妊娠期急性胰腺炎患者的臨床特征及胎兒死亡的危險因素分析

鐘瑞 徐歡 嚴永峰 蔣鑫 彭燕 湯小偉

西南醫(yī)科大學附屬醫(yī)院消化內科，瀘州 646000

AP是臨床上常見的急腹癥，最常見的病因為膽源性和酒精性[1]。妊娠期急性胰腺炎(acute pancreatitis in pregnancy，APIP)是一種少見的AP類型，每年發(fā)病率為1/1 000～1/12 000[2]。APIP的急性發(fā)作可能導致胰腺壞死、多器官功能障礙和其他不利的母胎結局，嚴重威脅母嬰健康。以往研究[3]表明，APIP的孕產婦及其胎兒的死亡率分別為37%和60%，近年來由于診斷技術的不斷改進，死亡率顯著下降。本研究通過回顧性分析APIP患者的臨床資料，探討影響APIP患者胎兒結局的因素。

資料與方法

收集2013年1月至2020年6月間西南醫(yī)科大學附屬醫(yī)院確認妊娠的90例AP患者臨床資料，根據(jù)患者病情嚴重程度分為MAP組(41例)、MSAP組(33例)、SAP組(16例)。AP的診斷及分型均符合2019年版中國急性胰腺炎診治指南[4]。膽源性胰腺炎定義為影像學檢查明確有膽道系統(tǒng)結石或膽囊膽泥沉積，或ALT>60 IU/L，同時體重指數(shù)<30 kg/m2[5]。高三酰甘油血癥性胰腺炎定義為TG≥11.30 mmol/L，或5.65

收集APIP患者的臨床資料，包括年齡，體重指數(shù)，病因，孕期，住院時間，ICU入住情況，新生兒1、5、10 min Apgar評分，AP局部和全身并發(fā)癥，入院48 h內的血生物化學指標[淀粉酶、脂肪酶、肌酐、尿素、LDH、白蛋白、CRP、血細胞比容、空腹血糖、D-二聚體、高密度脂蛋白膽固醇(high density liptein cholesterol, HDL-C)、TG、載脂蛋白A1(apolipo-protein A1, ApoA1)、ApoB]，影像學檢查結果，高血壓及糖尿病病史，產婦及胎兒結局等。

結 果

90例患者的年齡為(28±6)歲，初產婦35例，經產婦55例。病因：高三酰甘油血癥性42例(46.7%)，膽源性31例(34.4%)，特發(fā)性17例(18.9%)。大部分APIP發(fā)生在孕晚期(73.3%)。90例孕產婦無死亡，其中33例正常繼續(xù)妊娠，44例終止妊娠(順產8例，剖宮產36例)。77例胎兒存活，13例胎兒死亡(胎死宮內11例、流產1例、早產死亡1例)，胎兒死亡率為14.4%。

MAP、MSAP、SAP 3組APIP患者的年齡、體重指數(shù)、10 min Apgar評分及血淀粉酶、脂肪酶、肌酐、尿素、血細胞比容、ApoB水平的差異均無統(tǒng)計學意義。MAP與MSAP、SAP組患者的住院時間、ICU入住率、胎兒死亡率及血LDH、CRP、血糖、D-二聚體水平均隨著病情嚴重程度的增加而升高，而血清白蛋白、ApoA1隨著病情嚴重程度的增加而下降，差異均有統(tǒng)計學意義。高三酰甘油血癥、孕晚期患者更易發(fā)生MSAP和SAP；SAP組的新生兒出生1、5 min Apgar評分及血HDL-C、ApoA1、白蛋白水平顯著低于MAP組及MSAP組，而CRP、血糖顯著高于MAP組及MSAP組；MSAP組及SAP組的血LDH、D-二聚體、TG水平均顯著高于MAP組。上述指標的兩組間差異均有統(tǒng)計學意義(P值均<0.05，表1)。

表1 不同嚴重程度APIP患者的臨床特征

APIP患者胎兒死亡的危險因素分析結果顯示，隨著APIP患者病情嚴重程度的增加，胎兒死亡率增加，APIP合并高血壓、糖尿病、酮癥酸中毒的胎兒死亡率更高(表2)。

表2 影響APIP患者胎兒死亡的危險因素分析[例(%)]

根據(jù)有無胎兒死亡進行二元logistic回歸分析，將上述組間差異有統(tǒng)計學意義的指標納入單因素回歸分析，有臨床意義的結果進一步構建多因素回歸模型(既往文獻報道胰腺壞死是胎兒死亡的危險因素，故也將其納入模型驗證)。經Hosmer-Lemeshow檢驗，P值為0.980，模型有效。對模型中的變量進行賦值，分類變量根據(jù)是否陽性進行區(qū)分賦值(高血壓：有=1，無=0；酮癥酸中毒：有=1，無=0；胰腺壞死：有=1，無=0)，連續(xù)變量根據(jù)實際數(shù)值進行賦值。最終結果顯示血CRP水平、酮癥酸中毒、高血壓均是胎兒死亡的獨立危險因素，ApoA1水平是胎兒死亡的獨立保護因素(表3)。

表3 APIP患者胎兒死亡的單因素及多因素回歸分析

為了進一步探索可預測胎兒死亡的檢驗指標，繪制多因素分析中差異有統(tǒng)計學意義的ApoA1及CRP的ROC曲線以進一步評估它們的預測能力。結果顯示這兩個指標均有較高的預測胎兒死亡的應用價值(圖1、表4)，且兩者的差異無統(tǒng)計學意義(Z=0.098，P=0.922)。ApoA1和CRP聯(lián)合檢測預測胎兒死亡的靈敏度高達100%(13/13)，特異度達67.5%(52/77)。

注：ApoA1為載脂蛋白A1；CRP為C反應蛋白

表4 ApoA1、CRP評估APIP患者胎兒死亡的效能

討 論

APIP是一種少見的AP類型，先前的研究[7-8]表明，APIP的主要病因為膽道疾病、高三酰甘油血癥性和酒精性。本研究顯示高三酰甘油血癥為APIP的主要病因。我國的孕婦很少在妊娠期間飲酒，大多數(shù)孕婦傾向于攝入更多的脂肪和糖。妊娠期腸道吸收脂肪酸及肝臟合成脂質能力增強，血漿TG水平就會增加到孕前的2～3倍[9-10]；妊娠期間雌激素水平和胰島素抵抗更為明顯，尤其是妊娠晚期，導致明顯的高三酰甘油血癥，最終導致APIP的發(fā)生[11]。妊娠期合體滋養(yǎng)層細胞產生的胎盤催乳素會促進脂肪分解，產生大量游離脂肪酸，易造成胰腺微循環(huán)酸中毒及脂肪栓塞，且過高的TG水平會造成胰腺微循環(huán)障礙，使高三酰甘油血癥的APIP患者易于重癥化[12-13]。本研究結果同樣發(fā)現(xiàn)合并高三酰甘油血癥的APIP患者更易發(fā)生MSAP及SAP。為此，對于有上述高危因素的孕婦，應在妊娠早期進行嚴密的監(jiān)測和合理的飲食控制，以避免APIP的發(fā)生。

高血壓與糖尿病是妊娠期的兩大并發(fā)癥，高血壓與APIP患者的病情發(fā)生發(fā)展密切相關，這與高血壓甚至子癇前期導致的微血管變化有關，如小動脈痙攣、微血栓形成、彌散性血管內凝血和血管炎。這些變化損害了包括胰腺在內的多個器官的功能，導致AP的發(fā)作或加重[14]。同樣有報道指出[15]，糖尿病酮癥酸中毒可引起APIP并發(fā)胰腺壞死以及胎兒死亡。本研究結果與文獻報道相符。

SAP多發(fā)生在妊娠晚期[16]。SAP的并發(fā)癥包括MOF、SIRS、感染性壞死等，可加重孕產婦的病情并導致不良的母嬰結局[17]。有研究推測SAP能導致胎盤灌注減少、胎兒窘迫和子宮異常收縮，SIRS會對呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、心功能、腎功能、免疫功能等造成巨大的損害，可能還包括胎盤損傷[2]。APIP發(fā)病期間提前終止妊娠不僅有利于母親，且可以提高胎兒的存活率，但終止妊娠的時間與方式應該認真考慮。本研究結果發(fā)現(xiàn)胎兒死亡不僅與孕周有關，同時與SAP密切相關，因此基于與重癥APIP顯著相關的實驗室指標來預測胎兒死亡具有可行性。

已有研究[18]表明ApoA1水平與AP的嚴重程度顯著相關，本研究也顯示APIP患者血清ApoA1水平與AP的嚴重程度相關，其機制可能為ApoA1是構成HDL-C的主要成分，ApoA1通過抑制免疫活性細胞的跨內皮遷移，抑制T細胞接觸誘導的單核細胞活化和細胞因子產生，抑制脂質過氧化和調節(jié)先天免疫受體而具有抗炎作用[19]。AP發(fā)病后早期腸道通透性增加，內毒素與炎癥細胞因子釋放隨著增加，內毒素可與脂蛋白特異性結合，增加的炎癥細胞因子可減少肝臟中ApoA1的合成，同時過表達的磷脂酶A2(一種急性期蛋白)加速了ApoA1的分解代謝[20]。有研究表明更低的ApoA1可預測SIRS及MOF的發(fā)生[21]。

CRP作為經典的炎癥標志物，其預測AP嚴重程度的能力已在諸多研究中得到驗證[22-23]。本研究結果顯示，ApoA1及CRP水平均與胎兒死亡顯著相關，可以作為預測胎兒死亡的檢測指標，兩者聯(lián)合檢測預測胎兒死亡的靈敏度達100%，特異度67.5%。但本組胎兒死亡例數(shù)較少，后續(xù)仍需擴大樣本進一步驗證。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突