血清TSH與分化型甲狀腺癌的相關(guān)性研究

管海燕，盧雪玲，翟曉彤，王田

(1.新疆醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，新疆 烏魯木齊 830063；2.新疆醫(yī)科大學(xué)第七附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，新疆 烏魯木齊 830063)

0 引言

甲狀腺癌是最常見的內(nèi)分泌惡性腫瘤，其發(fā)病率正在上升，每年新發(fā)病例占所有發(fā)病惡性腫瘤的3%[1]，其中分化型甲狀腺癌(DTC)是甲狀腺癌最主要的病理類型，在所有甲狀腺癌所占的比率高達(dá)90%[2]。促甲狀腺激素(TSH)充當(dāng)甲狀腺結(jié)節(jié)的生長(zhǎng)因子，是甲狀腺發(fā)育和功能的最重要調(diào)節(jié)劑，并負(fù)責(zé)甲狀腺激素的合成和釋放[3]。多項(xiàng)臨床研究報(bào)道，甲狀腺細(xì)胞具有TSH受體，甲狀腺癌細(xì)胞也表達(dá)相同的受體。因此，通過這些受體的TSH可能與甲狀腺結(jié)節(jié)的生長(zhǎng)向甲狀腺癌的轉(zhuǎn)化有關(guān)。根據(jù)國外有關(guān)研究表明[4]，結(jié)節(jié)性甲狀腺疾病患者中較高水平的TSH與甲狀腺癌的發(fā)生率增加有關(guān)，但尚不清楚TSH是否參與甲狀腺癌的發(fā)生和發(fā)展。本研究旨在觀察血清TSH與DTC的相關(guān)性，為確定DTC與其首次手術(shù)前的術(shù)前血清TSH水平之間的相關(guān)聯(lián)系，并從淋巴結(jié)受累和病理分期等方面進(jìn)一步確定其相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 收集病例及納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

研究對(duì)象：選擇2013年2月至2020年2月于新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院和新疆醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科及血管甲狀腺外科門診就診且首次行甲狀腺手術(shù)治療的患者400例，術(shù)前抽血檢測(cè)三碘甲狀腺原氨酸(T3)、甲狀腺素(T4)、促甲狀腺激素(TSH)以及甲狀腺彩超，根據(jù)術(shù)后甲狀腺病理標(biāo)本檢查及免疫組化結(jié)果，病理結(jié)果確診200例分化型甲狀腺癌患者及200例良性甲狀腺結(jié)節(jié)，分別對(duì)比血清中TSH與分化型甲狀腺癌及良性甲狀腺結(jié)節(jié)有無統(tǒng)計(jì)學(xué)聯(lián)系及意義。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)有完整的病歷檔案；(2)術(shù)前進(jìn)行甲狀腺彩超及血清TSH濃度測(cè)定，且患者的血清促甲狀腺激素(TSH)水平是在就診住院術(shù)前完成；(3)術(shù)后取甲狀腺標(biāo)本送病檢，且有相關(guān)病理學(xué)檢查結(jié)果及免疫組化報(bào)告。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)甲狀腺癌的其他病理學(xué)類型：髓樣癌、未分化癌；(2)采取任何醫(yī)學(xué)干預(yù)措施(包括甲狀腺素抑制療法)之前記錄的促甲狀腺激素(TSH)；(3)術(shù)前服用過左甲狀腺激素或抗甲狀腺藥物的患者；(4)既往行甲狀腺手術(shù)，甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)及甲狀腺功能減退病史。病歷資料是在內(nèi)分泌專業(yè)相關(guān)專家監(jiān)督及指導(dǎo)下收集完成，此項(xiàng)研究嚴(yán)格執(zhí)行納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，不滿足者一律不納入此次研究。

1.2 研究方法

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料用(均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差)表示，統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用t檢驗(yàn)或方差分析，計(jì)數(shù)資料用例數(shù)和百分率表示，統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用χ2檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)P＜0.01為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血清TSH水平與分化型甲狀腺癌(DTC)的關(guān)系

2.1.1 兩組患者血清TSH水平比較

DTC組患者平均血清TSH濃度為(2.837±1.826)uIU/mL，較良性甲狀腺結(jié)節(jié)組患者平均血清TSH濃度為(1.883±1.303)uIU/mL高，P＜0. 01，如表1所示，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)聯(lián)系。

2.1.2 不同血清TSH水平分組的分化型甲狀腺癌惡性率

400例行手術(shù)治療的患者中，低于下限分為一組，＜0.27uIU/mL，TSH在正常范圍內(nèi)的患者分為三個(gè)類似的三分位數(shù)0.27-1.44uIU/mL，1.45-2.19 uIU/mL，2.20-4.2 uIU/mL，大于上限分為一組，＞4.2uIU/mL，DTC組在各個(gè)濃度范圍所占的比例依次為：32.1%，42.3%，47.1%，52.7%，71.2%，隨著血清TSH水平的提高，在此濃度范圍內(nèi)所占的比例增加，而良性甲狀腺結(jié)節(jié)組在各個(gè)濃度范圍所占比例為：67.9%，57.7%，52.9%，47.3%，28.8%，隨著血清TSH水平升高，在此濃度范圍所占比例減少，通過表中我們可以看出，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的(P＜0. 01)(見表1、圖1)。

圖1 TSH：促甲狀腺激素 DTC：分化型甲狀腺癌

2.1.3 分化型甲狀腺癌伴頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與血清TSH水平的相關(guān)性

分化型甲狀腺癌伴頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移52例，無頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移148例，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組的血清TSH濃度比無轉(zhuǎn)移組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)(見表2)。

表1 良性甲狀腺結(jié)節(jié)組和DTC組血清TSH濃度比較(uIU/mL)

表2 不同TSH水平組中良性甲狀腺結(jié)節(jié)患者與分化型甲狀腺癌患者的例數(shù)[n(%)]

表3 DTC伴頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與血清TSH濃度的關(guān)系(uIU/mL)

2.1.4 隨著血清TSH水平升高，分化型甲狀腺癌有更高的臨床分期分化型甲狀腺癌的病人中，如圖所示，腫瘤晚期III、IV較I、II的平均血清TSH水平高，且隨著TNM腫瘤分期增高，TSH水平也隨之升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)聯(lián)系(P＜0.01)(見表3)。

表4 不同腫瘤分期與血清TSH水平的關(guān)系

3 討論

甲狀腺腫瘤是由兩個(gè)不同的細(xì)胞群衍生而來：C細(xì)胞和濾泡細(xì)胞，而分化型甲狀腺癌起源于濾泡細(xì)胞，為最常見的甲狀腺癌的類型，占所有甲狀腺腫瘤的90%左右，其中包括兩種亞型，乳頭狀甲狀腺癌(PTC)和濾泡狀甲狀腺癌(FTC)[5]。大部分分化型甲狀腺癌的病人沒有特殊的臨床表現(xiàn)，術(shù)前僅靠甲狀腺觸診難以發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)今因超聲、影像學(xué)檢查水平及檢查頻率的提高，甲狀腺結(jié)節(jié)患者的檢出率在增加[6-7]，但由于分化型甲狀腺癌的患者的生物學(xué)行為較特殊，既有良性的表現(xiàn)，又有惡性的傾向，超聲診斷圖中良惡性存在交叉現(xiàn)象。從而不能精準(zhǔn)診斷甲狀腺結(jié)節(jié)的良惡性，臨床上易出現(xiàn)漏診和誤診，有時(shí)導(dǎo)致就診不及時(shí)，耽誤患者的病情，導(dǎo)致患者病情向惡性程度進(jìn)一步發(fā)展。

促甲狀腺激素(TSH)是一種二亞單位糖蛋白，由垂體釋放，以響應(yīng)下丘腦釋放促甲狀腺激素釋放激素(TRH)。糖蛋白的α亞單位類似于黃體生成素(LH)和促卵泡激素(FSH)，特異性僅與β亞單位有關(guān)，促甲狀腺激素(TSH)刺激甲狀腺產(chǎn)生和分泌甲狀腺素(T4)和三碘甲狀腺原氨酸(T3)，一旦脫碘酶將釋放的T4外周轉(zhuǎn)化為三碘甲狀腺原氨酸(T3)，它就會(huì)生效，功能活性的循環(huán)激素直接提供給下丘腦和垂體的反饋回路，抑制TSH和TRH的進(jìn)一步釋放，從而維持下丘腦-垂體-甲狀腺軸的穩(wěn)態(tài)控制[13]，因此促甲狀腺激素(TSH)被認(rèn)為是甲狀腺功能和發(fā)育的主要刺激物[8-9]。TFighera等人研究[10]證實(shí)了甲狀腺激素對(duì)TSH的長(zhǎng)期刺激會(huì)導(dǎo)致甲狀腺的增生，進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)展。在本次研究中，對(duì)兩組TSH水平統(tǒng)計(jì)分析顯示，與良性患者相比，惡性患者術(shù)前血清TSH更高，進(jìn)一步對(duì)不同血清TSH水平進(jìn)行分組分析，研究結(jié)果顯示隨著血清TSH水平升高，良性甲狀腺結(jié)節(jié)組隨TSH水平升高在各濃度范圍所占的比率降低，而分化型甲狀腺癌的惡性率隨TSH水平升高反而升高。即使血清TSH濃度在正常范圍內(nèi)(分為三分位數(shù))的患者中，惡性腫瘤的患病率也隨TSH濃度的升高而增加，這與陳偉[11]等人先前發(fā)表的數(shù)據(jù)一致。根據(jù)上述研究結(jié)果，提示TSH可能參與到分化型甲狀腺癌癌變過程中某個(gè)環(huán)節(jié)。本研究結(jié)果還顯示，分化型甲狀腺癌患者伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組與非轉(zhuǎn)移組患者之間血清TSH水平上差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示TSH可能與分化型甲狀腺癌的發(fā)展有一定的相關(guān)性。

本研究比較200例DTC之間的平均TSH水平時(shí)，發(fā)現(xiàn)在I、II、III、IV期，腫瘤分期越高，血清中TSH水平也增高，進(jìn)一步表明了TSH與DTC的發(fā)展的關(guān)聯(lián)，這些發(fā)現(xiàn)與劉彥章等人[12]的一項(xiàng)研究基本一致，Shi等[8]報(bào)道甲狀腺結(jié)節(jié)患者中較高的血清促甲狀腺激素水平與分化型甲狀腺癌的晚期腫瘤分期有更大風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)，隨著腫瘤分期的增加，患者術(shù)前TSH濃度明顯升高。

綜上所述，血清TSH水平對(duì)于良性甲狀腺結(jié)節(jié)和分化型甲狀腺癌的患者的鑒別存在一定的臨床價(jià)值，血清TSH水平可被認(rèn)為是細(xì)胞學(xué)結(jié)果的輔助指標(biāo)。對(duì)于識(shí)別出惡性風(fēng)險(xiǎn)增高的患者，仍需要進(jìn)一步研究甲狀腺結(jié)節(jié)或進(jìn)行仔細(xì)的臨床監(jiān)測(cè)。此外，III期和IV期DTC的平均TSH明顯高于I期和II期DTC，這對(duì)我們更進(jìn)一步了解TSH在DTC中的進(jìn)展中有一定的作用，由于本研究是一項(xiàng)樣本量較小的回顧性研究，存在一定的局限性，血清TSH水平是否可以作為分化型甲狀腺癌的篩查預(yù)測(cè)，以及預(yù)測(cè)分化型甲狀腺癌的發(fā)生發(fā)展需要進(jìn)一步深入研究。