術(shù)前膽道引流對胰十二指腸切除術(shù)后影響的Meta分析

莫代海 王震 王赭 馬洪運 宋彬 李剛

1海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院肝膽胰脾外科，上海 200433；2上海武警總隊醫(yī)院外二科，上海 201103

【提要】 梗阻性黃疸是壺腹周圍癌最常見的癥狀之一，可造成肝功能障礙，從而增加患者圍手術(shù)期并發(fā)癥的風(fēng)險。通過術(shù)前膽道引流，可以解除梗阻，促進肝功能恢復(fù)，提高患者對手術(shù)的耐受。但越來越多的研究表明，術(shù)前膽道引流并不能使患者獲益。既往的研究質(zhì)量參差不齊，目前對于術(shù)前引流的指征仍存在較大爭議。本研究通過復(fù)習(xí)近10年關(guān)于術(shù)前膽道引流的文獻，選取了15篇質(zhì)量較高的文獻進行Meta分析，探討胰十二指腸切除術(shù)前行膽道引流對術(shù)后結(jié)局的影響。

壺腹周圍癌包括胰頭癌、膽總管下段癌、壺腹癌和十二指腸乳頭癌。據(jù)報道，梗阻性黃疸在壺腹周圍癌的發(fā)生率為64%～77%[1]，主要以胰頭癌多見。對于壺腹周圍癌，標(biāo)準(zhǔn)的手術(shù)方式為PD，但PD術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率和手術(shù)相關(guān)病死率目前仍然很高，尤其是對于合并梗阻性黃疸的患者。術(shù)前膽道引流(preoperative biliary drainage, PBD)作為緩解膽道梗阻的方式在早期被廣泛運用，它可以改善凝血和肝功能，提高患者營養(yǎng)狀況，增強免疫功能[2-3]，從而降低圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率和病死率[4-7]。然而越來越多關(guān)于PBD的研究表明，PBD并不能使患者獲益，反而會增加患者術(shù)后的并發(fā)癥[8-13]。由于大多數(shù)研究均為回顧性研究，且樣本量小，尚缺乏設(shè)計良好的大量樣本隨機對照研究，因此本研究檢索近10年發(fā)表的文獻，分析PBD對PD患者術(shù)后結(jié)局的影響。

1．研究設(shè)計和檢索：嚴格遵循系統(tǒng)回顧和Meta分析(PRISMA)指南中推薦的報告項目進行Meta分析。檢索Pubmed、Embase及Web of science等數(shù)據(jù)庫2010年以來發(fā)表的相關(guān)文獻。檢索詞為：“pancreaticoduodenectomy”，“pancreatoduodenectomy”，“pancreatic”，“periampullary”，“obstructive jaundice”，“Preoperative stenting”，“Preoperative biliary stenting”，“Preoperative biliary drainage”，“Preoperative biliary decompression”，“morbidity”，“mortality”，“complications”，“outcomes”。

2．納入及排除標(biāo)準(zhǔn)：納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)文獻主要比較PD患者行PBD與未行PBD的術(shù)后短期結(jié)局；(2)描述的結(jié)局指標(biāo)涉及術(shù)后并發(fā)癥或術(shù)后病死率，且數(shù)據(jù)充足。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)文獻沒有設(shè)對照組；(2)術(shù)后無并發(fā)癥相關(guān)數(shù)據(jù)；(3)文獻的觀察組或?qū)φ战M樣本量<50例。

3．?dāng)?shù)據(jù)提取和質(zhì)量評價：提取的數(shù)據(jù)包括文獻作者、發(fā)表時間、國家、研究類型、樣本量、膽道引流方式、術(shù)后并發(fā)癥等。文獻質(zhì)量評估采用紐卡斯?fàn)?渥太華質(zhì)量評定量表(NOS量表)評定。文獻篩選及質(zhì)量評估由兩名研究員獨立進行，如有分歧，由兩人協(xié)商解決或交第三方裁定。

4．統(tǒng)計學(xué)處理：采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)的RevMan 5.3軟件進行Meta分析。合并納入的文獻，繪制森林圖。文獻間的異質(zhì)性采用χ2檢驗，并通過I2值大小來評估文獻間異質(zhì)性的程度。當(dāng)P<0.05且I2>30%時，認為文獻具有較高異質(zhì)性。當(dāng)I2>50%時進行敏感度分析，解釋異質(zhì)性的來源。文獻間存在異質(zhì)性的Meta分析采用Mantel-Haenszel統(tǒng)計方法的隨機效應(yīng)模型進行，無異質(zhì)性的采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。通過繪制漏斗圖檢測文獻潛在的發(fā)表偏倚。采用優(yōu)勢比(odds ratio, OR)及95%可信區(qū)間(95% confidence interoal, 95%CI)為效應(yīng)指標(biāo)。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

1．納入文獻概況：通過數(shù)據(jù)庫共檢索到304篇相關(guān)文獻，其中173篇來自PubMed，131篇來自Embase，去除185篇重復(fù)文獻，137篇無關(guān)文獻，33篇信息不全或不符合納入標(biāo)準(zhǔn)，最終納入15篇文獻，共9 755例患者。各文獻的基本信息及質(zhì)量評分見表1，其中14篇為回顧性隊列研究，1篇為隨機對照研究，術(shù)前行PBD(PBD組)4 612例，術(shù)前未行PBD(非PBD組)5 143例。

表1 納入文獻基本信息及質(zhì)量評分

2．術(shù)后總體并發(fā)癥發(fā)生率：11篇文獻報道了術(shù)后總體并發(fā)癥發(fā)生率(圖1)，納入文獻間無異質(zhì)性(I2=0，P=0.72)。采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，PBD組的總體并發(fā)癥發(fā)生率為51.3%，明顯高于非PBD組的45.1%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=1.34，95%CI1.21～1.48，P<0.00001)。

注：PBD為術(shù)前膽道引流

3．切口感染發(fā)生率：10篇文獻報道了術(shù)后切口感染發(fā)生率(圖2)，納入文獻具有較高異質(zhì)性(I2=61%，P=0.006)。采用隨機效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，PBD組的切口感染發(fā)生率為14.8%(444/3 006)，明顯高于非PBD組的7.8%(236/3 034)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=2.27，95%CI1.69～3.05，P<0.00001)。

注：PBD為術(shù)前膽道引流

4．膿毒癥發(fā)生率：7篇文獻報道了術(shù)后膿毒血癥發(fā)生率(圖3)，納入文獻間無明顯異質(zhì)性(I2=37%，P=0.15)。采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)值，PBD組的術(shù)后膿毒癥發(fā)生率為10.3%(260/2 515)，明顯高于非PBD組的7.0%(202/2 883)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=1.60，95%CI1.15～2.23，P=0.005)。

注：PBD為術(shù)前膽道引流

5．胃排空延遲發(fā)生率：11篇文獻報道了術(shù)后胃排空延遲發(fā)生率(圖4)，納入文獻間呈中度異質(zhì)性(I2=31%，P=0.15)。采用隨機效應(yīng)模型合并效應(yīng)值，PBD組的胃排空延遲發(fā)生率為11.3%(437/3 854)，明顯高于非PBD組的10.6%(384/3 610)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=1.23，95%CI1.01～1.49，P=0.04)。

注：PBD為術(shù)前膽道引流

6．胰瘺發(fā)生率：15篇文獻均報道了術(shù)后胰瘺發(fā)生率，納入的文獻間具有較高異質(zhì)性(I2=48%，P=0.02)。采用隨機效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，PBD組的胰瘺發(fā)生率為15%(690/4 612)，非PBD組為13.5%(695/5 143)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(OR=1.14，95%CI0.95～1.36，P=0.17)。

7．腹腔感染發(fā)生率：10篇文獻比較了術(shù)后腹腔感染發(fā)生率，納入的文獻間具有高度異質(zhì)性(I2=81%，P<0.00001)。采用隨機效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，PBD組的腹腔感染發(fā)生率為9.9%(195/1 964)，非PBD組為7.9%(220/2 777)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(OR=1.34，95%CI0.76～2.36，P=0.31)。

8．膽漏發(fā)生率：14篇文獻報道了術(shù)后膽漏發(fā)生率，納入的文獻間無異質(zhì)性(I2= 2%，P=0.43)。采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，PBD組的膽漏發(fā)生率為2.7%(117/4 375)，非PBD組為2.7%(121/4 481)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(OR=0.99，95%CI0.77～1.29，P=0.97)。

9．出血發(fā)生率：13篇文獻報道了術(shù)后出血發(fā)生率，納入的文獻間無異質(zhì)性(I2=7%，P=0.37)。采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，PBD組的出血發(fā)生率為7.2%(300/4 155)，非PBD組為8.3%(350/4 192)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(OR=0.96，95%CI0.81～1.13，P=0.63)。

10．嚴重并發(fā)癥發(fā)生率：10篇文獻報道了術(shù)后嚴重并發(fā)癥發(fā)生率，納入的文獻間具有較高異質(zhì)性(I2= 56%，P=0.01)。采用隨機效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，PBD組的嚴重并發(fā)癥發(fā)生率為18.6%(647/3 487)，非PBD組為17.8%(685/3 840)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(OR=1.0，95%CI0.81～1.23，P=0.99)。

11．住院天數(shù)：7篇文獻報道了住院天數(shù)(圖5)，納入的文獻間具有較高異質(zhì)性(I2=55%，P=0.04)。采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，PBD組的平均住院時間比非PBD組延長2.78 d，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(MD=2.78，95%CI1.41～4.15，P<0.0001)。

注：PBD為術(shù)前膽道引流

12．術(shù)后90 d病死率：8篇文獻報道了術(shù)后90 d病死率，納入的文獻間無明顯異質(zhì)性(I2=28%，P=0.20)。采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，PBD組的術(shù)后90 d病死率為2.2%(65/2 950)，非PBD組為1.6%(56/3 581)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(OR=1.24，95%CI0.86～1.78，P=0.24)。

13．發(fā)表偏倚及敏感性分析：對所有的觀察結(jié)局都繪制了漏斗圖描述其發(fā)表偏倚(圖6)，大部分的漏斗圖在可信區(qū)間內(nèi)對稱分布，提示發(fā)表偏倚較小，但腹腔感染、切口感染、嚴重并發(fā)癥發(fā)生率及住院時間的比較上存在較高異質(zhì)性，與上面的結(jié)果不符。Wu等[20]將術(shù)后腹腔膿腫作為主要結(jié)局指標(biāo)，排除了非膿腫性的腹腔感染，因此與其他文獻存在相當(dāng)大的異質(zhì)性(I2=81%，P<0.00001)。在敏感度分析時去掉該文獻后，異質(zhì)性明顯降低(I2=41%)，故對結(jié)論基本沒有影響，表明該結(jié)論較為可靠。同理，對其余的結(jié)局通過逐一對納入文獻的方式進行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)結(jié)論均沒有明顯變化，提示結(jié)果較為可靠。

圖6 納入文獻總體并發(fā)癥發(fā)生率(6A)、術(shù)后90 d病死率(6B)及胰瘺(6C)、腹腔感染 (6D)、切口感染(6E)、膿毒癥(6F)、膽漏(6G)、術(shù)后出血(6H)、胃排空延遲(6I)發(fā)生率和住院天數(shù)(6J)發(fā)表偏倚的Meta分析漏斗圖

討論對于可切除的壺腹周圍癌伴梗阻性黃疸患者，術(shù)前是否進行膽道引流仍具有爭議。從既往的研究和Meta分析來看，得到了不同的結(jié)論。隨著技術(shù)的進步發(fā)展，在引流技術(shù)、手術(shù)技術(shù)和圍手術(shù)期護理方面不斷改善，PBD的必要性逐漸受到了質(zhì)疑。主要的爭論焦點在于PBD的指征和引流的時間。

本研究發(fā)現(xiàn)，PBD組較非PBD組總體并發(fā)癥、切口感染、膿毒癥、胃排空延遲的發(fā)生率明顯升高，且住院時間延長，但嚴重并發(fā)癥、術(shù)后90 d死亡、術(shù)后胰瘺、腹腔感染、出血、膽漏的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。提示PBD并不能使患者獲益，反而會增加術(shù)后一些并發(fā)癥。因此，對于可切除的壺腹周圍癌伴梗阻性黃疸患者，如可以早期手術(shù)，不建議常規(guī)行PBD。

近年來越來越多的研究表明，PBD并未能使患者獲益。基于這些新的證據(jù)，在最新的NCCN指南中，已不推薦常規(guī)對梗阻性黃疸患者進行PBD。指南指出，對于存在膽道感染、嚴重的癥狀如瘙癢，或新輔助治療等待期，可以進行PBD治療。

結(jié)合本中心每年大量PD的經(jīng)驗，對于可切除的低位梗阻性黃疸患者，血清總膽紅素水平已經(jīng)不再作為是否行PBD的唯一指標(biāo)，而是結(jié)合患者的年齡、體力狀況、營養(yǎng)狀況及合并疾病的嚴重程度(特別是肝臟基礎(chǔ)疾病)等進行綜合評估。膽紅素水平升高>300 μmmol/L患者，術(shù)后的1～2級并發(fā)癥會增加，主要表現(xiàn)為術(shù)后滲血增加及營養(yǎng)恢復(fù)較慢，從而增加住院時間及醫(yī)療費用，對此類患者還應(yīng)謹慎采取直接手術(shù)。隨著內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展，膽管支架的應(yīng)用越來越廣泛，但是經(jīng)ERCP放置膽管支架容易引發(fā)膽道感染及胰腺炎，延長術(shù)前等待時間。此外，膽管支架會導(dǎo)致周圍區(qū)域的炎癥水腫和粘連，增加手術(shù)的難度。因此對于適合手術(shù)的患者，筆者傾向選擇短期的術(shù)前經(jīng)皮肝穿刺膽道引流，2周后再次進行評估，如膽紅素明顯下降至可接受的水平(<150 μmmol/L)，患者一般狀況改善即行手術(shù)。

本研究的局限性在于納入文獻多為回顧性隊列研究，其可靠性仍有待驗證。此外尚缺乏相關(guān)膽紅素水平引流界值和引流時間上的詳細數(shù)據(jù)，在今后的前瞻性研究設(shè)計中，要針對這兩方面進行詳細設(shè)計。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突