以有效相態(tài)為視角的生脈飲有效迭代相態(tài)研究及藥效學(xué)驗(yàn)證

竇金金，張喜武，王璐璇，徐坐帝，李永吉，劉振強(qiáng)，包 蕾*

以有效相態(tài)為視角的生脈飲有效迭代相態(tài)研究及藥效學(xué)驗(yàn)證

竇金金1，張喜武2#，王璐璇2，徐坐帝3，李永吉2，劉振強(qiáng)2，包 蕾2*

1. 黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150040 2. 黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江 哈爾濱 150040 3. 黑龍江珍寶島藥業(yè)股份有限公司，黑龍江 哈爾濱 150060

在以有效相態(tài)為視角的中藥藥性傳遞理論指導(dǎo)下完成生脈飲有效相態(tài)拆分、表征及藥效學(xué)驗(yàn)證，指認(rèn)生脈飲對(duì)氣陰兩虛型SD大鼠心力衰竭模型治療的有效迭代相態(tài)。采用膜透析及離心等方法，進(jìn)行生脈飲有效相態(tài)拆分；通過馬爾文激光粒度儀對(duì)拆分后的生脈飲各相態(tài)及生脈飲全溶液進(jìn)行粒徑、Zeta電位、PDI值測(cè)定，以及采用鹽度儀及電導(dǎo)率儀對(duì)拆分后的生脈飲全溶液各相態(tài)及生脈飲全溶液的鹽度和電導(dǎo)率進(jìn)行測(cè)定，完成生脈飲有效相態(tài)表征研究；在氣陰兩虛型SD大鼠心力衰竭模型上驗(yàn)證生脈飲的藥效學(xué)研究。各相態(tài)的粒徑大小的分布規(guī)律為混懸相態(tài)＞生脈飲全溶液＞膠體相態(tài)＞真溶液；PDI的大小排列順序?yàn)樯}飲全溶液＞混懸相態(tài)＞膠體相態(tài)＞真溶液；各相態(tài)Zeta電位值的排列順序?yàn)檎嫒芤海灸z體相態(tài)＞生脈飲全溶液＞混懸相態(tài)；各相態(tài)電導(dǎo)率的大小排列順序?yàn)樯}飲全溶液＞混懸相態(tài)＞膠體相態(tài)＞真溶液；各相態(tài)鹽度的大小排列順序?yàn)榛鞈蚁鄳B(tài)＞生脈飲全溶液＞膠體相態(tài)＞真溶液。生脈飲全溶液組和膠體相態(tài)組大鼠的各項(xiàng)指標(biāo)與模型組大鼠比較均有明顯改善（＜0.05），而真溶液組和混懸相態(tài)組大鼠的各項(xiàng)指標(biāo)與模型組比較沒有顯著性差異，證實(shí)膠體相態(tài)為生脈飲全溶液的有效迭代相態(tài)。在中藥藥性傳遞理論指導(dǎo)下，以藥效學(xué)研究為評(píng)價(jià)指標(biāo)，以有效相態(tài)為視角進(jìn)行生脈飲有效迭代相態(tài)指認(rèn)，進(jìn)而以有效迭代相態(tài)為評(píng)價(jià)指標(biāo)指導(dǎo)新藥開發(fā)，可為中藥新藥開發(fā)提供一種新的思路。

中藥藥性傳遞理論；有效相態(tài)；有效迭代相態(tài)；生脈飲；心衰；藥效學(xué)；氣陰兩虛；鹽度；電導(dǎo)率；混懸相態(tài)；全溶液；膠體相態(tài)；真溶液

中醫(yī)藥現(xiàn)代化是中醫(yī)藥走向世界的有效途徑之一，更是研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。目前，中藥的現(xiàn)代化在眾多中藥學(xué)和藥學(xué)科研工作者的共同努力下，取得了較大的進(jìn)步，推動(dòng)了中醫(yī)藥事業(yè)的快速發(fā)展。但也暴露出很多問題，例如從傳統(tǒng)劑型丸、散、膏、丹及湯劑變更為片劑、膠囊、口服液、注射劑等現(xiàn)代劑型后，其臨床療效大打折扣甚至無效，導(dǎo)致這種現(xiàn)象的原因有多種，如評(píng)價(jià)體系采用化藥模式，以點(diǎn)帶面的方式控制中成藥的質(zhì)量；次如不合理的制備方法破壞了原有中藥復(fù)方藥性結(jié)構(gòu)，使其藥性不能傳遞；再如中藥現(xiàn)代化脫離了中醫(yī)理論指導(dǎo)，丟掉了中醫(yī)“整體觀念”以及“君臣佐使”的配伍關(guān)系[1-2]。

生脈散始見于《醫(yī)學(xué)啟源》，為治療氣陰兩虛型心衰的代表方，由人參、麥冬、五味子3味中藥組成[3-8]對(duì)模型動(dòng)物心肌具有很好的保護(hù)作用[8-11]?；谝陨蠁栴}，課題組以生脈散為模型方劑提出“以有效迭代相態(tài)為視角的中藥藥性傳遞理論”[12]，從相態(tài)的視角研究中藥藥性傳遞規(guī)律，對(duì)湯劑的理化性質(zhì)和各化學(xué)成分的存在狀態(tài)及含量等基本理論進(jìn)行研究，探究湯劑中微觀粒子的形成規(guī)律及其治療效果最大化的根源，著力解決中藥現(xiàn)代化過程中出現(xiàn)的療效不佳問題，發(fā)展和補(bǔ)充中藥藥劑學(xué)理論，也為后續(xù)的中藥現(xiàn)代化研究與開發(fā)提供借鑒。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

Nano-ZS90馬爾文激光粒度分析儀，馬爾文儀器有限公司；TGL-16G高速離心機(jī)，上海安亭科學(xué)儀器廠；XS105DU梅特勒天平，瑞士Mettler公司；HA-140401水浴振蕩器，哈爾濱東聯(lián)電子科技技術(shù)開發(fā)有限公司；200D透析袋，Biosharp公司；AZ8371鹽度測(cè)試儀，衡欣科技股份有限公司；CT3030電導(dǎo)率儀，深圳市柯迪達(dá)電子有限公司；EnVision酶標(biāo)儀，美國Perkinelmer儀器有限公司；BL-820S小動(dòng)物電生理儀，成都泰盟軟件有限公司。

1.2 試藥

人參、麥冬、五味子藥材飲片購自黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院，經(jīng)黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院王振月教授鑒定飲片符合《中國藥典》2020年版要求，人參為五加科人參屬植物人參C. A. Mey.的干燥根和根莖，麥冬為百合科沿階草屬植物麥冬(Linn. f.) Ker-Gawl.的干燥塊根，五味子為木蘭科五味子屬植物五味子(Turcz.) Baill.的干燥成熟果實(shí)。

大鼠血清B型腦鈉肽（BNP）試劑盒（批號(hào)20191226）、大鼠血清肌酸激酶（CK）試劑盒（批號(hào)20190723）、大鼠血清白細(xì)胞介素-6（IL-6）試劑盒（批號(hào)20181008），均購自南京建成生物科技有限公司；水為雙蒸水，其他試劑均為化學(xué)純。

1.3 動(dòng)物

雄性SD大鼠，42只，體質(zhì)量180～220 g，購于黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物生產(chǎn)許可證號(hào)：SCXK（黑）2018-003。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)遵守《實(shí)驗(yàn)動(dòng)物管理?xiàng)l例》管理規(guī)定，符合3R原則。

2 方法與結(jié)果

2.1 生脈飲全溶液的相態(tài)拆分

2.1.1 生脈飲全溶液的制備 稱取人參100 g、麥冬200 g、五味子100 g，將以上3味飲片粉碎成粗粉，用65%乙醇作溶劑，浸漬24 h后進(jìn)行滲漉，收集滲漉液約4500 mL，減壓濃縮至約250 mL，放冷，加水400 mL稀釋，濾過，加水至1000 mL，攪勻、靜置、濾過，即得生脈飲全溶液。

2.1.2 相態(tài)拆分 采用離心、膜透析等方法將生脈飲全溶液拆分為混懸相態(tài)、膠體相態(tài)及真溶液3個(gè)相態(tài)，各相態(tài)的拆分工藝如下：

（1）混懸相態(tài)的拆分：將生脈飲全溶液置于離心管中3000 r/min離心（離心半徑為6 cm）10 min，取下層沉淀物超聲分散即為混懸相態(tài)。

（2）真溶液的拆分：將混懸相態(tài)拆分后的上清液先后用0.45、0.22 μm濾膜濾過，取濾過后液體置于200D透析袋（截留相對(duì)分子質(zhì)量為200）中透析15 min，透析外液即為真溶液。

（3）膠體相態(tài)的拆分：將真溶液相態(tài)拆分后的透析袋內(nèi)的液體置于離心管中12 000 r/min離心（離心半徑為6 cm）30 min，上清液即為膠體相態(tài)，微量的沉淀溶解后合并到混懸相態(tài)中。

2.2 生脈飲各相態(tài)的表征

2.2.1 外觀形態(tài)觀察 將制備的生脈飲全溶液、膠體相態(tài)、混懸相態(tài)及真溶液分別置于10 mL燒杯中，對(duì)其進(jìn)行外觀形態(tài)觀察，并利用丁達(dá)爾效應(yīng)區(qū)分膠體相態(tài)及其他溶液。制備得到的生脈飲全溶液呈暗紅色，液體渾濁。通過對(duì)拆分后的各相態(tài)進(jìn)行觀察，可見混懸相態(tài)液體渾濁，顏色呈褐色，靜置一段時(shí)間后有大量沉淀產(chǎn)生。膠體相態(tài)液體顏色呈現(xiàn)紅色，溶液較為澄清且具有丁達(dá)爾效應(yīng)；真溶液為清澈透明液體。具體結(jié)果見圖1。

圖1 生脈飲的全溶液(A)、真溶液(B)、混懸相態(tài)(C)、膠體相態(tài)(D) 以及生脈飲膠體相態(tài)丁達(dá)爾效應(yīng)(E)

圖2 不同相態(tài)及生脈飲全溶液粒徑分布圖

表1 不同相態(tài)粒徑及Zeta電位、PDI、電導(dǎo)率與鹽度值測(cè)定結(jié)果(, n = 3)

2.3 生脈飲相態(tài)藥效學(xué)驗(yàn)證

2.3.1 氣陰兩虛型心力衰竭模型的制備與評(píng)價(jià) 采用隨機(jī)數(shù)字表法將大鼠隨機(jī)分為空白組、模型組，每組10只，大鼠適應(yīng)性飼養(yǎng)7 d。7 d后空白組大鼠ip生理鹽水，模型組大鼠ip異丙腎上腺素5 mg/(kg?d)，連續(xù)注射6周。造模周期結(jié)束后觀察大鼠的宏觀體征和病理切片，測(cè)量心電圖、血清生化指標(biāo)及臟器指數(shù)。

2.3.2 動(dòng)物分組及給藥 將42只大鼠隨機(jī)分為膠體相態(tài)組、混懸相態(tài)組、真溶液組、生脈飲全溶液組、模型組及空白組，每組7只。將生脈飲全溶液及拆分后的各相態(tài)溶液稀釋適當(dāng)倍數(shù)進(jìn)行給藥，稀釋倍數(shù)及給藥劑量按照人和動(dòng)物間按體表面積折算的等效劑量比值進(jìn)行計(jì)算，每天給藥1次，連續(xù)給藥4周。模型組及空白組大鼠ig給予等量蒸餾水。給藥周期結(jié)束后測(cè)量各組大鼠心電圖，血清生化指標(biāo)和臟器指數(shù)并觀察病理切片等指標(biāo)。

2.3.3生脈飲相態(tài)對(duì)氣陰兩虛型大鼠心衰模型治療作用

（1）宏觀體征觀察結(jié)果：給藥期間觀察各組大鼠體態(tài)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)空白組大鼠無明顯異常，模型組大鼠有倦怠、行動(dòng)遲緩、嗜睡等表現(xiàn)；生脈飲全溶液組及膠體相態(tài)組大鼠上述癥狀均有不同程度緩解，混懸相態(tài)組及真溶液組大鼠癥狀與模型組比較無明顯改變。

（2）心電圖評(píng)價(jià)：造模結(jié)束后稱量大鼠體質(zhì)量，ip 10%水合氯醛麻醉，檢測(cè)大鼠心電圖，大鼠麻醉前禁食12 h。由圖可見，與空白組大鼠心電圖相比，模型組大鼠心電圖ST段明顯壓低，提示模型組大鼠已出現(xiàn)心力衰竭。給藥后生脈飲全溶液組及膠體相態(tài)組大鼠心電圖ST段與模型組比較均有較大幅度上升，混懸相態(tài)組大鼠心電圖T波消失。真溶液組大鼠心電圖ST段也有上升，但上升幅度不如生脈飲全溶液組及膠體相態(tài)組明顯。結(jié)果見圖3。

（3）血清生化指標(biāo)及臟器指數(shù)：大鼠處死后取大鼠心臟，4 ℃生理鹽水洗凈血液，吸水紙吸干，分析天平稱量臟器質(zhì)量，計(jì)算臟器指數(shù)（臟器質(zhì)量/體質(zhì)量）。大鼠麻醉后對(duì)大鼠腹主動(dòng)脈取血，于真空采血管中室溫靜置2 h，4 ℃ 3000 r/min離心（離心半徑為6 cm）15 min，分離血清。采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)量大鼠血清BNP、IL-6、CK 3種心衰標(biāo)志物的濃度，檢測(cè)步驟嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行操作。模型組大鼠的血清生化指標(biāo)及臟器指數(shù)與空白組比較均有顯著性差異（＜0.05），且模型組大鼠上述指標(biāo)數(shù)值均有不同程度上升，表明模型建立成功。對(duì)各組大鼠的臟器指數(shù)及血清生化指標(biāo)進(jìn)行比較，結(jié)果生脈飲全溶液組及膠體相態(tài)組大鼠與空白組比較無顯著性差異，而與模型組比較有顯著性差異（＜0.05）。生脈飲全溶液組及膠體相態(tài)組大鼠的血清生化指標(biāo)及臟器指數(shù)均接近于空白組，真溶液組及混懸相態(tài)組大鼠的血清生化指標(biāo)及臟器指數(shù)均接近于模型組。結(jié)果見表2。

（4）組織病理切片觀察：將稱量后的臟器用10%甲醛溶液固定，HE染色后進(jìn)行觀察。空白組大鼠心肌纖維排列規(guī)整，間隙無擴(kuò)張，未見充血或炎細(xì)胞浸潤，細(xì)胞質(zhì)、細(xì)胞核染色清晰，無腫脹或核固縮。模型組大鼠心肌纖維排列欠規(guī)整，心肌間隙明顯擴(kuò)張，細(xì)胞質(zhì)染色明顯變淡且不均勻，局部心肌纖維有斷裂或細(xì)胞質(zhì)融合，細(xì)胞核明顯固縮，可見少量充血或炎細(xì)胞浸潤?；鞈蚁鄳B(tài)組及真溶液組大鼠的心肌病理變化與模型組相比有少許改善，但心肌纖維排列紊亂及心肌間隙擴(kuò)張現(xiàn)象仍然存在。生脈飲全溶液組和膠體相態(tài)組大鼠的心肌病理變化改善最為明顯，表現(xiàn)為心肌纖維排列規(guī)整，間隙明顯縮小，染色較均勻，斷裂或融合減少。結(jié)果見圖4。

圖3 各組大鼠心電圖結(jié)果

表2 各組大鼠臟器指數(shù)、血清生化指標(biāo)比較結(jié)果(, n = 7)

與空白組比較：*＜0.05；與模型組比較：#＜0.05

*< 0.05blank group;#< 0.05model group

3 討論

在拆分膠體相態(tài)時(shí)，分別考察了離心轉(zhuǎn)速和離心時(shí)間，最后確定轉(zhuǎn)速為12 000 r/min、時(shí)間為30 min時(shí)，拆分得到的膠體相態(tài)粒徑在100 nm左右，達(dá)到了膠體分散系粒徑要求，即把生脈飲全溶液分成真溶液、膠體溶液和混懸液3部分，實(shí)驗(yàn)過程中曾將膠體相態(tài)分成膠體相態(tài)I和膠體相態(tài)II，在藥效學(xué)驗(yàn)證時(shí)發(fā)現(xiàn)，由于分的太細(xì)其藥效學(xué)效果不夠理想，故未再細(xì)分。因真溶液中粒子的粒徑極小，可能超出儀器的檢測(cè)限，故儀器未顯示具體粒徑大小，在拆分真溶液時(shí)，以透析袋外的液體出現(xiàn)顏色為終點(diǎn)，確定透析時(shí)間為15 min。對(duì)溶液進(jìn)行相態(tài)拆分時(shí)，還可采用膜分離技術(shù)，使用適宜孔徑的濾膜進(jìn)行分離[13-14]。使用該技術(shù)得到的粒子的粒徑大小更為精確，且該技術(shù)操作簡(jiǎn)單、高效，但該技術(shù)所用設(shè)備及耗材昂貴，這在一定程度上限制了其廣泛應(yīng)用。

圖4 心臟組織切片

在氣陰兩虛型心力衰竭模型建立[15-16]的過程中，課題組首先采用了皮下注射170 mg/kg異丙腎上腺素，給藥2次，每次間隔24 h的方法。造模周期結(jié)束后，大鼠心衰的程度并不明顯，并且由于注射的過程中藥物外漏，導(dǎo)致大鼠背部皮膚破損。隨后又采用ip小劑量異丙腎上腺素的方法，并對(duì)給藥劑量2、5、15 mg/kg進(jìn)行考察，結(jié)果在給予2 mg/kg劑量時(shí)，大鼠心衰的效果不明顯。在給予15 mg/kg劑量時(shí)大鼠的死亡率升高，所以確定異丙腎上腺素的給藥劑量為5 mg/kg。隨后又對(duì)給藥時(shí)間進(jìn)行了考察，分別考察給藥4、6、8周的心衰效果，結(jié)果表明給藥6周時(shí)大鼠的心衰效果較明顯，心電圖ST段明顯壓低并且大鼠的死亡率低，故確定給藥時(shí)間為6周。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research of effective iterative phase state and pharmacodynamic verification of Shengmai Yin from perspective of effective phase

DOU Jin-jin1, ZHANG Xi-wu2, WANG Lu-xuan2, XU Zuo-di3, LI Yong-ji2, LIU Zhen-qiang2, BAO Lei2

1. The First Affiliated Hospital of Heilongjiang University of Chinese Medicine, Harbin 150040, China 2. Heilongjiang University of Chinese Medicine, Harbin 150040, China 3. Heilongjiang Zhenbaodao Pharmaceutical Co., Ltd., Harbin 150060, China

To complete the effective phase state separation, characterization and pharmacodynamic verification of Shengmai Yin (Pulse-activating Decoction, 生脈飲) under the guidance of the traditional Chinese medicines (TCM) pharmaceutical delivery theory from the perspective of effective phase, and to identify the effective iterative phase of treatment of Shengmai Yin on the heart failure model of SD rats with deficiency of bothand.Membrane dialysis and centrifugation were used to carry out effective phase separation of Shengmai Yin; The separated phases, particle size, Zeta potential, and PDI of solution were measured by using Malvern laser particle size analyzer. The salinity and conductivity of the separated Shengmai Yin solution were measured by the salinity meter and the conductivity meter to complete the study on the effective phase behavior of Shengmai Yin; The pharmacodynamic study of Shengmai Yin was verified on the SD rat heart failure model with deficiency of bothand.The particle size distribution of each phase was: suspension phase > Shengmai Yin solution > colloidal phase > true solution; The order of PDI was: Shengmai Yin solution > suspension phase > colloidal phase > true solution; The order of Zeta potential values of each phase was: true solution > colloid phase > Shengmai Yin solution > suspension phase; The order of conductivity of each phase was: Shengmai Yin solution > suspension state > colloidal state > true solution; The order of the salinity of each state was: suspension state > Shengmai Yin solution > colloidal state > true solution. The indexes of the rats in the Shengmai Yin solution and the colloidal phase group were significantly improved compared with those of the model group (< 0.05), but the indexes of the true solution group and the suspension phase group were not significant compared with the model group. The difference proved that the colloidal phase was the effective iterative phase state of Shengmai Yin solution.Under the guidance of the pharmaceutical delivery theory of TCM, the pharmacodynamic research is used as the evaluation index, and the effective iterative phase of Shengmai Yin is identified from the perspective of the effective phase, and then the effective iterative phase is used as the evaluation index to guide the development of new medicine, which can provide a new way of thinking for development of new medicine in traditional Chinese medicine.

theory of TCM pharmaceutical delivery; effective phase; effective iterative phase; ShengmaiYin (Pulse-activating Decoction); heart failure; pharmacodynamics; deficiency of bothand; salinity; conductivity; suspension phase; solution; colloidal phase; true solution

R283.6

A

0253 - 2670(2021)04 - 0993 - 07

10.7501/j.issn.0253-2670.2021.04.011

2020-10-19

國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（81703719）；黑龍江省博士后特別資助（博士后青年英才計(jì)劃，LBH-TZ1620）；黑龍江省博士后科研啟動(dòng)基金項(xiàng)目（LBH-Z11276）；黑龍江省博士后科研啟動(dòng)基金項(xiàng)目（LBH-Q16215）；黑龍江省自然科學(xué)基金項(xiàng)目（H2018050）；黑龍江省自然科學(xué)基金項(xiàng)目（LH2019H102）；黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)?；痦?xiàng)目（201831）；黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)校基金項(xiàng)目（2019MS40）

竇金金（1980—），女，副主任醫(yī)師，博士，研究方向?yàn)橹形麽t(yī)結(jié)合防治心血管病。E-mail: doujinjin1980@126.com

包 蕾（1984—），女，助理研究員，碩士，研究方向?yàn)橹饕獜氖陆?jīng)皮給藥、中藥注射劑及新藥開發(fā)研究工作。Tel/Fax: (0451)82107952 E-mail: 154329396@qq.com

#并列一作簡(jiǎn)介：張喜武（1982—），男，副研究員，博士，碩士生導(dǎo)師，研究方向?yàn)橹兴幖{米靶向技術(shù)研究。Tel/Fax: (0451)87266988 E-mail: 149772105@qq.com

[責(zé)任編輯 鄭禮勝]