丁丙諾啡透皮貼劑對骨科術(shù)后鎮(zhèn)痛的療效與安全性的Meta分析

吳思賢，萬通，何炳坤，鐘錫鋒，吳卓檀，鐘遠(yuǎn)鳴*

(1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)研究生學(xué)院，廣西 南寧 530001；2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣西 南寧 530001)

0 引言

骨科領(lǐng)域的手術(shù)涵蓋的范圍較廣，對組織的創(chuàng)傷大，因而被認(rèn)為是病人所經(jīng)歷的最痛苦的手術(shù)。疼痛的管理不當(dāng)可影響患者的術(shù)后恢復(fù)，增加合并癥的發(fā)生率，延遲患者的住院時間和早期功能鍛煉，一旦術(shù)后疼痛持續(xù)存在對患者的身體和心理均可造成嚴(yán)重的負(fù)面影響[1]。因此，術(shù)后疼痛管理已成為骨科醫(yī)護(hù)人員優(yōu)化治療方案的一項重要內(nèi)容。在權(quán)衡利弊的前提下，安全、有效的術(shù)后鎮(zhèn)痛，改善受損組織對手術(shù)的應(yīng)激反應(yīng)一直是外科研究的熱點(diǎn)問題[2]。

阿片類止痛藥是術(shù)后鎮(zhèn)痛管理中的常用藥物，無論是通過自控鎮(zhèn)痛亦或是靜脈注射等給藥方式均可獲得良好的鎮(zhèn)痛效果[3]。但其存在的不良反應(yīng)仍不可忽視，有研究表明在關(guān)節(jié)置換術(shù)的患者中，與阿片類藥物相關(guān)的不良藥物事件高達(dá)8.5%，是延長住院和院內(nèi)護(hù)理時間的獨(dú)立危險因素[4,5]。其傳統(tǒng)的給藥方式包括口服、皮下或者靜脈注射，然而，這些方法存在不能及時鎮(zhèn)痛、血藥濃度不易控制、有效鎮(zhèn)痛時間不足的局限性[6]。因此，經(jīng)皮給藥方式應(yīng)運(yùn)而生，當(dāng)藥物經(jīng)由皮膚吸收進(jìn)入人體血液循環(huán)后達(dá)到有效血藥濃度，繞過肝臟首過效應(yīng)，避免藥物在胃腸道被破壞，可降低血藥濃度波動、減少毒副反應(yīng)、而且用藥流程簡便，具有良好的用藥順應(yīng)性[7,8]。丁丙諾啡透皮貼劑可持續(xù)、穩(wěn)定釋放藥物，比注射及口服制劑使用相比更為方便和安全[9]。近年來，關(guān)于丁丙諾啡透皮貼劑(Buprenorphine Transdermal Patch，BTP)在骨關(guān)節(jié)與脊柱手術(shù)后鎮(zhèn)痛和不良反應(yīng)的臨床隨機(jī)對照試驗日益增多，受到樣本量小、缺少多中心研究的限制，其療效的結(jié)論仍需進(jìn)一步驗證。因此，本文的目的是通過進(jìn)行系統(tǒng)的文獻(xiàn)回顧和Meta分析，總結(jié)和分析BTP對骨科術(shù)后鎮(zhèn)痛的有效性與安全性，為臨床應(yīng)用提供一定的參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型

隨機(jī)對照試驗(Randomized Controlled Trials，RCT)。

1.1.2 研究對象

1.1.3 干預(yù)措施

觀察組采用丁丙諾啡透皮貼劑(包括透皮控制系統(tǒng))，對照組使用安慰劑、非甾體類消炎止痛藥(non-steroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs)、曲馬多、硬膜外自控鎮(zhèn)痛等。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)

①視覺模擬疼痛評分(Visual Analogue Scale，VAS)。具體評判方法為：采用一組連續(xù)的數(shù)值的刻度標(biāo)尺，一端以0(代表無痛)開始，另一端最大數(shù)值為10(代表劇烈疼痛)，讓存在疼痛的患者在刻度上評測當(dāng)前狀態(tài)的分?jǐn)?shù)，評分越高說明疼痛程度越嚴(yán)重；②藥物的不良反應(yīng)，包括惡心嘔吐、頭暈頭痛、嗜睡、術(shù)后譫妄、便秘、皮膚瘙癢；③術(shù)后鎮(zhèn)痛的滿意度調(diào)查：按鎮(zhèn)痛的效果逐級分為滿意、比較滿意(均歸為滿意)、不滿意。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

運(yùn)用計算機(jī)檢索，檢索數(shù)據(jù)庫包括：PubMed、Cochrane Library、Embase、Web of Science、萬方數(shù)據(jù)平臺、CNKI、維普和中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)系統(tǒng)。收集關(guān)于BTP應(yīng)用于骨科術(shù)后鎮(zhèn)痛的RCT，檢索時間為建庫至2020年2月。此外，手工補(bǔ)充檢索納入文章的參考文獻(xiàn)和麻醉學(xué)、骨科相關(guān)領(lǐng)域的著名期刊。檢索詞的選擇以醫(yī)學(xué)主題詞和自由詞相結(jié)合的方法，根據(jù)不同數(shù)據(jù)庫的特點(diǎn)進(jìn)行相應(yīng)的檢索詞制定。中文檢索詞為：丁丙諾啡、術(shù)后鎮(zhèn)痛；外文數(shù)據(jù)庫檢索詞：Buprenorphine、surgery、analgesia。

1.3 文獻(xiàn)篩選和數(shù)據(jù)提取

根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)過排重后，由兩位研究者瀏覽標(biāo)題和摘要后獨(dú)立文獻(xiàn)篩選以供列入，隨后再進(jìn)行全文精細(xì)閱讀。如有需要則篩選完成后兩位學(xué)者對資料交叉核對。如有分歧通過討解決，如果仍有爭議則尋求第三方的意見進(jìn)行討論決定。兩名研究者分別對數(shù)據(jù)進(jìn)行提取，對提取后的數(shù)據(jù)進(jìn)行交叉審核，對存在分歧的內(nèi)容核對原始文獻(xiàn)后進(jìn)行修改。提取的內(nèi)容主要有：①納入文獻(xiàn)的作者和發(fā)表的年限；②基線特征，包括年齡、性別、手術(shù)的類型等；③干預(yù)措施實施的方案，包括用藥的劑量、頻率、用法等；④偏倚風(fēng)險評價的要素；⑤主要結(jié)局指標(biāo)的數(shù)據(jù)。

1.4 納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險評估

對納入的研究按考克蘭偏倚風(fēng)險評估手冊中建議進(jìn)行判定，由兩名學(xué)者獨(dú)立評估后交叉審核，對存在分歧的內(nèi)容核對原始文獻(xiàn)經(jīng)后進(jìn)行修改。

1.5 統(tǒng)計分析

運(yùn)用Review Manager 5.3軟件對研究進(jìn)行統(tǒng)計分析，連續(xù)性變量用均數(shù)差值(mean difference，MD)表示效應(yīng)統(tǒng)計量；二分類變量以風(fēng)險比(risk ratio，RR)表示效應(yīng)統(tǒng)計量，各效應(yīng)量均給出點(diǎn)估計值與95%置信區(qū)間進(jìn)行估計。用χ2檢驗研究之間的異質(zhì)性，檢驗水準(zhǔn)為(α=0.1)，并結(jié)合I2統(tǒng)計量來估計研究之間異質(zhì)性。如(P≥0.10，I2＜50%)則研究的異質(zhì)性無統(tǒng)計學(xué)意義，當(dāng)統(tǒng)計結(jié)果無異質(zhì)性采用固定效應(yīng)模型；存在異質(zhì)性，則分析異質(zhì)性的來源，查找影響合并效應(yīng)的具體因素，進(jìn)行亞組分析；若異質(zhì)性仍存在則用隨機(jī)效應(yīng)模型和敏感性分析進(jìn)行處理，或考慮僅行描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)的篩選流程和結(jié)果

初次篩查檢索文獻(xiàn)3026篇，外文文獻(xiàn)1845篇，PubMed 322篇、Cochrane Library 345篇；Web of Science729篇；Embase 449篇。中文文獻(xiàn)1181篇，CNKI439篇，萬方數(shù)據(jù)知識平臺322篇、維普中文期刊數(shù)據(jù)庫288篇，中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)132篇，首次去重后為1933篇，閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題和摘要排除文獻(xiàn)1785篇，經(jīng)過詳細(xì)閱讀全文后去除文獻(xiàn)132篇，經(jīng)過兩名研究者獨(dú)立排查及交叉審核后，最終納入文獻(xiàn)數(shù)為11篇[10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20]。納入樣本量754人，治療組379人，對照組375人。文獻(xiàn)篩選及流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選及流程

2.2 納入研究的基本特征

研究納入的文獻(xiàn)類型均為RCT研究，所納入的文獻(xiàn)基本特征見表1。

2.3 納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險評價

對納入的文獻(xiàn)采用Cochrane協(xié)助網(wǎng)提供的偏倚風(fēng)險評估工具進(jìn)行評估，評估的內(nèi)容包括：①隨機(jī)方法；②分配隱藏方案；③盲法的實施；④評估偏倚；⑤結(jié)果數(shù)據(jù)完整性；⑥選擇性報告研究結(jié)果；⑦其他偏倚來源。每個指標(biāo)分別予低風(fēng)險、不確定風(fēng)險、高風(fēng)險判斷結(jié)果。6項研究提及到使用隨機(jī)數(shù)字表法[10,11,13,15,18,20]，評為低風(fēng)險；4項研究[12,16,17,19]僅提及隨機(jī)但未表明具體的隨機(jī)方法，風(fēng)險不確定；1項研究[14]隨機(jī)方法不當(dāng)評為高風(fēng)險。因納入的文獻(xiàn)均未描述隨機(jī)分配方案隱藏和盲法實施，評為不確定風(fēng)險。2項研究[18,20]報告了結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性，1項研究[11]報告了隨訪數(shù)據(jù)的脫落情況，在文中進(jìn)行了描述；8項研究[10,12,13,14,15,16,17,19]未提及數(shù)據(jù)的完整性情況。納入的研究無選擇性報告的情況，其他的偏倚尚不清楚?？傮w來說，納入的研究未能對試驗方案進(jìn)行嚴(yán)格、規(guī)范的設(shè)計與實施，導(dǎo)致文獻(xiàn)質(zhì)量評價等級較低。納入文獻(xiàn)風(fēng)險偏倚評估的具體結(jié)果，見圖2。

圖2 納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險評價的具體情況

2.4 Meta分析的結(jié)果

2.4.1 術(shù)后VAS評分的比較

共納入11項研究[10-20]，包括754名患者。各研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2=75%,P＜0.10)，以隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。按術(shù)后不同時間段的VAS評分進(jìn)行亞組分析：丁丙諾啡透皮貼劑組在術(shù)后24h[MD=-0.16, 95%CI(-0.29,-0.04),P＜0.05]、48h[MD=-0.30, 95%CI(-0.53,-0.06),P＜0.05]、72h[MD=-0.27, 95%CI(-0.52,-0.02),P＜0.05]、7d[MD=-0.14,95%CI(-0.23,-0.05),P＜0.05]的VAS評 分 低 于 對 照 組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。說明丁丙諾啡透皮貼劑組在術(shù)后24h、48h、72h、7d的時間點(diǎn)在改善疼痛方面優(yōu)于對照組。而在術(shù)后6h[MD=0.01, 95%CI(-0.24,0.26),P=0.93]的VAS評分中，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見圖3。

2.4.2 鎮(zhèn)痛滿意度

2項研究[11,16]報告了患者對術(shù)后鎮(zhèn)痛滿意度調(diào)查，包括120名患者。各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2=0%,P=0.57)，以固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。丁丙諾啡透皮貼劑組術(shù)后鎮(zhèn)痛滿意度[RR=1.12, 95%CI(0.99,1.26),P=0.07]與對照組相當(dāng)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見圖4。

2.4.3 不良反應(yīng)

圖3 兩組術(shù)后6h、24h、48h、72h以及7d的VAS評分的Meta分析結(jié)果

圖4 兩組術(shù)后患者鎮(zhèn)痛滿意度的Meta分析結(jié)果

表2 兩組藥物不良反應(yīng)的Meta分析

10項研究[10-13,15-20]報告了術(shù)后惡心嘔吐的發(fā)生率，包括689名患者。各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2=0%,P=0.59)，以固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。丁丙諾啡透皮貼劑組術(shù)后惡心嘔吐的發(fā)生率[RR=0.65, 95%CI(0.45,0.92),P=0.02]低于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。7項研究[10-13,16,18,20]報告了術(shù)后皮膚瘙癢的發(fā)生率，包括507名患者。各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2=0%,P=0.73)，以固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。兩組術(shù)后皮膚瘙癢的發(fā)生率[RR=1.77, 95%CI(0.85,3.69),P=0.13]相當(dāng)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。4項研究[10,11,16,20]報告了便秘的發(fā)生率，包括263名患者。各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2=0%,P=0.86)，以固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。兩組便秘的發(fā)生率[RR=1.01, 95%CI(0.53,1.93),P=0.96]相當(dāng)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。4項研究[10,11,16,17]報告了頭暈的發(fā)生率，包括265名患者。各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2=0%,P=0.43)，以固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。丁丙諾啡透皮貼劑組頭暈的發(fā)生率[RR=0.42, 95%CI(0.18,0.95),P=0.04]低于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。3項研究[12,18,20]報告了嗜睡的發(fā)生率，包括204名患者。各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2=0%,P=0.99)，以固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。兩組嗜睡的發(fā)生率[RR=0.71, 95%CI(0.34,1.50),P=0.37]相當(dāng)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。2項研究[12,18]報告了術(shù)后譫妄的發(fā)生率，包括144名患者。各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2=0%,P=0.90)，以固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。兩組在術(shù)后譫妄的發(fā)生率[RR=0.57,95%CI(0.18,1.86),P=0.35]相當(dāng)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表2。

2.5 敏感性分析

對各項meta分析的文獻(xiàn)以依次逐項剔除的方法進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果表明，在逐一移除納入的文獻(xiàn)后，本研究中各項Meta結(jié)果的異質(zhì)性未發(fā)生本質(zhì)性的改變，說明分析結(jié)果具有一定的可靠性。

2.6 發(fā)表偏倚分析

由于本次研究納入的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)與結(jié)局指標(biāo)分析的研究個數(shù)較少，未對各項研究繪制漏斗圖。但是，由于納入的文獻(xiàn)的質(zhì)量偏低，文獻(xiàn)數(shù)量較少，納入的多為中文文獻(xiàn)等因素均會對本次研究造成一定的發(fā)表偏倚。

3 討論

丁丙諾啡是半合成的阿片制劑，是μ受體部分激動劑、σ受體弱激動劑、κ受體拮抗劑，在體內(nèi)解離速率緩慢，鎮(zhèn)痛效果持久，比傳統(tǒng)的阿片類藥物成癮風(fēng)險低，對機(jī)體呼吸功能的抑制作用具有天花板效應(yīng)[21]。該藥的透皮貼劑對骨關(guān)節(jié)炎和脊柱退行性疾病引起的慢性疼痛療效已被證實，但其起效緩慢的特性在骨肌系統(tǒng)手術(shù)后的急性傷害性疼痛中應(yīng)用能否達(dá)到同樣的效果仍不得而知[22]。Saikat等[23]研究發(fā)現(xiàn)，在脊柱手術(shù)前應(yīng)用丁丙諾啡透皮貼劑可延遲術(shù)后使用曲馬多止痛的時間和次數(shù)，而且沒有任何藥物相關(guān)的不良反應(yīng)。在術(shù)后早期、及時的疼痛控制極為重要，是手術(shù)得以成功的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，急性疼痛是術(shù)后持續(xù)性疼痛發(fā)生的危險因素之一，處理不當(dāng)可嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[24]。經(jīng)皮給藥途徑對老年患者、吞咽困難以及合并有內(nèi)臟器質(zhì)性疾病患者的更為適合，符合當(dāng)今對用藥強(qiáng)調(diào)安全性、無創(chuàng)性、有效性的理念。

本研究是基于對國內(nèi)外丁丙諾啡透皮貼劑對骨科術(shù)后單藥或者多模式鎮(zhèn)痛的RCT進(jìn)行的系統(tǒng)評價，在有效性與安全性方面進(jìn)行了比較，發(fā)現(xiàn)：①與對照組術(shù)后不同時間點(diǎn)的VAS評分相比，丁丙諾啡透皮貼劑在術(shù)后6h的鎮(zhèn)痛效果與對照組相當(dāng)，但在術(shù)后24h、48h、72h以及7d的VAS評分中優(yōu)于對照組；②術(shù)后鎮(zhèn)痛的滿意度上兩組的結(jié)果相當(dāng)；③藥物不良反應(yīng)的對比，兩組皮膚瘙癢、便秘、嗜睡、術(shù)后譫妄方面的發(fā)生率相當(dāng)，但惡心嘔吐、頭暈的發(fā)生率丁丙諾啡透皮貼劑優(yōu)于對照組。研究得出在術(shù)后最初的6h，丁丙諾啡透皮貼劑能達(dá)到與常規(guī)鎮(zhèn)痛藥物相當(dāng)?shù)男Ч陔S后的時間內(nèi)則充分發(fā)揮了丁丙諾啡透皮貼劑血藥濃度穩(wěn)定、給藥持續(xù)的優(yōu)勢，以達(dá)到有效的疼痛控制，獲得良好的鎮(zhèn)痛滿意度。經(jīng)皮給藥同時也減輕了患者術(shù)后的胃腸道負(fù)擔(dān)，同時有效的鎮(zhèn)痛也能抑制致痛因子的釋放，緩解術(shù)后創(chuàng)傷造成的應(yīng)激反應(yīng)，減少了術(shù)后惡心嘔吐、頭暈不良反應(yīng)的發(fā)生[25]。這說明了應(yīng)用丁丙諾啡透皮貼劑可獲得更好的術(shù)后鎮(zhèn)痛效果，同時也在一定程度上減少了不良反應(yīng)的發(fā)生率。不過因納入的患者具有個體差異，不同的聯(lián)合用藥方案的影響和手術(shù)方式的不同，可能導(dǎo)致在療效上具有明顯的臨床異質(zhì)性。本研究的局限性：①納入研究大部分為國內(nèi)的文獻(xiàn)，方法學(xué)質(zhì)量評價偏低，可能存在明顯的實施偏倚；②VAS評分、患者滿意度等指標(biāo)的主觀性較強(qiáng)，而且結(jié)局指標(biāo)的觀察僅為7天，時間較短；③納入的研究在聯(lián)合用藥的方案、用藥時間的不一致，沒有進(jìn)一步對不同的多模式鎮(zhèn)痛方案進(jìn)行亞組分析，這也會影響最終的結(jié)果。

綜上所述，本研究是通過系統(tǒng)評價的方法驗證丁丙諾啡透皮貼劑在骨科手術(shù)后鎮(zhèn)痛的有效性與安全性，結(jié)果表明丁丙諾啡透皮貼劑能有效緩解骨科術(shù)后疼痛，而且不良反應(yīng)少。受限于研究的方法學(xué)質(zhì)量的影響，今后仍需要更多大樣本、多中心、高質(zhì)量的RCT為臨床研究提供更可靠的依據(jù)。