小兒氯氮平急性中毒的臨床表現(xiàn)與救治

周一明，盧業(yè)佳

(玉林市第一人民醫(yī)院，廣西 玉林 537000)

1 氯氮平的藥理機(jī)制

氯氮平對(duì)多種受體如多巴胺D1，D2，D4，5-羥色胺(5-HT2)，M，α，H等有較高親和力，故氯氮平抗精神病作用突出。氯氮平可引起血液和心臟毒性，誘發(fā)抽搐，引起代謝異常等[2-3]。氯氮平還具有免疫調(diào)節(jié)作用[3]。氯氮平只有口服制劑，攝入約2 h后達(dá)血漿峰濃度，生物利用度27%～47%，消除半衰期約12 h，蛋白結(jié)合率高。氯氮平的血漿濃度個(gè)體差異很大，服用同一劑量血漿濃度差異達(dá)45 倍[4]。

2 氯氮平中毒的特點(diǎn)

2.1 流行病學(xué)特點(diǎn)

氯氮平片呈淡黃色、無(wú)臭、無(wú)味，兒童如能接觸到易誤食。各國(guó)臨床指南均推薦使用氯氮平治療兒童難治性精神分裂癥[4-6]。我國(guó)最新的藥典(2015版)[2]未規(guī)定兒童禁用氯氮平。12 歲前的兒童精神分裂癥的患病率為1.6/10萬(wàn)～1.9/10萬(wàn)[5]，且氯氮平主要用于難治性精神分裂癥，故兒科人群很少使用氯氮平，相關(guān)文獻(xiàn)也少。Kasoff等[7]報(bào)告兒童氯氮平不良反應(yīng)的發(fā)生率高于成人。氯氮平急性中毒一般見(jiàn)于誤服，藥物來(lái)源于家庭，亦有集體分食同學(xué)或同伴帶來(lái)的藥片致群體中毒，偶見(jiàn)精神病患者給兒童喂服氯氮平片或精神分裂癥患兒誤服過(guò)量氯氮平。氯氮平急性中毒的發(fā)生農(nóng)村多于城市，男孩多于女孩，年齡≤6 歲，目前報(bào)道最小年齡是26 d。幼兒大多不能提供準(zhǔn)確的誤服量，誤服量≤10 片(每片25 mg)。

2.2 氯氮平的常規(guī)劑量和中毒劑量及中毒血藥濃度

氯氮平兒童起始劑量為每日6.25～25.00 mg[8]，推薦劑量和最大劑量分別為每日175～300 mg和400 mg[4]。氯氮平的有毒劑量估計(jì)為2.5 mg/kg[9]，幼兒與學(xué)齡兒童及成人相比，毒性劑量更低。沈敏和向平[10]報(bào)道成人中毒濃度為0.8～1.3 μg/mL，致死濃度為3 μg/mL以上。氯氮平中毒后的體征和癥狀差異大，高血藥濃度不一定致命，但首次服用常用劑量的氯氮平也會(huì)導(dǎo)致死亡。目前無(wú)文獻(xiàn)提及兒童的中毒和致死血藥濃度。

2.3 臨床特點(diǎn)

氯氮平中毒主要是經(jīng)消化道途徑攝入，其臨床表現(xiàn)與氯氮平受體藥理學(xué)作用一致。吞服氯氮平6 h后如無(wú)癥狀的患者可能不會(huì)出現(xiàn)癥狀[8]。

2.3.1 神經(jīng)系統(tǒng)癥狀

氯氮平產(chǎn)生內(nèi)啡肽樣物質(zhì)、抗組胺H1受體，直接抑制腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激活系統(tǒng)，中毒后均出現(xiàn)意識(shí)障礙，主要表現(xiàn)為昏迷。嚴(yán)重氯氮平中毒可出現(xiàn)急性肺水腫、呼吸抑制，常見(jiàn)三大癥狀為高熱、昏迷及左心衰[11]。其他神經(jīng)系統(tǒng)受累臨床表現(xiàn)為嗜睡或昏睡、瞳孔縮小、兩側(cè)瞳孔不等大、癲癇發(fā)作等。氯氮平可降低癲癇發(fā)作閾，引發(fā)劑量相關(guān)的癲癇發(fā)作，呈反復(fù)的癲癇樣大發(fā)作。兒童氯氮平中毒引起的錐體外系反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)顯著高于成人[12]，這是由于兒童黑質(zhì)密度多角形大細(xì)胞含色素不多、功能不成熟、多巴胺含量少以及年齡相關(guān)的D2受體密度變化[4]，故比成人容易出現(xiàn)錐體外系癥狀，如急性肌張力障礙、震顫等。

2.3.2 呼吸循環(huán)系統(tǒng)癥狀

氯氮平中毒在循環(huán)系統(tǒng)的表現(xiàn)為抑制迷走神經(jīng)引起心率增快、低血壓。左心衰一般在服藥數(shù)小時(shí)后出現(xiàn)，而且心力衰竭與意識(shí)障礙的嚴(yán)重程度一致，昏迷深者心力衰竭的程度也較重[11]?？紤]可能與氯氮平具有強(qiáng)烈的鎮(zhèn)靜作用導(dǎo)致中樞抑制有關(guān)。氯氮平還選擇性地阻斷中樞邊緣系統(tǒng)的多巴胺受體，直接抑制網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)對(duì)心臟的調(diào)節(jié)，α受體的阻滯作用加劇心力衰竭。氯氮平中毒對(duì)兒童心電圖的影響以心臟節(jié)律改變和ST-T改變多見(jiàn)，心臟節(jié)律改變以竇性心動(dòng)過(guò)速/過(guò)緩多見(jiàn)，其機(jī)制可能是氯氮平的抗腎上腺素能及抗膽堿能作用抑制迷走神經(jīng)，引起交感神經(jīng)功能亢進(jìn)，使心率增快，心肌耗氧量增多所致[13]。氯氮平會(huì)引起心肌酶磷酸肌酸同工酶升高，可減慢心臟復(fù)極，心電圖QT間期延長(zhǎng)[4]。氯氮平有較強(qiáng)的抗膽堿效應(yīng)，引起呼吸道分泌物及唾液增多、流涎、喉中帶痰、口干、心動(dòng)過(guò)速。吸入性肺炎是氯氮平中毒最常見(jiàn)的并發(fā)癥，是致死的獨(dú)立因素之一[12]，這是由意識(shí)障礙、呼吸抑制、唾液蓄積口腔及呼吸道分泌物增多引起。

2.3.3 血液系統(tǒng)癥狀

氯氮平導(dǎo)致粒細(xì)胞缺乏可能由免疫反應(yīng)引起[14-15]。氯氮平及其代謝產(chǎn)物血藥濃度的增加，與發(fā)生粒細(xì)胞缺乏癥之間無(wú)明顯的濃度依存關(guān)系。在兒童氯氮平急性中毒病例中，粒細(xì)胞減少癥罕見(jiàn)，但使用氯氮平治療的患兒中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率高于成人。

2.3.4 其他

小兒氯氮平中毒可引起低鉀血癥，發(fā)生原因可能與抑制三磷酸腺苷酶、影響細(xì)胞膜泵、使細(xì)胞內(nèi)鉀離子失去平衡有關(guān)；也與嘔吐、攝食減少相關(guān)。氯氮平急性中毒引起的高淀粉酶血癥常見(jiàn)，其機(jī)制涉及氯氮平對(duì)胰腺的直接毒性作用及胰腺對(duì)氯氮平的過(guò)敏反應(yīng)，同時(shí)復(fù)雜的炎性反應(yīng)和大量的炎性遞質(zhì)以及復(fù)雜的細(xì)胞通路也參與其中[16]；也可能是由于急性氯氮平中毒后患者流涎、唾液分泌過(guò)多導(dǎo)致唾液腺型淀粉酶大量釋放入血所致[17]。氯氮平主要是在肝臟通過(guò)細(xì)胞色素氧化酶P450系統(tǒng)代謝，由于脂溶性較高，容易蓄積于肝臟組織中，引發(fā)肝損傷，肝功能轉(zhuǎn)氨酶水平可短暫升高。對(duì)毒蕈堿M1受體和H1受體的拮抗作用，會(huì)導(dǎo)致胃腸動(dòng)力不足，引起便秘和腸梗阻。氯氮平常見(jiàn)不良反應(yīng)中的體質(zhì)量增加及血脂異常等代謝紊亂癥狀在小兒氯氮平急性中毒未見(jiàn)報(bào)道，與患兒中毒時(shí)間短、中毒量少、搶救及時(shí)有關(guān)。

3 氯氮平急性中毒的診斷

可根據(jù)誤服藥物病史和意識(shí)障礙、心率增快、低血壓及流涎等氯氮平典型中毒癥狀診斷。部分患兒不能提供誤服病史或誤服量，須借助氯氮平及其代謝產(chǎn)物的胃液或血漿藥物濃度檢測(cè)技術(shù)。對(duì)于出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀急性發(fā)作并可能接觸氯氮平的患者，應(yīng)考慮是氯氮平中毒[18]。

4 治 療

目前無(wú)特效解毒藥，早發(fā)現(xiàn)、早診斷及維持呼吸、循環(huán)功能是治療的關(guān)鍵。

4.1 洗胃

氯氮平為片劑，被攝入后可在消化道形成塊狀，難以被溶解和吸收，且對(duì)胃腸蠕動(dòng)有抑制作用，胃排空時(shí)間延長(zhǎng)，故不論服藥時(shí)間長(zhǎng)短，均應(yīng)及時(shí)洗胃(應(yīng)用1∶5 000高錳酸鉀溶液反復(fù)徹底洗胃[4])，導(dǎo)瀉，清除毒物[11]?；钚蕴课竷?nèi)吸附：不建議催吐，建議服用活性炭胃內(nèi)吸附[8]。因?yàn)榭咕癫∷幱墟?zhèn)吐作用，會(huì)降低催吐效果。催吐可能導(dǎo)致吸入性肺炎。

4.2 保持呼吸道通暢

氯氮平中毒引起吸入性肺炎，甚至左心衰肺水腫、呼吸衰竭，所以要保持呼吸道通暢，改善氧合，予以吸氧，監(jiān)測(cè)血氧飽和度及血?dú)夥治?，出現(xiàn)嚴(yán)重呼吸抑制或呼吸衰竭時(shí)應(yīng)及時(shí)行機(jī)械通氣。

4.3 循環(huán)支持

低血壓首選治療措施是靜脈輸入等滲晶體液，如生理鹽水和乳酸林格氏液，如低血壓得不到糾正，可使用血管活性藥如去甲腎上腺素[12]，禁用腎上腺素[4]，因α1受體已被抗精神病藥物阻斷，用腎上腺素后可能表現(xiàn)為β效應(yīng)，反而使血壓下降。密切關(guān)注心電圖QT間期的變化，及時(shí)發(fā)現(xiàn)及糾正低鉀血癥，降低猝死風(fēng)險(xiǎn)。

4.4 促醒治療

早期使用阿片受體拮抗劑納洛酮(劑量為0.02 mg/kg，靜脈注射，用至患兒意識(shí)清楚停藥)促醒，能有效縮短催醒時(shí)間，逆轉(zhuǎn)患者心血管反應(yīng)。有研究[19-20]報(bào)道應(yīng)用納洛酮效果不好時(shí)可應(yīng)用氟馬西尼催醒。氟馬西尼作為氯氮平快速拮抗劑，能改變患兒的昏迷狀態(tài)。

4.5 控制抽搐

地西泮注射液0.25～0.5 mg/kg靜脈注射，小于5 歲和大于5 歲每次最大限量分別為5 mg和10 mg，如抽搐未控制，隔5～10 min可重復(fù)使用；水合氯醛20～50 mg/kg灌腸，兒童最大限量為1 g。

4.6 錐體外系反應(yīng)

胃腸外抗膽堿藥治療通?？梢匝杆倬徑忮F體外系反應(yīng)(氫溴酸東茛菪堿0.01～0.03 mg/kg或消旋山茛菪堿0.2～0.4 mg/kg靜脈注射或靜脈滴注)。

4.7 早期血液灌流

氯氮平蛋白結(jié)合率高達(dá)92%～95%，故對(duì)中毒劑量大、癥狀明顯者，早期進(jìn)行血液灌流，最好4～6 h內(nèi)開始。氯氮平的血漿濃度個(gè)體差異很大，目前無(wú)血液灌流的推薦血藥濃度，但血藥濃度可以用來(lái)指導(dǎo)血液灌流的實(shí)施和評(píng)估毒物清除情況。國(guó)內(nèi)開展氯氮平血藥濃度監(jiān)測(cè)的基層機(jī)構(gòu)不多，是否行血液灌流主要依靠臨床癥狀嚴(yán)重程度和參考攝入量來(lái)綜合判斷。何莉梅等[21]對(duì)有意識(shí)障礙、淺昏迷、呼吸困難等嚴(yán)重中毒癥狀的氯氮平中毒患兒進(jìn)行血液灌流，發(fā)現(xiàn)灌流前后氯氮平濃度平均下降(280.8±180.2)ng/mL；方振華[22]報(bào)道對(duì)34 例氯氮平中毒患兒進(jìn)行血液灌流，治療前后氯氮平血藥濃度中位數(shù)分別為410.82(264.47～576.417)ng/mL以及66.06(20.35～103.36)ng/mL。氯氮平中毒2～3 d后存在的濃度反跳現(xiàn)象，系藥物的腸胃或腸肝循環(huán)所致。何莉梅等[21]報(bào)道行血液灌流1～3次；方振華[22]報(bào)道根據(jù)意識(shí)恢復(fù)及血漿血藥濃度情況行血液灌流1～6 次。目前對(duì)兒童藥物中毒沒(méi)有統(tǒng)一的血液灌流次數(shù)和持續(xù)時(shí)間推薦。氯氮平脂溶性較高，故不建議利尿或血液透析，除非患兒存在心力衰竭水腫、腎損傷或嚴(yán)重水電解質(zhì)和酸堿失衡情況。

5 預(yù)防措施

誤服是兒童氯氮平中毒最常見(jiàn)的原因，加強(qiáng)對(duì)抗精神病藥物妥善保管的宣傳教育，把藥物放置在小兒不能觸及的地方，同時(shí)教育兒童識(shí)別藥物及了解藥物中毒的危害，加強(qiáng)對(duì)兒童的看護(hù)；加強(qiáng)對(duì)精神病發(fā)作期患者的看管，以防兒童誤服；兒童使用氯氮平從小劑量開始；發(fā)生中毒事件后及時(shí)就醫(yī)，重癥患者轉(zhuǎn)診到有救治能力的醫(yī)院治療。

6 預(yù) 后

總體情況下兒童誤服氯氮平量不多，癥狀不嚴(yán)重，預(yù)后好[23]。氯氮平中毒死亡的常見(jiàn)原因?yàn)樾呐K驟停、呼吸驟?；蛭胄苑窝譡12]。有一患兒服用氯氮平1 875 mg后治愈；但有一2 歲女孩攝入氯氮平片100 mg(10 mg/kg)后死于并發(fā)吸入性肺炎、敗血癥及貧血[8]。成人有低血藥濃度(167.6 ng/mL)致死的報(bào)道[24]，考慮與藥物毒性對(duì)心臟的損害、對(duì)呼吸和心血管中樞的直接抑制作用有關(guān)；也有服用超大劑量(15 000 mg)搶救成功的病例。

7 小 結(jié)

由于氯氮平療效確切，價(jià)格低廉，應(yīng)用廣泛，在基層醫(yī)院常遇到小兒氯氮平中毒病例。如遇到意識(shí)障礙、心率快、流涎、呼吸道分泌物增多等癥狀體征的患兒，應(yīng)考慮氯氮平中毒的可能。診斷依靠病史，確診則需要血漿藥物濃度檢測(cè)。血漿藥物濃度與病情輕重不一定相符。掌握小兒氯氮平急性中毒的特點(diǎn)和救治方法可正確處理這類中毒事件。