天香丹治療穢濁痰阻型冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病*

陳淼，張華，王曉旭，程向前，安冬青，3

1.新疆醫(yī)科大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院，新疆 烏魯木齊 830011；2.新疆醫(yī)科大學(xué)，新疆 烏魯木齊 830011；3.新疆名醫(yī)名方與特色方劑學(xué)實(shí)驗(yàn)室，新疆 烏魯木齊 830011

近年來(lái)，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ê?jiǎn)稱(chēng)冠心病）發(fā)病率呈遞增趨勢(shì)，且發(fā)病年齡趨于年輕化，發(fā)病因素及臨床癥狀多樣，在我國(guó)心血管相關(guān)疾病致死率中占據(jù)首位［1］。冠心病屬中醫(yī)學(xué)“胸痹”“心痛”等范疇，現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)者對(duì)冠心病的研究也取得了眾多成果。安冬青教授在總結(jié)前人臨床治療冠心病經(jīng)驗(yàn)方的基礎(chǔ)上，研發(fā)了中藥復(fù)方制劑天香丹。天香丹方以通補(bǔ)開(kāi)泄法為理論依據(jù)研制而成，治療穢濁痰阻型冠心病效果頗佳，現(xiàn)綜述如下。

1 天香丹概述

天香丹由紅景天、丹參、新塔花、降香等藥物組成，是經(jīng)過(guò)提取、濃縮、干燥等工藝制作的中成藥，主要功效為化痰散結(jié)、和血通絡(luò)、益氣補(bǔ)虛。天香丹中紅景天為君藥，具有補(bǔ)益心氣、活血通脈之功效，主要有效成分為紅景天苷，能有效抗動(dòng)脈粥樣硬化、改善血管內(nèi)皮功能、保護(hù)心?。坏槌妓?，具有通經(jīng)活血、清心除煩的功效，有效成分酚酸類(lèi)和丹參酮類(lèi)有抗血小板聚集、調(diào)節(jié)血脂的作用；維吾爾藥芳香新塔花味甘、性辛涼，能強(qiáng)心利尿、化痰散結(jié)，活性成分為黃酮類(lèi)化合物，可保護(hù)心肌，具有抗心肌缺氧作用［2］；降香辛溫芳香，能降氣辟穢，用于穢濁內(nèi)阻之證，二藥共為佐使。多項(xiàng)研究表明，天香丹治療穢濁痰阻型冠心病療效顯著。

2 穢濁痰阻型冠心病概述

冠心病歸屬中醫(yī)學(xué)“胸痹”“心痛”等范疇，主要癥狀為胸痛徹背、背痛徹心、喘息不能平臥、氣短等?！督饏T要略》謂其病機(jī)為“陽(yáng)微陰弦”；胸痹之痰濁穢阻證的臨床癥狀主要為胸痛胸悶、心悸、氣短、脘腹脹滿、困倦納呆、口中黏膩穢氣、大便秘結(jié)不爽等，舌暗苔厚膩，脈象濡滑、澀。因地理環(huán)境及生活習(xí)慣，新疆維吾爾自治區(qū)的冠心病患者多出現(xiàn)以上癥狀。一項(xiàng)納入249例的橫斷面研究顯示，新疆維吾爾自治區(qū)冠心病多屬穢濁痰阻證，且累及冠狀動(dòng)脈多支血管病變［3］。

3 天香丹治療穢濁痰阻型冠心病作用機(jī)制

3.1 血管因素相關(guān)性研究血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷或功能減退引起的血管活性物質(zhì)的變化與冠心病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)［4］。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是一種促血管新生因子，可有效刺激冠心病患者心肌缺血處側(cè)支循環(huán)建立，對(duì)改善冠狀動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)、減少心肌梗死灶面積、降低冠狀動(dòng)脈事件致死率具有積極意義［5－6］。安冬青等［7］在一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床研究中，將99例冠心病患者隨機(jī)分為口服天香丹藥物組及其他藥物干預(yù)組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，口服天香丹藥物組患者血清VEGF、一氧化氮（nitric oxide，NO）及一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）含量明顯高于其他藥物干預(yù)組，心絞痛發(fā)作頻率及疼痛發(fā)作持續(xù)時(shí)間也明顯降低，表明天香丹可以通過(guò)刺激VEGF、NO、NOS等血管保護(hù)性因子而擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞向冠狀動(dòng)脈損傷處遷移和增殖，改善血管生成并增加其血流量，從而改善心肌缺血缺氧狀態(tài)。龐輝群等［8］在一項(xiàng)納入520例穩(wěn)定性冠心病患者的大樣本量隨機(jī)臨床試驗(yàn)中也得到類(lèi)似結(jié)論。

此外，相關(guān)研究也證明了天香丹具有降低冠狀動(dòng)脈阻力達(dá)到擴(kuò)張血管的作用，其機(jī)制在于調(diào)控前列環(huán)素的擴(kuò)血管效應(yīng)和血栓素A2的縮血管效應(yīng)［9－10］，從而使血管線性張力達(dá)到平衡狀態(tài)維持正常的冠脈血流量［11］。NO與內(nèi)皮素（endothelins，ET）失衡是血管內(nèi)皮損傷的顯著特點(diǎn)，也是冠心病的主要誘因［12－13］。天香丹對(duì)心肌缺血大鼠體內(nèi)的NO、ET水平具有平衡作用［14］，并可有效抑制血小板聚集、血栓生成、血管平滑肌增生，能明顯改善缺血缺氧狀態(tài)下內(nèi)皮細(xì)胞及心肌細(xì)胞所處的微環(huán)境［15］，實(shí)驗(yàn)結(jié)果與張焱等［16］在臨床實(shí)踐中所觀察到的相吻合。高劑量天香丹可通過(guò)改善血清中谷胱甘肽過(guò)氧化物酶等相關(guān)氧自由基而達(dá)到預(yù)防心肌缺血復(fù)灌損傷的功效，明顯改善心肌缺血大鼠的心肌梗死面積和心電圖ST段缺血性改變，表明預(yù)防性口服天香丹與冠脈搭橋、溶栓術(shù)等心臟介入性外科治療具有協(xié)同治療作用［17］，這一觀點(diǎn)在相關(guān)臨床實(shí)驗(yàn)中也得到進(jìn)一步驗(yàn)證［18－20］。

3.2 炎癥因素相關(guān)性研究動(dòng)脈粥樣硬化性改變（atherosclerosis，AS）是冠心病的病理基礎(chǔ)，AS也被稱(chēng)為是一種炎癥反應(yīng)性病變，各種炎癥細(xì)胞和炎癥因子都廣泛參與AS的發(fā)生發(fā)展［21］。孫龍飛等［22］在臨床研究中發(fā)現(xiàn)，天香丹干預(yù)組患者血清中炎性因子白細(xì)胞介素 －1β（interleukin－1β，IL－1β）和腫瘤壞死因子 －α（tumor necrosis factor，TNF－α）表達(dá)水平較干預(yù)前明顯降低，且明顯低于對(duì)照組，同時(shí)心絞痛癥狀緩解率達(dá)到81.63%，明顯高于對(duì)照組的60.42%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞黏附血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生氧自由基和活性物質(zhì)是導(dǎo)致冠心病癥狀加重的原因之一，楊建梅等［23］通過(guò)臨床研究發(fā)現(xiàn)，給予天香丹治療后，患者血清中可溶性細(xì)胞間黏附分子－1（Soluble intercellular adhesion molecules－1，sICAM－1）和可溶性血管細(xì)胞黏附分子－1（soluble vascular cellular adhesion molecule－1，sVCAM－1）表達(dá)水平較對(duì)照組顯著降低，阻斷了炎性細(xì)胞向AS斑塊浸潤(rùn)的途徑。不穩(wěn)定性心絞痛（unstable angina pectoris，UAP）患者AS斑塊內(nèi)巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞等炎癥細(xì)胞較穩(wěn)定性心絞痛更豐富，意味著炎癥反應(yīng)在冠心病惡化過(guò)程中更為重要。臨床研究發(fā)現(xiàn)，與西藥組相比，西藥＋天香丹組UAP患者血清中超敏C反應(yīng)蛋白（Hypersensitive c－reactive protein，Hs－CRP）和基質(zhì)金屬蛋白酶 －2（matrix metalloproteinase，MMP－2）炎癥指標(biāo)明顯低于西藥組，對(duì)穩(wěn)定AS斑塊具有積極作用［24］。相對(duì)于西藥，中醫(yī)藥的優(yōu)勢(shì)還在于可依據(jù)辨證論治原則選方配伍的同時(shí)結(jié)合外治療法。如冉亞軍等［25］采用足浴天香丹治療冠心病，結(jié)果顯示，足浴療法有助于藥物離子透過(guò)皮膚、穴位等直接吸收，經(jīng)經(jīng)絡(luò)傳導(dǎo)后在體內(nèi)發(fā)揮生物效應(yīng)，可有效抑制慢性心絞痛患者血清中TNF－α、白細(xì)胞介素 －6（Interleukin－6，IL－6）、人干擾素 －γ（interferon，INF－γ）等炎性因子的產(chǎn)生。

有研究發(fā)現(xiàn)，天香丹主要是通過(guò)抑制NF－κB信號(hào)通路磷酸化水平而使介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的炎性因子IL－1β、TNF－α下調(diào)，從而發(fā)揮抗AS的效能［26］。除IL－1β、TNF－α外，天香丹對(duì)IL－6和白細(xì)胞介素－10（Interleukin－10，IL－10）也具有調(diào)控作用［26－28］?；|(zhì)金屬蛋白酶 －9（matrix metalloproteinase，MMP－9）是一種具有降解細(xì)胞外基質(zhì)和彈力纖維功能的明膠酶，AS斑塊內(nèi)的巨噬細(xì)胞可分泌MMP－9，胞外基質(zhì)和彈力纖維的過(guò)量降解易導(dǎo)致粥樣斑塊纖維帽破裂而增加血管堵塞等冠脈事件的發(fā)生率［29－30］。研究發(fā)現(xiàn)，天香丹可以通過(guò)刺激基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑的生成來(lái)限制MMP－9的降解，介導(dǎo)toll樣受體4（toll－like receptor 4，TLR 4）、核因子－κB信號(hào)通路來(lái)抑制炎癥反應(yīng)，有利于AS斑塊的穩(wěn)定［31－32］。

3.3 脂質(zhì)代謝相關(guān)因素分析脂質(zhì)代謝紊亂與冠心病發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)，是AS斑塊產(chǎn)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［33］。脂質(zhì)代謝紊亂屬于中醫(yī)學(xué)“血濁”范疇，病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)。天香丹的“通補(bǔ)開(kāi)泄”之法既可補(bǔ)正虛之本，又兼顧氣滯、血瘀、痰濁之標(biāo)，是臨床上預(yù)防及治療脂質(zhì)代謝異常之良劑。劉偉等［34］通過(guò)臨床研究觀察到，西醫(yī)標(biāo)準(zhǔn)化藥物加天香丹觀察組患者治療3個(gè)月后總膽固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL－C）較治療前明顯降低，心絞痛發(fā)作情況明顯改善。冠心病后心肌缺血缺氧引起脂質(zhì)過(guò)氧化損傷是最常見(jiàn)的病理改變，抑制氧自由基的產(chǎn)生可有效防止這一病變過(guò)程［35］。臨床研究表明，天香丹可以通過(guò)刺激超氧化物歧化酶（superoxide diamutase，SOD）和谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH－Px）的生成而清除內(nèi)源性氧自由基，從而抑制脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物丙二醛（malondialdehyde，MDA）及糖無(wú)氧酵解產(chǎn)物乳酸的生成，有助于延緩心肌缺血的病程進(jìn)展［36］。

相關(guān)研究進(jìn)一步證明［37］，天香丹可有效減低ApoE（－／－）小鼠血清中低密度脂蛋白及三酰甘油水平，形態(tài)學(xué)觀察發(fā)現(xiàn)，天香丹干預(yù)組冠狀動(dòng)脈中膜泡沫細(xì)胞、膽固醇結(jié)晶、脂滴數(shù)量明顯低于對(duì)照組，并提出天香丹中可能含有HMG－CoA還原酶抑制劑的觀點(diǎn)［38］。

3.4 心功能相關(guān)性分析應(yīng)變率（strainRate，sR）和應(yīng)變率顯像是一項(xiàng)借助于超聲影像技術(shù)來(lái)顯示心肌缺血時(shí)各心肌節(jié)段變化特點(diǎn)的監(jiān)測(cè)指標(biāo)［39］，臨床上常用于分析和評(píng)價(jià)冠心病心肌缺血及心肌梗死的嚴(yán)重程度，指標(biāo)越高說(shuō)明心肌節(jié)段局部舒縮功能越強(qiáng)。鄭靜［40］研究發(fā)現(xiàn)，口服天香丹治療1個(gè)月后，冠心病患者在不同時(shí)相下ST－T改變心肌節(jié)段（537節(jié)段）sR及ST－T正常心肌節(jié)段（354節(jié)段）sR均顯著高于治療前，說(shuō)明天香丹對(duì)緩解心肌缺血，改善心肌收縮、舒張功能具有顯著療效。此外，尚有部分臨床研究證明了冠心病患者口服天香丹后，臨床癥狀和心電圖均有所改善［16，22－23］。

安冬青［41］發(fā)現(xiàn)給予麻醉犬高劑量天香丹干預(yù)后，麻醉犬左心室收縮壓（left ventricular systolic pressure，LVSP）和左心室舒張末壓（left ventricular end－diastolic pressure，LVEDP）均出現(xiàn)不同程度升高，并伴有等容收縮期升高、等容舒張期下降，表明天香丹可通過(guò)調(diào)節(jié)LVSP和LVEDP來(lái)改善冠狀動(dòng)脈血流量。此外，能量代謝障礙是冠心病后心肌細(xì)胞基因結(jié)構(gòu)表達(dá)異常的始動(dòng)因素［42］，心肌細(xì)胞內(nèi)線粒體及ATP酶活性的改變能夠客觀反映心肌細(xì)胞能量代謝情況，心肌線粒體Na＋－K＋ATP酶和Ca2＋－Mg2＋ATP酶可用作檢測(cè)心肌能量代謝情況的指標(biāo)［43］。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，在給予冠心病模型大鼠天香丹治療后，其心肌線粒體內(nèi)Na＋－K＋ATP酶、Ca2＋－Mg2＋ATP酶較非干預(yù)組明顯升高，表明天香丹具有恢復(fù)心肌細(xì)胞內(nèi)線粒體ATP酶活性的作用，對(duì)改善心肌細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)，特別是對(duì)心肌線粒體功能的維護(hù)具有積極意義［41］。

3.5 基因組學(xué)相關(guān)因素分析相關(guān)研究表明，microRNA在AS斑塊發(fā)生發(fā)展的過(guò)程中扮演著調(diào)控細(xì)胞增殖、分化、遷移及血管炎癥反應(yīng)或免疫應(yīng)答過(guò)程的重要角色［44－45］，是冠心病診斷和藥物治療的新靶點(diǎn)［46］。microRNA－126是表達(dá)于血管內(nèi)皮細(xì)胞的特異性微小RNA，可通過(guò)調(diào)節(jié)白細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞間的相互作用而介導(dǎo)血管內(nèi)皮炎癥反應(yīng)過(guò)程［47］。冠心病患者microRNA－126表達(dá)水平升高將引起血管內(nèi)皮祖細(xì)胞損傷及斑塊崩解，進(jìn)而導(dǎo)致心血管急性事件發(fā)生［48］。郭龍龍等［49］通過(guò)臨床觀察發(fā)現(xiàn)，在給予天香丹治療后，患者血清中microRNA－126表達(dá)水平顯著低于非治療組，間接說(shuō)明天香丹可通過(guò)干預(yù)microRNA－126，進(jìn)而對(duì)目標(biāo)mRNA的降解及翻譯過(guò)程產(chǎn)生干擾，達(dá)到治療冠心病的功效。郭龍龍［50］篩選60例穢濁痰阻證型慢性穩(wěn)定性心絞痛患者，在天香丹治療28 d后抽血檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，除血脂明顯改善外，患者血漿中microRNA－155含量明顯高于治療前及對(duì)照組，推測(cè)這可能與microRNA－155通過(guò)介導(dǎo)RELA（核因子－κB p65）基因調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)的靶標(biāo)而抑制泡沫細(xì)胞形成和血管內(nèi)皮細(xì)胞炎性反應(yīng)，進(jìn)一步起到抵抗AS斑塊作用有關(guān)［51－52］。

4 結(jié)語(yǔ)

《類(lèi)證治裁·胸痹》言：“胸痹，胸中陽(yáng)微不運(yùn)，久則陰乘陽(yáng)位而為痹結(jié)也，其癥胸滿喘息，短氣不利，痛引心背。由胸中陽(yáng)氣不舒，濁陰得以上逆，而阻其升降，甚則氣結(jié)咳唾，胸痛徹背?！惫谛牟《酁楸咎摌?biāo)實(shí)之證，先治其標(biāo)，后治其本，先予祛邪，再予扶正，以通為補(bǔ)，通補(bǔ)結(jié)合，兼活血化瘀、芳香溫通。天香丹以“通補(bǔ)開(kāi)泄”之法治療“胸痹”，療效顯著。天香丹通過(guò)改善血管內(nèi)皮功能、抗感染、調(diào)節(jié)血脂、穩(wěn)定斑塊、改善心功能等方面而發(fā)揮作用，以多靶點(diǎn)、多層次、多成分的優(yōu)勢(shì)治療冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病，取得顯著療效。目前，天香丹對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的影響尚不明確，且缺乏大樣本量的多中心臨床研究。今后，需開(kāi)展高質(zhì)量、大樣本的隨機(jī)對(duì)照研究，加強(qiáng)對(duì)血流動(dòng)力學(xué)影響的研究，進(jìn)一步闡明天香丹的作用機(jī)制，為臨床應(yīng)用提供更多的科學(xué)依據(jù)。