天吳止痛滴丸的制備工藝研究

楊 弦，李 江

(1.貴州省銅仁市碧江區(qū)中醫(yī)醫(yī)院，貴州 銅仁 554300；2.貴州中醫(yī)藥大學(xué)，貴州 貴陽(yáng) 550002)

天吳止痛滴丸在選方上是以大川芎丸為基礎(chǔ)方進(jìn)行加減化裁。大川芎丸由川芎和天麻兩味藥組成，最早出自于劉完素的《宣明論方》，“首風(fēng)，眩暈眩急，外合陽(yáng)氣，風(fēng)寒相博，胃膈痰飲，偏正頭痛，身拘倦”[1]。該方在治療頭風(fēng)、頭痛方面有較好療效，后世許多醫(yī)家也常提及此方?，F(xiàn)代研究也報(bào)道，川芎和天麻兩味藥配伍具有活血化瘀、平肝息風(fēng)、祛風(fēng)通絡(luò)的功效，可治療血管神經(jīng)性頭痛等病癥[2]。在臨床實(shí)踐中，吾師李教授多以此方為基礎(chǔ)，加以貴州十大苗藥著稱的“吳茱萸和藍(lán)布正”，一方面體現(xiàn)苗藥在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的貢獻(xiàn)，另一方面彌補(bǔ)了前人在治療偏頭痛時(shí)對(duì)頭暈癥狀的不足，以該方治療偏頭痛，效果顯著。該復(fù)方一直以來(lái)采用的劑型是傳統(tǒng)的湯劑，因其服用量大、攜帶不便、穩(wěn)定性差、易發(fā)霉腐敗，為了改善以上缺點(diǎn)，擬對(duì)其進(jìn)行劑型改進(jìn)。

中藥滴丸劑是中藥材經(jīng)適宜的方法提取、純化、濃縮并與適宜的基質(zhì)加熱熔融混勻后，滴入不相混溶的冷凝液中，收縮冷凝而制成的球形或類球形制劑[3]。具有劑量小、起效快、療效好、生物利用度高等優(yōu)點(diǎn)，且滴丸可舌下含服，通過(guò)粘膜吸收直接進(jìn)入體循環(huán)吸收利用，能達(dá)到速效、高效、穩(wěn)效的目的[4]。近年來(lái)隨著制劑研究的不斷深入和發(fā)展，滴丸劑得到了廣泛的關(guān)注和應(yīng)用，在臨床應(yīng)用上逐漸顯示出其突出的優(yōu)勢(shì)，成為一種有發(fā)展前景的中藥新劑型。本研究擬將該復(fù)方制備成滴丸，優(yōu)化制備工藝，為其劑型開(kāi)發(fā)和臨床應(yīng)用提供參考。

1 儀器與試藥

高效液相色譜儀(日立Primaide型，1410紫外可見(jiàn)檢測(cè)器)；AUY220型電子天平(日本島津)；HS-10260D型超聲波清洗機(jī)(天津恒奧科技公司)；RE-52A型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀(上海亞榮生化儀器廠)；SHZ-95B型循環(huán)水式多用真空泵(鞏義予華儀器有限公司)。滴丸機(jī)為自制滴丸機(jī)，PEG4000批號(hào)為190120，PEG6000批號(hào)為190118，二甲基硅油批號(hào)為20190314，液體石蠟批號(hào)為20190112，均產(chǎn)于成都市科龍化工試劑有限公司。實(shí)驗(yàn)用川芎、天麻、吳茱萸、藍(lán)布正等藥材樣本均購(gòu)自貴州濟(jì)仁堂，批號(hào)分別為180102、160203、171014和180305；樣本經(jīng)貴州中醫(yī)藥大學(xué)生藥教研室周漢華教授鑒定為正品。

2 方法與結(jié)果

2.1 滴丸制備工藝單因素考察

2.1.1 樣品的制備 稱取吳茱萸粗顆粒10 g，天麻粗顆粒20 g，川芎粗顆粒20 g及藍(lán)布正20 g置圓底燒瓶中，加10倍量的水浸泡20 min，煎煮2次，每次0.5 h，趁熱過(guò)濾。液將用70%乙醇純化，靜置過(guò)夜，濾過(guò)，用RE-52A型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀回收乙醇至無(wú)醇。所得藥液水浴鍋揮干，得浸膏，研磨過(guò)100目篩，稱取10 g藥粉，備用。

2.1.2 基質(zhì)的選擇 根據(jù)復(fù)方中藥物的理化性質(zhì)及滴丸基質(zhì)的特性，在選擇基質(zhì)時(shí)應(yīng)符合：滴丸基質(zhì)與主藥不得發(fā)生任何化學(xué)反應(yīng)，不得影響主藥的療效與檢測(cè)；熔點(diǎn)較低或加一定量熱水(60～100℃)能溶化成液體，遇驟冷又能凝固成固體，在室溫下保持固體狀態(tài)，與主藥混合后仍能保持以上物理性質(zhì)；對(duì)人體無(wú)害[5]。因處方中藥物的有效成分多為脂溶性，為了提高生物利用度，選擇水溶性的基質(zhì)。聚乙二醇(PEG)是常用的水溶性基質(zhì)[6]。所以選擇PEG4000、PEG6000作為基質(zhì)進(jìn)行了考察。預(yù)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，若兩者單用，均不能達(dá)到滿意的效果。因此選用混合基質(zhì)，以一定比例的PEG4000和PEG6000混合作為滴丸的基質(zhì)。結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 基質(zhì)的選擇

2.1.3 冷凝劑的選擇 冷凝劑不能溶解主藥與基質(zhì)，也不與主藥和基質(zhì)發(fā)生反應(yīng)，密度適宜，與液滴密度相近，使滴丸在冷卻液中緩緩下沉或上浮，充分凝固，丸形圓整[7]。因基質(zhì)選擇了PEG6000、PEG4000，則需要選擇非水溶性液體作為冷凝劑，目前滴丸劑常用的冷凝劑有液體石蠟、二甲基硅油等。實(shí)驗(yàn)中以滴丸圓整度、沉降速度為指標(biāo)對(duì)冷凝劑進(jìn)行優(yōu)選。在試驗(yàn)過(guò)程中，二甲基硅油作為冷凝劑時(shí)，滴丸沉降緩慢，形成的滴丸丸型圓整。而液體石蠟作為冷凝劑的滴丸沉降速度較快，丸型圓整度較差。故選用二甲基硅油作為冷凝劑。結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 冷凝劑的選擇

2.2 滴丸制備工藝正交試驗(yàn)考察 采用正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)法，從樣品中隨機(jī)抽取20粒，稱取20粒丸總重和各粒丸重，將丸重相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差作為測(cè)評(píng)指標(biāo)，記為Y1；并用游標(biāo)卡尺測(cè)量各粒滴丸的最長(zhǎng)徑(L)和最短徑(S)，以S/L的平均值作為圓整度測(cè)評(píng)指標(biāo)，記為Y2，以Y1和Y2為指標(biāo)，以基質(zhì)與藥物的比例、藥液溫度、滴頭與冷凝液的距離為因素，采用L9(34)表安排實(shí)驗(yàn)，各因素水平設(shè)計(jì)見(jiàn)表3[8]。

2.2.1 樣品的制備 將純化后所得藥液干燥，得浸膏，研磨過(guò)100目篩，稱取3 g藥粉，再稱取7 g不同比例的PEG4000和PEG6000共9份，按L9(34)正交試驗(yàn)安排表將基質(zhì)于水浴鍋上水浴熔融，加入藥粉，攪拌均勻，快速轉(zhuǎn)移至滴丸機(jī)中進(jìn)行滴制。正交試驗(yàn)安排及結(jié)果見(jiàn)表4。

2.2.2 正交試驗(yàn)考察分析結(jié)果 從9份樣品中隨機(jī)抽取20粒，稱取20粒丸總重和各粒丸重，將丸重相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差作為測(cè)評(píng)指標(biāo)，記為Y1；并用游標(biāo)卡尺測(cè)量各粒滴丸的最長(zhǎng)徑(L)和最短徑(S)，以S/L的平均值作為圓整度測(cè)評(píng)指標(biāo)，記為Y2。綜合評(píng)分采用Y1和Y2各占50%。測(cè)定結(jié)果見(jiàn)表4，分析結(jié)果見(jiàn)表4、5。

表4 正交設(shè)計(jì)優(yōu)選成型工藝試驗(yàn)安排及結(jié)果表

表5 成型工藝正交設(shè)計(jì)試驗(yàn)方差分析結(jié)果(方差分析)

2.2.3 結(jié)果分析 由直觀分析可知，影響成型效果的因素由極差R值可得，影響因素主次為C>D>B>A，滴速影響最大，滴距、PEG6000含量次之，含藥量影響最小，因此，確定最佳提取工藝為：A3B2C3D3，即含藥量45%，PEG6000含量為50%，滴速為10 d/min，滴距3 cm。

2.3 工藝驗(yàn)證 取川芎、天麻、藍(lán)布正藥材各20 g，吳茱萸藥材10 g，共3份，經(jīng)提取純化后，揮干，得干浸膏，備用。按最佳成型工藝制備滴丸，測(cè)定3批滴丸的Y1和Y2。結(jié)果表明：Y1的RSD%值為2.377 3%；Y2的RSD%值為1.189 6%，表明該工藝重復(fù)性較好。

3 討論

滴丸具有吸收迅速、生物利用度高等優(yōu)點(diǎn)，近年來(lái)，隨著新技術(shù)、新輔料、新設(shè)備的出現(xiàn)，滴丸劑得到了深入研究和廣泛應(yīng)用[9]。據(jù)報(bào)道，聚乙二醇類(PEG)無(wú)生理作用，無(wú)毒無(wú)味，化學(xué)穩(wěn)定性好，易溶于水，是目前較為理想的一類水溶性基質(zhì)，因此本實(shí)驗(yàn)選擇PEG作為滴丸基質(zhì)[10]。

本課題通過(guò)預(yù)實(shí)驗(yàn)篩選出PEG6000和PEG4000作為滴丸劑輔料，并考察了基質(zhì)的最佳配比為1∶1，所滴制的滴丸成型性好。滴丸成型用藥可用稠浸膏，但稠浸膏不易保存，使用不便，故采用浸膏粉成型?？疾煲后w石蠟和二甲基硅油這兩種常用的兩種冷凝劑，結(jié)果滴丸在液體石蠟中下沉速度過(guò)快，在二甲基硅油中下沉速度適中，成形性好。采用正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)法，從樣品中隨機(jī)抽取20粒，稱取20粒丸總重和各粒丸重，將丸重相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差作為測(cè)評(píng)指標(biāo)，記為Y1；用游標(biāo)卡尺測(cè)量各粒滴丸的最長(zhǎng)徑(L)和最短徑(S)，以S/L的平均值作為圓整度測(cè)評(píng)指標(biāo)，記為Y2，以Y1和Y2為指標(biāo)，以基質(zhì)與藥物的比例、藥液溫度、滴頭與冷凝液的距離為因素，優(yōu)選成型參數(shù)。結(jié)果：影響因素主次為C>D>B>A，滴速影響最大，滴距、PEG6000含量次之，含藥量影響最小，因此，確定最佳提取工藝為：A3B2C3D3，即含藥量45%，PEG6000含量為50%，滴速為10 d/min，滴距3 cm。通過(guò)驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)證實(shí)該工藝設(shè)計(jì)合理，具有可行性，所得的滴丸丸型圓整，大小均勻。