jìn)展。

本研究進(jìn)一步分析膿毒癥AKI患者進(jìn)展至CKD的相關(guān)危險(xiǎn)因素。較高的血肌酐水平、乳酸升高、AKI分級(jí)≥2級(jí)比例較高以及低血清白蛋白血癥是膿毒癥并發(fā)AKI 患者進(jìn)展至CKD 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。血肌酐水平和AKI 分級(jí)≥2 級(jí)的比例越高提示腎小球?yàn)V過(guò)功能受損嚴(yán)重，腎臟完全修復(fù)時(shí)間延長(zhǎng)，因此在疾病的早期采取積極有效措施防止腎臟損傷加重和血肌酐進(jìn)行性升高，有助于改善膿毒癥AKI 患者的腎臟預(yù)后。此外，機(jī)體乳酸水平升高常提示機(jī)體處于器官灌注不足和缺氧狀態(tài)，且乳酸水平升高的患者容易進(jìn)展至膿毒癥休克，進(jìn)而引起機(jī)體血流動(dòng)力學(xué)改變，導(dǎo)致腎臟灌注不足和缺血缺氧加重，從而加重腎臟損傷。近年來(lái)也有研究發(fā)現(xiàn)，乳酸與中心靜脈血氧飽和度的比值能夠較好地評(píng)估休克患者病情危重程度及預(yù)后［12］。與此同時(shí)，低白蛋白血癥也是預(yù)測(cè)膿毒癥AKI 患者進(jìn)展至CKD 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。血清白蛋白較低常提示機(jī)體營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)低下，白蛋白合成受損，同時(shí)可能因腎小球?yàn)V過(guò)屏障受損導(dǎo)致漏出增加，在一定程度上可加重腎功能損傷。因此，臨床上對(duì)于合并高危因素的膿毒癥并發(fā)AKI 的患者，嚴(yán)密監(jiān)測(cè)危險(xiǎn)因素不僅能夠早期延緩AKI 的進(jìn)展，而且有助于改善該類患者的腎臟預(yù)后。另外，本研究還發(fā)現(xiàn)，血肌酐升高對(duì)膿毒癥并發(fā)AKI 患者進(jìn)展至CKD 具有較高的臨床預(yù)測(cè)價(jià)值。血肌酐大于158.7 μmol/L的患者臨床進(jìn)展至CKD的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。

本研究探討了膿毒癥并發(fā)AKI患者進(jìn)展至CKD的危險(xiǎn)因素，對(duì)于指導(dǎo)臨床改善膿毒癥并發(fā)AKI 患者的腎臟預(yù)后具有一定的臨床價(jià)值。但本研究為單中心回顧性分析，樣本量相對(duì)較小，需要大樣本、前瞻性、多中心臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。此外，本研究?jī)H分析膿毒癥并發(fā)AKI 患者的腎功能預(yù)后，缺乏對(duì)于患者遠(yuǎn)期死亡等其他臨床預(yù)后的觀察和分析，值得進(jìn)一步的隨訪和研究。