腎透明細(xì)胞癌胰腺轉(zhuǎn)移患者的臨床特征和預(yù)后分析

付琳琳 陳幸運(yùn) 趙天鎖 胡金萌 白偉偉 趙凱麗 董久興 王健

1天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院胰腺科 國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心 天津市腫瘤防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 天津市惡性腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津 300060；2天津市兒童醫(yī)院，天津 300000；3河北中石油中心醫(yī)院腫瘤科，廊坊 065000

胰腺轉(zhuǎn)移性腫瘤在臨床上比較罕見(jiàn)，占胰腺腫瘤的2%～5%[1]。其中最常見(jiàn)的原發(fā)性惡性腫瘤是腎細(xì)胞癌，它占所有胰腺轉(zhuǎn)移瘤的63%～70%。其他原發(fā)疾病包括黑色素瘤(9.1%)、結(jié)直腸癌(8.8%)、肉瘤(4.5%)、乳腺癌(4.3%)和肺癌(3.1%)[2-4]。與原發(fā)性胰腺腫瘤相比，繼發(fā)于腎細(xì)胞癌的胰腺轉(zhuǎn)移性腫瘤預(yù)后較好[5]。本研究收集了20例腎透明細(xì)胞癌胰腺轉(zhuǎn)移患者的臨床和隨訪資料，回顧性分析其臨床特征和預(yù)后情況。

資料與方法

收集2000年1月至2020年5月間天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院收治的經(jīng)病理確診的腎透明細(xì)胞癌胰腺轉(zhuǎn)移患者的臨床資料，排除非腎細(xì)胞癌的胰腺轉(zhuǎn)移性腫瘤及其他病理類型的腎癌患者，共納入20例，其中胰腺切除術(shù)9例，姑息治療11例。所有患者均進(jìn)行電話或門(mén)診隨訪，隨訪時(shí)間截止至2020年5月。

記錄20例腎透明細(xì)胞癌胰腺轉(zhuǎn)移患者的性別、年齡、轉(zhuǎn)移時(shí)間、復(fù)發(fā)時(shí)間、轉(zhuǎn)移部位、胰腺轉(zhuǎn)移灶數(shù)目及對(duì)于胰腺轉(zhuǎn)移灶是否進(jìn)行手術(shù)等，分析其預(yù)后影響因素。

應(yīng)用SPSS 23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料以例表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)?？偵鏁r(shí)間的定義為患者確診至因任何原因?qū)е碌乃劳鰰r(shí)間。生存分析采用Kaplan-Meier法，影響預(yù)后因素判斷采用Log-Rank檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

20例患者中男性12例，女性8例，男女比例為1.5∶1。確診腎透明細(xì)胞癌的年齡35～67歲，中位年齡為50歲。原發(fā)腎癌位于左腎12例(60%)，右腎8例(40%)。確診時(shí)腎癌分期為Ⅰ、Ⅱ期患者18例(90%)，其中16例行根治性腎癌切除術(shù)，2例行部分腎癌切除術(shù)，分別在術(shù)后13～240個(gè)月后發(fā)現(xiàn)胰腺轉(zhuǎn)移(異時(shí)性轉(zhuǎn)移)，從確診腎透明細(xì)胞癌到發(fā)生胰腺轉(zhuǎn)移的中位時(shí)間為102個(gè)月。2例(10%)患者在確診腎癌時(shí)即發(fā)現(xiàn)胰腺轉(zhuǎn)移(同時(shí)性轉(zhuǎn)移)，屬于Ⅳ期，僅行腎癌切除術(shù)。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位除胰腺外，還包括肺、骨骼、肝臟、腎上腺。

3例次患者因上腹疼痛就診，2例次出現(xiàn)腰背部疼痛，1例次上腹不適，1例次有乏力癥狀，4例次自訴近期出現(xiàn)明顯體重下降，12例次無(wú)明顯不適，于常規(guī)體檢或腎癌術(shù)后復(fù)查時(shí)發(fā)現(xiàn)。20例患者中單發(fā)病灶12例(60%)，其中位于胰頭4例，胰頸1例，胰體2例，胰尾4例；多發(fā)病灶8例(40%)，病灶分布于整個(gè)胰腺。腫瘤最大徑為(2.4±0.7)cm。除胰腺轉(zhuǎn)移外，7例患者合并其他部位轉(zhuǎn)移，其中合并肺轉(zhuǎn)移5例次，腎上腺轉(zhuǎn)移2例次，骨骼、肝臟、腹膜轉(zhuǎn)移各1例次。10例患者同時(shí)患有糖尿病，7例有吸煙史，4例有飲酒史，3例在確診腎癌前有其他腫瘤病史，6例有腫瘤家族史。

腎透明細(xì)胞癌胰腺轉(zhuǎn)移在增強(qiáng)CT中表現(xiàn)為富血供，動(dòng)脈期明顯強(qiáng)化(圖1A)，靜脈期(圖1B)及延遲期強(qiáng)化程度有所降低，但仍高于正常胰腺實(shí)質(zhì)。

圖1 胰腺頭部多發(fā)轉(zhuǎn)移癌的CT增強(qiáng)動(dòng)脈期(1A)及靜脈期(圖1B)表現(xiàn)(白色箭頭為胰腺轉(zhuǎn)移病灶)

三、病理特征

鏡下見(jiàn)胰腺轉(zhuǎn)移瘤組織呈索狀、巢狀或管狀分布(圖2A)，腫瘤細(xì)胞呈圓形或卵圓形，邊界清晰，胞質(zhì)透明，嗜酸性，核仁明顯(圖2B)，腫瘤細(xì)胞呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，局部可見(jiàn)出血。免疫組織化學(xué)染色結(jié)果顯示，PAX8、RCC、Ag、CK8、CK18、CA9(圖2C)、vimentin(圖2D)、CD10(圖2E)均呈陽(yáng)性表達(dá)，CgA、syn、HMB-45、SMA、CK7(圖2F)、CK20、CDX2、β-catenin均呈陰性表達(dá)。

圖2 腎透明細(xì)胞胰腺轉(zhuǎn)移癌組織活檢病理，鏡下見(jiàn)胰島呈巢狀、胰腺導(dǎo)管以及萎縮的胰腺腺泡(2A， HE染色 ×40)；轉(zhuǎn)移癌腫瘤細(xì)胞呈圓形或卵圓形，胞質(zhì)豐富、透明，核仁明顯，局部見(jiàn)出血灶(2B， HE染色 ×200)；CA9(2C)、vimentin(2D) 、CD10(2E)均表達(dá)陽(yáng)性，CK7(2F)表達(dá)陰性 (免疫組織化學(xué) ×200)

20例患者中9例行胰腺切除術(shù)，其中3例行胰十二指腸切除術(shù)，5例行胰體尾切除+脾臟切除術(shù)，1例行胰頭腫瘤亞氦刀冷凍治療+胰體尾切除+脾臟切除術(shù)，術(shù)后4例行輔助治療。

20例患者中13例給予酪氨酸激酶抑制劑靶向治療(用藥至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性)，治療時(shí)間為1～72個(gè)月，不良反應(yīng)主要包括高血壓、腹瀉、惡心嘔吐、食欲不振、體重下降、渾身乏力、手足皮膚反應(yīng)、甲狀腺功能異常等，用藥期間曾進(jìn)行藥物劑量調(diào)整或暫停用藥。1例給予樹(shù)突狀細(xì)胞腫瘤疫苗(DC瘤苗)生物治療(用藥至疾病進(jìn)展)，1例入組臨床實(shí)驗(yàn)(PD-1聯(lián)合免疫治療組或?qū)φ战M)，5例行胰腺轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)后未行輔助治療。

20例患者均獲得隨訪，隨訪時(shí)間為1～256個(gè)月，平均122.9個(gè)月。3例死亡，17例生存，20例患者中位生存時(shí)間為75.9個(gè)月，5年生存率為66.7%。單因素分析結(jié)果顯示，腎透明細(xì)胞癌胰腺轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后與轉(zhuǎn)移時(shí)間、轉(zhuǎn)移部位有關(guān)(P值均<0.05)，而與患者性別、年齡及腫瘤復(fù)發(fā)時(shí)間、胰腺轉(zhuǎn)移病灶數(shù)目、是否手術(shù)無(wú)關(guān)(表1)。

表1 腎透明細(xì)胞癌胰腺轉(zhuǎn)移患者預(yù)后與腫瘤臨床特征的相關(guān)性

討 論

腎透明細(xì)胞癌是成人最常見(jiàn)的腎癌類型，5年生存率高達(dá)95%。其中20%～30%的患者在最初確診腎癌時(shí)即發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移，40%～50%患者在腎切除術(shù)后發(fā)生轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移性患者的5年生存率<10%～15%[1]。腎癌的常見(jiàn)轉(zhuǎn)移部位為肺、骨、肝臟，胰腺轉(zhuǎn)移并不常見(jiàn)。本研究20例患者中，13例患者僅發(fā)生胰腺轉(zhuǎn)移，7例患者同時(shí)合并肺、骨、肝臟等其他部位轉(zhuǎn)移，僅發(fā)生胰腺轉(zhuǎn)移的腎透明細(xì)胞癌患者和同時(shí)合并其他部位轉(zhuǎn)移的患者生存期的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。腎透明細(xì)胞癌發(fā)生胰腺轉(zhuǎn)移，常與原發(fā)病灶異時(shí)出現(xiàn)。Miyao等[6]研究表明，腎癌術(shù)后10年復(fù)發(fā)的概率為4.7%～11%。張智旸等[7]研究納入18例腎透明細(xì)胞癌胰腺轉(zhuǎn)移性患者，8例患者為10年內(nèi)復(fù)發(fā)，10例患者為10年后復(fù)發(fā)，顯示復(fù)發(fā)時(shí)間與患者預(yù)后相關(guān)。本研究中7例(35%)患者在根治性腎癌切除術(shù)10年后出現(xiàn)胰腺轉(zhuǎn)移，20例患者發(fā)生胰腺轉(zhuǎn)移的中位間隔時(shí)間為102個(gè)月，最長(zhǎng)間隔時(shí)間為20年。腎癌胰腺轉(zhuǎn)移患者多無(wú)明顯癥狀，通常在隨訪或常規(guī)體檢中發(fā)現(xiàn)。因此，腎癌術(shù)后長(zhǎng)期規(guī)律的隨訪是必要的。

腹部CT可發(fā)現(xiàn)胰腺占位性病變，但要注意區(qū)分轉(zhuǎn)移瘤與胰腺原發(fā)腫瘤。大多數(shù)胰腺轉(zhuǎn)移病灶的強(qiáng)化程度和方式與原發(fā)性腎細(xì)胞癌相似，動(dòng)脈期強(qiáng)化明顯，靜脈期強(qiáng)化減弱，延遲期強(qiáng)化明顯減弱，呈現(xiàn)“快進(jìn)快出”模式。胰腺癌動(dòng)脈期可見(jiàn)輕度強(qiáng)化，靜脈期延遲強(qiáng)化，延遲期增強(qiáng)，膽總管和主胰管梗阻較為常見(jiàn)，并伴有胰腺上游組織萎縮，同時(shí)，鄰近組織的局部侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和肝臟轉(zhuǎn)移較常見(jiàn)[8]。區(qū)分腎癌胰腺轉(zhuǎn)移與胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤尚存在一定困難，應(yīng)結(jié)合病史、病理確診。

近年來(lái)，胰腺手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)病率和死亡率顯著下降[9-10]，因此，可以考慮手術(shù)切除孤立的胰腺轉(zhuǎn)移瘤。有研究報(bào)道[11-14]接受手術(shù)的腎癌胰腺轉(zhuǎn)移患者的5年生存率為72%，較未經(jīng)過(guò)治療的患者有較大提高。本研究未發(fā)現(xiàn)進(jìn)行胰腺切除的患者有更高的生存率，這可能與本研究納入病例較少有關(guān)。腎癌胰腺轉(zhuǎn)移是否需要常規(guī)的淋巴結(jié)清除術(shù)尚有爭(zhēng)議。Law等[15]推薦標(biāo)準(zhǔn)的胰腺切除術(shù)加常規(guī)區(qū)域淋巴結(jié)切除。Lee等[16]指出淋巴結(jié)受累對(duì)胰腺轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后無(wú)明顯影響。本研究未發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)陽(yáng)性患者。

腎透明細(xì)胞癌胰腺轉(zhuǎn)移相較于其他腫瘤的胰腺轉(zhuǎn)移具有更好的預(yù)后，這可能與腎透明細(xì)胞癌的生物學(xué)惰性、血管生成增強(qiáng)、無(wú)間質(zhì)炎癥的特點(diǎn)有關(guān)[17]。紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心預(yù)后評(píng)分(MSKCC)和國(guó)際轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌聯(lián)合數(shù)據(jù)庫(kù)評(píng)分(IMDC)常用于評(píng)估腎癌轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后，大量文獻(xiàn)報(bào)道，MSKCC和IMDC是影響腎癌轉(zhuǎn)移性患者的預(yù)后因素。由于本研究缺乏數(shù)據(jù)，無(wú)法驗(yàn)證這種分層，但可以考慮將其作為篩選合適的患者進(jìn)行不同治療的標(biāo)準(zhǔn)。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突