溫針灸治療膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎Meta分析*

李小賈，雷夢南，蔣志明，趙麗娜，胡玲，2，吳子建，2

1.安徽中醫(yī)藥大學，安徽 合肥 230038；2.安徽省中醫(yī)藥科學院針灸經(jīng)絡研究所，安徽 合肥 230038

膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎（knee osteoarthritis，KOA）是一種與正常磨損、年齡、肥胖等相關(guān)的急性或慢性肌肉骨骼性疾病，是致殘的主要原因［1－3］，其特征是膝關(guān)節(jié)軟骨逐漸喪失，滑膜改變，滑膜黏度喪失，導致疼痛、晨僵、關(guān)節(jié)腫脹、活動范圍受限、身體機能下降、社交活動受限或工作能力受損［4－5］。隨著人口老齡化，KOA患病率呈上升趨勢，約80%的患者患有某種形式運動受限，有20%的患者無法進行基本的日?；顒?，導致生活質(zhì)量下降，且浪費寶貴的醫(yī)療資源［6－7］。中國流行病學調(diào)查顯示，中國KOA的患病率為18%，男性為9% ～13%，女性為16% ～23%，女性的患病率明顯高于男性［8］。

目前，尚無明確的方法來逆轉(zhuǎn)KOA炎癥的破壞過程，主要治療方法是減少關(guān)節(jié)疼痛和提高膝關(guān)節(jié)功能活動?，F(xiàn)代醫(yī)學主要以口服藥物、關(guān)節(jié)腔注射、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)等方法治療，但口服藥物常會導致胃腸道、腎臟和心血管疾?。魂P(guān)節(jié)腔內(nèi)注射過量可能導致骨質(zhì)疏松、軟骨破壞；膝關(guān)節(jié)置換可以改善關(guān)節(jié)功能，但存在無法解釋的疼痛、術(shù)后易感染，關(guān)節(jié)穩(wěn)性較差、僵硬、松散等［9－13］。溫針灸（needle warming moxibustion，NWM）已在臨床中廣泛用于治療各種疾病，能有效促進體內(nèi)各種活性物質(zhì)有機協(xié)作，發(fā)揮其生理功能，實現(xiàn)針灸鎮(zhèn)痛、止痛、通絡，改善關(guān)節(jié)功能活動，促進軟骨修復等作用［14－18］。近年來，隨著溫針灸治療KOA研究的深入及循證醫(yī)學的發(fā)展，臨床療效的科學研究越來越被重視，現(xiàn)對NWM治療KOA的療效進行系統(tǒng)評價和分析如下。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索計算機檢索PubMed數(shù)據(jù)庫、荷蘭醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（Embase）、Cochrane圖書館、Springer link、Emdase數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)（CNKI）、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、維普期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）、萬方數(shù)據(jù)庫查找相關(guān)文獻并篩選符合文獻納入標準的相關(guān)隨機對照試驗，檢索時限從建庫到2019年12月。建立搜索策略，將關(guān)鍵字與自由詞結(jié)合起來。中文數(shù)據(jù)庫檢索：“溫針灸”和“膝骨性關(guān)節(jié)炎”或“退行性關(guān)節(jié)炎”或“骨性關(guān)節(jié)炎”或“骨關(guān)節(jié)炎”或“骨關(guān)節(jié)病”或“老年關(guān)節(jié)炎”或“退行性關(guān)節(jié)病”或“畸形骨關(guān)節(jié)病”。英文數(shù)據(jù)庫搜索使用：“needle warmingmoxibustion”and“knee osteoarthritis”or“osteoarthritis”or“genual osteoarthritis”or“degenerative arthritis”。（“和”和“或”搜索詞前后交叉組合搜索）。

1.2 文獻納入標準①符合KOA的中西醫(yī)相關(guān)診斷標準，患者的年齡、性別、來源、診斷水平以及語言不受限制。②試驗／控制措施：NWM組（試驗組）用NWM治療，將艾條固定在針柄上，并在針刺得氣后將艾條點燃，進行艾灸；針刺組（對照組）包括傳統(tǒng)針刺（traditional acupuncture，TA）或電針（electroacupuncture，EA）。穴位、針刺方法和治療方法不受限制。③結(jié)局指標主要與膝關(guān)節(jié)功能活動和疼痛相關(guān)，其中主要指標：有效率、視覺模擬量表（visual analogue score，VAS）、西安大略和麥克馬斯特大學骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)評分（WOMAC）、Lysholm指數(shù)。次要指標：WOMAC僵硬評分，WOMAC疼痛評分，膝關(guān)節(jié)功能活動評分。④僅納入隨機對照實驗（randomized controlled trial，RCTs）。

1.3 文獻排除指標①非單一的KOA患者或結(jié)局指標與上述主要指標和次要指標不一致。②對照組非針刺或電針干預措施及試驗組非NWM 干預措施。③干預措施較多，試驗組或?qū)φ战M均無法確定其治療效果。④排除溫針灸作為復雜治療的一部分實驗、案例分析、評論、畢業(yè)論文、會議論文、非對照試驗以及聯(lián)合其他治療手段的試驗。⑤研究數(shù)據(jù)重復發(fā)布，不夠詳盡，并且無法提取有效數(shù)據(jù)或數(shù)據(jù)不可信。⑥動物實驗。

1.4 資料篩選與提?。?）資料篩選：兩位研究者獨立、仔細閱讀文獻的標題和摘要信息，排除與本研究不一致的文獻，整理出可能需要的文獻，剩余文獻重新篩選進行全文閱讀，以確定最終符合納入標準的文獻，在此過程中，如有異議，應討論解決或提交第三研究者裁決。（2）數(shù)據(jù)提取：提取以下信息或研究文獻中包含的數(shù)據(jù)。①研究特征：作者及發(fā)表時間、國家、分組方式、診斷標準、干預措施（方案）、穴位選取依據(jù)、穴位選取、結(jié)局指標、組間差異、患者缺失數(shù)、Jada評分。②患者特征：病例數(shù)、性別、病程。③結(jié)局指標：提取事件和二分類結(jié)局指標的總數(shù)，連續(xù)性變量結(jié)局指標提取均值和標準差，如果有多個治療療程和結(jié)局指標，以最終結(jié)局指標為準。

1.5 偏倚風險評估基于對偏倚和試驗的循證Cochrane系統(tǒng)評價，評估試驗文獻的質(zhì)量［19］。該系統(tǒng)側(cè)重于試驗的有效性，并評估不同階段可能出現(xiàn)的偏見風險。該系統(tǒng)分為六個部分：①隨機分配方法；②隱藏方法；③結(jié)果評價和患者的雙盲性；④結(jié)果數(shù)據(jù)不完善；⑤選擇性報告；⑥其他來源的偏見。每個部分使用“是”（低偏差）、“否”（高偏差）和“不清楚”（偏差不清楚）。所有評估均由兩名獨立研究人員進行，如果遇到任何爭議，將與第三方進行討論。

表1 納入文獻的詳細資料

續(xù)表1 納入文獻的詳細資料

圖1 溫針灸治療膝骨性關(guān)節(jié)炎的文獻流程

1.6 統(tǒng)計學方法對觀察指標選用Review Manger 5.3軟件進行Meta分析，以森林圖展示。二分類變量資料選擇優(yōu)勢比（odds ratio，OR）、連續(xù)變量選擇加權(quán)均數(shù)差（weighted mean difference，WMD）來展現(xiàn)。所有效應量均以95%可信區(qū)間（Confidence intervals，CI）表示，以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。首先使用χ2檢驗評估統(tǒng)計學異質(zhì)性，若P＞0.1，I2＜50%表示多項同類型試驗研究間具有同質(zhì)性，選擇固定效應模型進行系統(tǒng)分析；若P≤0.1，I2≥50%，臨床判斷各試驗研究之間具有異質(zhì)性，選擇隨機效應模型進行系統(tǒng)分析；若P≤0.1，并且無法判斷文獻來源，則不進行Meta分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索與基本特征通過數(shù)據(jù)庫檢索了455篇，經(jīng)Note Express軟件查重獲得319篇，進一步閱讀標題和摘要，排除了268篇，再進一步閱讀全文，17篇被納入本研究［20－36］，包括16篇是中文文獻和1篇［27］是英文文獻。共有1 515例患者參與了本研究，每篇文獻參與研究的人數(shù)在54～136例。所有文獻都有明確的診斷標準，其中 8篇［21－22，24－26，30，32，34］采用美國風濕病學會（ACR）標準，5篇 研 究［22，26－27，29，35］采 用 中 醫(yī) 診 斷 療 效 標 準（DES－TCM）標準，2篇［21，29］采用《中藥新藥臨床研究指導原則》（GPCRND）標準，7篇［20－21，23，27，31，33，36］采用《中華醫(yī)學協(xié)會》（CMA）標準。1篇［28］為3臂設計，包括NWM、TA和EA，因此，將其分為兩個RCTs。所有試驗組均采用NWM，對照組中10篇［21，23，25－28，30，32－33，35］采用TA，8篇［20，22，24，28－29，31，34，36］采用EA。在所有納入的隨機臨床對照試驗中，針灸穴位的選擇均以中醫(yī)理論為基礎。文獻納入流程圖見圖1，納入文獻的基本特征，見表1。

2.2 偏差風險評估10篇［21－25，28－30，33，35］RCTs的隨機序列生成方法為計算機數(shù)字生成方法或隨機數(shù)表方法，6篇［20，26－27，32，34，36］RCTs只提到隨機性，但沒有描述隨機序列生成方法，1篇［31］RCTs使用了不恰當?shù)姆椒?；所有RCTs均為進行分配隱藏方法描述；試驗均為NWM與TA或EA進行比較，由于試驗特性原因，雙盲不適合患者和研究人員，因此，所納入的研究雙盲偏倚性風險較高；研究報告均未對測量結(jié)果進行盲目評估。4篇［22，24－25，35］描述脫落的病例，但沒有報道具體原因；除了5篇RCTs外，所有研究在選擇性報告結(jié)果時有較高偏差風險；所有RCTs均報告了患者基線特征，因此，RCTs其他偏差的偏差風險較低。詳細Cochrane偏差風險評估見圖2。

2.3 薈萃分析結(jié)果

2.3.1 NWM與EA比較

2.3.1.1 有效率比較 8篇RCTs［20，22，24，28－29，31，34，36］比較了NWM和EA治療KOA有效率差異性，共有643例中層患者，323例NWM患者和320例EA患者。異質(zhì)性檢驗 χ2＝11.02，P＝0.14＞0.1，I2＝36%，無統(tǒng)計學異質(zhì)性，采用固定效應模型，Meta分析顯示［n＝643，OR：0.91，95%CI（0.58，1.43），Z＝0.41，P＝0.68＞0.05］。提示NWM治療KOA有效率與EA相當。其有效率漏斗圖顯示不對稱，其可能的原因為本研究所納入的文獻為已發(fā)表的文獻，缺乏未發(fā)表資料及其他文獻來源等資料的納入，此外還存在納入文獻存在較高偏倚風險，臨床研究的文獻質(zhì)量偏低等因素，見圖3、圖4。

2.3.1.2 WOMAC總評分比較 4篇RCTs［22，24，29，34］比較了NWM和EA治療KOA的WOMAC總評分差異性，共有279例患者，140例NWM患者和139例EA患者。異質(zhì)性檢驗 χ2＝1.61，P＝0.66＞0.1，I2＝0%，無統(tǒng)計學異質(zhì)性，采用固定效應模型，Meta分析顯示［n＝279，WMD：0.98，95%CI（－1.76，3.71），Z＝0.70，P＝0.49＞0.05］，提示NWM治療KOAWOMAC總評分指標與EA相當，見圖5。

圖2 Cochrane偏差風險評估

圖3 兩組有效率的比較

2.3.1.3 WMOAC僵硬評分比較 2篇RCTs［22，29］比較了NWM和EA治療KOA的WOMAC僵硬差異性，共有129例患者，65例NWM患者和64例EA患者。異質(zhì)性檢驗 χ2＝3.01，P＝0.08＜0.1，I2＝67%，有統(tǒng)計學異質(zhì)性，采用隨機效應模型，Meta分析顯示［n＝129，WMD：－1.28，95%CI（－2.11，－0.45），Z＝3.02，P＝0.003＜0.01］，提示NWM治療KOA僵硬效果優(yōu)于EA，見圖6。

2.3.1.4 WMOAC功能活動評分比較 2篇RCTs［22，29］比較了NWM和EA治療KOA的WOMAC功能活動差異性，共有129例患者，65例NWM患者和64例EA患者。異質(zhì)性檢驗χ2＝3.22，P＝0.07＜0.1，I2＝69%，有統(tǒng)計學異質(zhì)性，采用隨機效應模型，Meta分析顯示［n＝129，WMD：2.22，95%CI（－3.94，8.38），Z＝0.71，P＝0.48＞0.05］，提示NWM治療KOA膝關(guān)節(jié)功能活動效果與EA相當，見圖7。

2.3.1.5 疼痛評分比較 5篇RCTs［20，22，24，29，34］報道了NWM和EA均能減輕由WOMAC或VAS評判的疼痛，共有503例患者，252例NWM患者和251例EA者，其中2篇RCTs［22，29］顯示NWM對WOMAC的疼痛評價優(yōu)于EA，2篇RCTs［20，29］顯示NWM對VAS疼痛評價優(yōu)于EA，3篇RCTs［22，24，34］報道了相當?shù)男Ч?，因此，采用亞組分型分析。亞組Meta分析顯示［n＝129，WMD：1.86，95%CI（0.84，2.88），Z＝3.56，P＝0.000 4＜0.01，異質(zhì)性檢驗：χ2＝0.18，P＝0.67，I2＝0%］；亞組Meta分析顯示［n＝374，WMD：0.82，95%CI（－0.08，1.72），Z＝1.80，P＝0.07＞0.05，異質(zhì)性檢驗：χ2＝45.54，P＜0.000 01，I2＝91%］；總異質(zhì)性檢驗 χ2＝46.02，P＜0.000 01，I2＝87%，有統(tǒng)計學異質(zhì)性，采用隨機效應模型，Meta分析顯示［n＝503，WMD：1.05，95%CI（0.31，1.79），Z＝2.77，P＝0.006＜0.01］，提示NWM治療KOA疼痛癥狀效果要差于EA，見圖8。

圖4 NWM vs EA有效率Meta分析漏斗圖

圖5 兩組WMOAC總評分比較

圖6 兩組WOMAC僵硬評分比較

圖7 兩組WOMAC功能活動評分比較

2.3.2 NWM與TA比較

2.3.2.1 有效率比較 10篇RCTs［21，23，25－28，30，32－33，35］報道了NWM和TA治療KOA有效率差異性，共872例患者，465例NWM患者和407名TA患者。異質(zhì)性檢驗 χ2＝11.02，P＝0.93＞0.1，I2＝0%，無統(tǒng)計學異質(zhì)性，采用固定效應模型，Meta分析顯示［n＝872，OR：3.44，95%CI（2.25，5.27），Z＝5.70，P＜0.000 01］，提示NWM治療KOA有效率優(yōu)于TA。臨床有效率漏斗圖顯示基本對稱，但不排除發(fā)表偏倚的存在，見圖9、圖10。

圖8 兩組疼痛評分比較

圖9 兩組有效率比較

圖10 NWM 與TA有效率比較M eta分析漏斗圖

2.3.2.2 疼痛評分比較 5篇RCTs［23，25－26，33，35］報道了NWM和TA治療KOA疼痛差異性，共有427例患者，217例NWM患者和210例TA患者，其中1篇 RCTs［33］以 WOMAC 指 數(shù) 為 指 標，3 篇RCTs［23，26，33］以VAS指數(shù)為指標，2篇RCTs［25，35］以Lsgnesne指數(shù)為指標，因此，采用亞組分型分析。亞組Meta分析顯示［n＝178，WMD：－1.40，95%CI（－1.83，－0.96），Z＝6.29，P＜0.000 01，異質(zhì)性檢驗 χ2＝3.37，P＝0.19，I2＝41%］；亞組Meta分析顯示［n＝185，WMD：－1.78，95%CI（－2.53，－1.02），Z＝4.61，P＜0.000 01，異質(zhì)性檢驗 χ2＝7.31，P＝0.007，I2＝86%］；總異質(zhì)性檢驗 χ2＝14.93，P＝0.01＜0.1，I2＝67%，有統(tǒng)計學異質(zhì)性，采用隨機效應模型，Meta分析顯示［n＝427，WMD：－1.61，95%CI（－1.96，－1.27），Z＝9.19，P＜0.000 01］，提示NWN減輕KOA疼痛的效果優(yōu)于TA，見圖11。

2.3.2.3 Lysholm膝功能評分比較 2篇RCTs［23，26］報道了NWM和TA治療KOA Lysholm膝功能評分差異性，共114例患者，57例NWM患者和57例TA患者。異質(zhì)性檢驗：χ2＝0.26，P＝0.61＞0.1，I2＝0%，無統(tǒng)計學異質(zhì)性，采用固定效應模型，Meta分析顯示 ［n＝114，WMD：17.36，95% CI（13.40，21.32），Z＝8.60，P＜0.000 01］，提示NWM在Lysholm膝功能評分上效果優(yōu)于TA，見圖12。

圖11 兩組疼痛評分比較

圖12 兩組Lysholm膝功能評分比較

2.3.2.4 WOMAC評分比較 1篇RCTs［33］在改善WOMAC總評分［n＝64，WMD：－10.13，95%CI（－16.19，－4.07），Z＝3.28，P＜0.001］，僵硬評分［n＝64，WMD：－8.01，95%CI（－13.39，－2.63），Z＝2.92，P＝0.004］和功能活動評分［n＝64，WMD：－1.14，95%CI（－1.67，－0.61），Z＝4.18，P＜0.000 1］，提示NWM治療后WOMAC、僵硬和功能活動評分優(yōu)于TA。

2.3.2.5 ISOA指數(shù)比較 1篇RCTs［25］在改善ISOA指數(shù)［n＝110，WMD：－2.98，95%CI（－3.78，－2.18），Z＝7.26，P＜0.000 01］，提示NWM的治療效果在ISOA指數(shù)優(yōu)于TA。

3 不良反應分析

本研究沒有文獻報道不良反應，表明NWM、EA和TA的安全性較高。

4 討論

膝骨性關(guān)節(jié)炎隨著年齡增長而變得非常普遍，女性在50歲之后患病率高于男性，疼痛、僵硬和活動受限是嚴重影響患者生活質(zhì)量的主要臨床癥狀［3，37］。目前，還沒有更加有效的方法來治療KOA，西醫(yī)主要采用藥物保守治療、關(guān)節(jié)腔注射和關(guān)節(jié)鏡手術(shù)治療，藥物的不良反應以及手術(shù)帶來的經(jīng)濟負擔和風險已成為不可避免的問題［38－40］。溫針灸治療該病可有效避免口服藥物引起的不良反應，以及手術(shù)的風險，在KOA的臨床治療中占有越來越重要的地位［41］。

Meta分析顯示，NWM治療KOA有效率、WOMAC總評分、功能活動評分與EA治療效果相當，與相關(guān)研究結(jié)果基本一致［42－43］；對于膝關(guān)節(jié)疼痛，EA治療KOA在緩解疼痛的效果優(yōu)于NWM，與相關(guān)研究結(jié)果存在一點差異［42－43］，可能是由于本研究加入了2篇［22，29］WOMAC中疼痛指標的數(shù)據(jù)；NWM治療KOA在緩解膝關(guān)節(jié)僵硬方面的療效優(yōu)于EA。與TA比較，NWM治療KOA有效率，減少WOMAC總評分、緩解疼痛、僵硬增加膝關(guān)節(jié)活動功能、Lysholm膝關(guān)節(jié)積分及ISOA指數(shù)均優(yōu)于TA，分析其原因可能與所納入的文獻對照組均為單純針刺，不存在單純針刺加TDP治療有關(guān)。

根據(jù)Cochrane風險偏倚評估工具，納入的試驗多數(shù)具有較高的偏倚風險。6篇RCTs［20，26－27，32，34，36］研究報道了隨機序列的產(chǎn)生，1篇RCTs［31］使用了不恰當?shù)姆纸M，并且所有臨床試驗均未報道分配隱匿性。由于治療的性質(zhì)，醫(yī)者與患者之間可能無法實現(xiàn)雙盲，隱藏性和雙盲性的分配不充分和不清楚，可能會對分析結(jié)果產(chǎn)生不確定的影響。此外，研究中多數(shù)文獻樣本量較小，且多數(shù)試驗都缺乏隨訪。對于沒有完成治療的情況，3篇RCTs［22，24，35］顯示存在沒有完成治療的病例，但沒有詳細說明患者缺失的原因，1篇RCTs［25］指出，患者缺失原因是由于缺乏工作、旅行、疾病等，在對所有患者缺失的研究中，缺失治療的比例不到治療總數(shù)的10%，符合統(tǒng)計要求?？傊诮窈蟮难芯恐袘獓栏癜凑誄ochrane風險評估工具的標準提高NWM治療KOA的RCTs的質(zhì)量，以確保試驗準確性和可靠性，為臨床研究提供有力的證據(jù)。

本研究結(jié)果表明，NWM治療KOA僵硬效果優(yōu)于EA、治療KOA疼痛效果劣于EA，在治療KOA有效率、WOMAC總評分及WOMAC功能活動評分方面效果與EA相當。NWM治療KOA有效率、WOMAC總評分、疼痛評分、僵硬評分、功能活動評分、Lysholm膝功能評分、ISOA指數(shù)效果優(yōu)于TA。但由于納入研究在選擇性、測量、雙盲等其他來源偏倚的存在，可能會在一定程度上影響結(jié)果，因此本研究還需要大樣本量、高質(zhì)量的RCTs進行驗證。

對于溫針灸治療KOA不良事件的報道，所有RCTs均使用1～2寸不銹鋼針具，穴位選取依據(jù)TCM治療原則，針刺得氣后，將艾條置于針柄上，5篇RCTs［23，26－27，33，35］在皮膚與艾條之間放置一張帶小孔的紙板，防止艾條燃燒后灼傷皮膚，其余RCTs［20－22，24－25，28－32，34，36］沒有報道防護措施。艾條燃燒引起的不良事件，如燒傷、水泡、感染、惡心、嘔吐和瘙癢［44］均未見報道。所有關(guān)于EA的報道，電針儀的參數(shù)以患者的舒適度為準。盡管所有的RCTs未見不良事件的報道，但一定要嚴格遵守針刺和艾灸治療的規(guī)范程序，從而減少不必要的糾紛。

盡管研究取得了一定結(jié)果，但是，必須承認一些不可避免的局限性。①本研究已經(jīng)搜索了大型數(shù)據(jù)庫，例如CBM、CNKI、PubMed和Embase等數(shù)據(jù)庫，但是如果能檢索已存在的所有數(shù)據(jù)庫，可能會獲得更多高質(zhì)量的文獻來豐富研究，增加可靠性。②所納入研究均來自中國，從整體文獻質(zhì)量來看，文獻風險偏倚較高，可能會影響研究和結(jié)果分析。③從研究文獻中發(fā)現(xiàn)，KOA的臨床診斷標準和結(jié)局指標沒有統(tǒng)一的標準，在所研究的文獻中，大多數(shù)有效率、WOMAC評分、VAS評分和Lysholm指數(shù)用作評估指標，評價指標不一致，可能會影響統(tǒng)計分析。④所納入的合格研究樣本量較小，結(jié)果也可能屬于較小樣本量的效應。因此，出于上述限制，在將來的RCTs研究中，應根據(jù)國際標準進行試驗設計，根據(jù)中國和國際的雙重標準對診斷標準和結(jié)果指標進行評估，并以大樣本量進行分析考證。