臨床藥師參與4例抗菌藥物致規(guī)律血液透析患者癲癇發(fā)作的藥物治療過程中的藥學監(jiān)護

易愛玲，楊希，朱麗

血液透析是慢性腎功能衰竭終末期患者賴以生存的治療基礎，使用人工方法部分替代或全部腎臟的排泄功能，凈化血液，延長患者的生存周期。但由于患者免疫功能受損白細胞功能異常及營養(yǎng)不良等綜合因素影響，血液透析患者易并發(fā)感染，是僅次于心血管并發(fā)癥導致血液透析患者死亡的主要危險因素，也是導致血液透析患者住院的主要原因，嚴重影響了患者的生活質量和長期生存率[1]。血液透析患者的給藥劑量與方式均與肝腎功能正?；颊哂胁町?，血液透析患者癲癇發(fā)生率較高，有研究報道稱，1/3的血液透析患者可發(fā)生癲癇。導致癲癇發(fā)作的原因多種多樣，癥狀的表現(xiàn)為各種神經(jīng)精神癥狀。本文就臨床藥師參與抗菌藥物使用導致血液透析患者癲癇發(fā)作的藥物治療過程，幫助住院醫(yī)師調(diào)整抗感染治療方案。

1 病例資料

病例1.男，63歲，2019年6月20日因“間斷胸悶、胸痛1月余，再發(fā)1 d”入院。患者于2019年5月無明顯誘因感胸悶、心前區(qū)疼痛，平臥休息時明顯，站立位及坐位時緩解，無明顯喘氣，無咳嗽、咯痰，無咯血，無發(fā)熱，伴呃逆，無反酸、腹脹、腹痛、惡心、嘔吐，無大汗、意識障礙，無頭昏、頭痛，曾分別在江漢大學附屬黃陂區(qū)人民醫(yī)院及湖北省人民醫(yī)院就診，考慮“急性冠脈綜合征”，于2019年5月29日在武漢市第三醫(yī)院心內(nèi)科行用2根導管的冠狀動脈造影術+經(jīng)皮冠狀動脈球囊擴張成形術+冠狀動脈藥物涂層支架置入術治療，術后患者胸痛癥狀緩解，并給予規(guī)律口服阿司匹林腸溶片100 mg，每天1次；氯吡格雷75 mg每天1次；阿托伐他汀鈣20 mg每天1次；抗血小板聚集、調(diào)脂等治療，2019年6月19日患者再次感胸悶，影響入睡，無大汗、黑朦，無喘氣，為求診治于2019年6月20日來江漢大學附屬黃陂區(qū)人民醫(yī)院就診，門診以“尿毒癥”收住院。起病以來，精神、飲食、睡眠欠佳，大便如常，小便200～300 ml/d，體力下降。健康狀況一般；尿毒癥維持性血液透析治療8年，低分子肝素鈣抗凝；高血壓病史10余年，血壓峰值達180/90 mmHg以上，目前口服硝苯地平緩釋片40 mg，每天2次降壓治療，血壓控制差，波動大。有高血壓心臟病，急性左心功能衰竭史；否認肝炎、結核或其他傳染病史；2012年3月于武漢市第三醫(yī)院行左腕部動靜脈造瘺術；否認過敏史。入院查體：T：36.6 ℃，P：80 次/min，R：20 次/min，BP：150/80 mmHg。神志清楚，慢性病容，皮膚鞏膜無黃染，全身淺表淋巴結未捫及腫大，頸靜脈正常。心界不大，心率80 次/min，心律齊，各瓣膜區(qū)未聞及雜音。胸廓未見異常，雙肺叩診呈清音，雙肺呼吸音粗，未聞及干濕啰音及胸膜摩擦音。腹部外形正常，全腹柔軟，無壓痛及反跳痛，腹部未觸及包塊，肝臟肋下未觸及，脾臟肋下未觸及，腎臟未觸及。雙下肢無水腫。患者入院后予以阿司匹林腸溶片100 mg每天1次；氯吡格雷75 mg每天1次；阿托伐他汀鈣20 mg睡前；單硝酸異山梨酯緩釋片40 mg每天1次；多糖鐵復合物40 mg每天1次；葉酸片10 mg每天3次；腺苷鈷胺2片每天3次；單硝酸異山梨酯針5 ml靜脈滴注每天1次治療。7月10日，患者頭胸CT提示：兩側放射冠腔隙性腦梗死；腦萎縮；兩肺下葉感染性病變；兩側胸腔積液。7月10日-7月13日，美洛西林2.5 g靜脈滴注，每12小時1次，抗感染治療。7月14日晨8：10無明顯誘因突發(fā)牙關緊閉，意識喪失，四肢不自主抽搐，持續(xù)約3 min后自行停止，查體：BP 130/90 mmHg，雙肺呼吸音粗，未及干濕性啰音，心率88 次/min，律齊，腹軟，無壓痛、反跳痛，雙下肢無水腫，予以地西泮注射液5 mg肌肉注射，壓舌板防止舌咬傷，加用丙戊酸鈉口服抗癲癇治療。

病例2.男，70歲，體質量82 kg，2019年7月8日因“胸悶、喘氣2月余，發(fā)熱、咳嗽、咯痰3 d”入院?；颊?019年4月余前無明顯誘因出現(xiàn)胸悶、喘氣，活動后明顯，并有夜間陣發(fā)性呼吸困難，伴有乏力、頭昏不適，無胸痛、暈厥，無畏寒、發(fā)熱，無咳嗽、咯痰，無惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉，經(jīng)規(guī)律血液透析治療，胸悶可減輕，近3 d無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，曾自行測體溫達37.5 ℃，伴咳嗽、咯白色泡沫樣痰，伴夜間陣發(fā)性呼吸困難，覺納差、乏力，進食少，院外未行特殊處理，今為進一步診療就診江漢大學附屬黃陂區(qū)人民醫(yī)院門診，門診以“依賴腎透析”收入腎病內(nèi)科。起病以來，患者精神欠佳，納差，睡眠欠佳，無尿，大便正常，體力下降，體質量無明顯變化。

患者有慢性腎功能不全病史，曾因尿量極度減少，肌酐最高達202 μmol/L，曾于醫(yī)院腎內(nèi)科住院治療?；颊?月前因腎衰竭行透析治療，目前規(guī)律維持透析治療，3次/周；高血壓病史8年，最高血壓180/110 mmHg，服用替米沙坦、美托洛爾等藥物控制血壓，近期血壓波動明顯，自行停用降壓藥，有冠心病、陳舊性心肌梗死病史；糖尿病病史10余年，目前皮下注射賴脯胰島素17 U三餐前每天3次+優(yōu)比靈30 U睡前控制血糖，血糖控制不詳。有甲減病史6年，具體不詳；有腦梗死病史；有便秘史。2003年腎囊腫手術史；入院查體：T：36.6 ℃，P：72 次/min，R：20 次/min，BP：80/60 mmHg。神志清楚，急性病容，皮膚鞏膜無黃染，全身淺表淋巴結未捫及腫大，頸靜脈正常。心界不大，心率72次/min，心律齊，各瓣膜區(qū)未聞及雜音。胸廓未見異常，雙肺叩診呈清音，雙肺呼吸音清，未聞及干濕啰音及胸膜摩擦音。腹部外形正常，全腹柔軟，無壓痛及反跳痛，腹部未觸及包塊，肝臟肋下未觸及，脾臟肋下未觸及，腎臟未觸及。雙下肢無水腫。

臨床診斷：(1)慢性腎臟病5期；(2)尿毒癥心肌?。?3)心功能Ⅲ級；(4)急性上呼吸道感染；(5)腎性貧血；(6)胸腔積液；(7)冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。?8)高血壓病3級(極高危)；(9)2型糖尿病；(10)甲狀腺功能減退?；颊呷朐汉笥枰灶^孢噻肟鈉舒巴坦鈉1.5 g靜脈滴注，每12小時1次；前列地爾注射液10 μg靜脈滴注每天1次；阿托伐他汀鈣片20 mg口服，每天1次；單硝酸異山梨酯緩釋片40 mg口服，每天2次；左甲狀腺素片50 μg口服，每天1次；鹽酸伊伐布雷定片半片口服，每天2次；氯吡格雷1片口服，每天1次；美托洛爾緩釋片47.5 mg口服，每天1次治療。7月10日13：43患者突發(fā)牙關緊閉，顏面部及四肢抽搐，伴意識喪失，立即予以壓舌板壓舌，地西泮注射液10 mg肌肉注射，并給予心電監(jiān)護、吸氧，患者5 min后意識恢復。

病例3.男，67歲，體質量51 kg，2019年7月9日因“維持性血液透析1月余，嘔血半小時”入院。 患者為“腎移植術后”患者，1月前出現(xiàn)納差、惡心查腎功能減退，血肌酐600 μmol/L，并開始行維持性血液透析，近1月來感納差癥狀未緩解，無頭暈、頭痛，無胸悶、喘氣，無咳嗽、咯痰，無腹痛、腹瀉，無尿頻、尿急、尿痛，無肉眼血尿，無下肢水腫等不適，近2 d，曾解黑色稀糊樣大便2次，每次量約200 g，未加重視，今日來院行血液透析治療后出現(xiàn)惡心、嘔吐物為咖啡狀液體，量約500 ml，為求進一步診治，遂來醫(yī)院，急診以“慢性腎功能不全，腎移植狀態(tài)，上消化道出血”收入腎病內(nèi)科?；颊咂鸩∫詠?，精神、食欲、睡眠欠佳，尿量約500 ml，大便如上述，體力下降，體質量無明顯變化。既往史：健康狀況一般；有高血壓史20年，血壓最高200/100 mmHg，口服“苯磺酸氨氯地平5 mg每天1次+美托洛爾緩釋片47.5 mg每天1次”降壓治療，血壓控制在140/80 mmHg左右，2019年1月1日因冠心病，急性心肌梗死行PCI術，術后口服氯吡格雷75 mg每天1次”，2004年因尿毒癥行腎移植術，目前口服潑尼松5 mg/d，嗎替麥考酚酯片、環(huán)孢素治療。

2019年3月5日醫(yī)院腎功能全套六項：尿素氮12.9 mmol/L↑; 肌酐352.5 μmol/L↑;長期口服開同、百令膠囊治療；有高尿酸血癥病史，口服“非布司他40 mg每天1次”；否認肝炎、結核或其他傳染病史；2004年行腎移植術，2019年1月1日行冠心病PCI術；否認過敏史。入院查體：T：36.6 ℃，P：100 次/min，R：20 次/min，BP：140/80 mmHg。神志清楚，慢性病容，皮膚鞏膜無黃染，全身淺表淋巴結未捫及腫大，頸靜脈正常。心界不大，心率100 次/min，心律齊，各瓣膜區(qū)未聞及雜音。胸廓未見異常，雙肺叩診呈清音，雙肺呼吸音清，未聞及干濕啰音及胸膜摩擦音。腹部外形正常，全腹柔軟，無壓痛及反跳痛，腹部未觸及包塊，肝臟肋下未觸及，脾臟肋下未觸及，腎臟未觸及。雙下肢無水腫。

臨床診斷：(1)消化道出血；(2)慢性腎臟病5期；(3)腎性貧血；(4)腎移植狀態(tài)；(5)冠狀動脈粥樣硬化性心臟病 PCI術后；(6)高血壓病3級(極高危)；(7)高尿酸血癥?；颊呷朐汉笥枰远□－h(huán)磷腺苷鈣40 mg靜脈滴注，每天1次；艾司奧美拉唑40 mg靜脈滴注，每8小時1次；生長抑素3 mg持續(xù)微量泵入治療； 7月14日夜間患者出現(xiàn)發(fā)熱，最高體溫達38.4 ℃，血常規(guī)提示：中性粒細胞77.40%↑;C反應蛋白161.15 mg/L↑;降鈣素原11.53 ng/ml↑?？紤]院內(nèi)感染，給予物理降溫，使用頭孢他啶2 g靜脈滴注，每12小時1次，抗感染治療。7月23日00：44患者突發(fā)煩躁不安、胡言亂語后意識喪失，立即予心電監(jiān)護、吸氧，患者5 min后意識恢復。

病例4.男，85歲，2019年8月13日因“規(guī)律血液透析1年余，咳嗽咯痰2 d”入院?；颊咭?guī)律血液透析1年余，2 d前無明顯誘因出現(xiàn)咳嗽咯痰，白色痰，無發(fā)熱、關節(jié)痛、脫發(fā)、口腔潰瘍，無皮膚紫癜、腹痛、黑便，無頭痛、頭暈，無胸悶、喘氣、心慌，無惡心、嘔吐，無肉眼血尿、排尿不適，無腰、腹痛、排尿困難。為求進一步診治遂來醫(yī)院，門診以“慢性腎衰竭”收入腎病內(nèi)科。起病以來，患者精神差，飲食可，睡眠欠佳，大便正常，小便量少，體力下降，體質量無明顯變化。

既往史：健康狀況一般：有“高血壓病”史10余年，血壓最高180/90 mmHg，目前口服“硝苯地平控釋片、坎地沙坦、美托洛爾緩釋片”降壓治療。有“房顫”病史：有“冠心病”史20年余，2012年行“冠脈脈造影及支架植入術(3枚)”治療。否認肝炎、結核或其他傳染病史：因需血液透析治療行右側頸內(nèi)靜脈置管術，否認過敏史。入院查體：T：36.5 ℃，P：78 次/min，R：20 次/min，BP：120/80 mmHg，神志清楚、查體合作，無病容，全身淺表淋巴結未捫及腫大，心界不大，心律齊，心音有力，各膜區(qū)未聞及雜音。雙側呼吸運動均勻，無增強或者減弱，雙肺呼吸音粗，未聞及干濕啰音及胸膜摩擦音。腹部外形正常，全腹柔軟，無壓痛及反跳痛，雙乳突區(qū)無壓痛，肝臟肋下未觸及，脾臟肋下未觸及。雙下肢無水腫。生理反射存在，病理反射未引出。臨床診斷：(1)慢性腎臟病5期；(2)冠狀動脈粥樣硬化性心臟病心功能Ⅱ級；(3)肺部感染；(4)高血壓3級極高危組?；颊?月14日體溫37.5 ℃，血常規(guī)提示：中性粒細胞88.40%↑; C反應蛋白157.4 mg/L↑;降鈣素原8.53 ng/ml↑。CT提示右肺感染。予以頭孢噻肟鈉舒巴坦鈉1.5 g靜脈滴注，每12小時1次，抗感染治療。8月16日16：44患者患者突發(fā)牙關緊閉，顏面部及四肢抽搐，伴意識喪失，立即予以壓舌板壓舌，地西泮注射液10 mg肌肉注射，口服丙戊酸鈉抗癲癇治療，并給予心電監(jiān)護、吸氧，患者5 min后意識恢復。

2 臨床藥師參與藥物治療過程

病例1.男，63歲，體質量40 kg，肌酐553.7 μmol/L，經(jīng)計算，患者內(nèi)生肌酐清除率為6.84 ml/min。使用美洛西林2.5 g靜脈滴注，每12小時1次，抗感染治療。根據(jù)《國家抗微生物治療指南》(第2版)推薦，內(nèi)生肌酐清除率為6.84 ml/min需調(diào)整美洛西林劑量為1～2 g，每8～12小時1次，日劑量為2～6 g，符合指南推薦。

病例2，男，70歲，體質量82 kg，肌酐723.3 μmol/L，經(jīng)計算，患者內(nèi)生肌酐清除率為9.76 ml/min。應用頭孢噻肟鈉舒巴坦鈉1.5 g靜脈滴注，每12小時1次，抗感染治療。根據(jù)《國家抗微生物治療指南》(第2版)推薦，內(nèi)生肌酐清除率為6.84 ml/min需調(diào)整頭孢噻肟劑量為1～2 g，每天1次，舒巴坦每天最高劑量為1 g，符合指南推薦。

病例3，男，67歲，體質量51 kg，肌酐2 333.9 μmol/L，經(jīng)計算，患者內(nèi)生肌酐清除率為19.58 ml/min。應用頭孢他啶2 g靜脈滴注，每12小時1次，抗感染治療。根據(jù)《國家抗微生物治療指南》(第2版)推薦，內(nèi)生肌酐清除率為19.58 ml/min需調(diào)整頭孢他啶的劑量為1 g，每天1次，透析后給1 g，此患者用藥劑量偏大，不符合指南推薦調(diào)整。臨床藥師建議住院醫(yī)師調(diào)整頭孢他啶的劑量為1 g，每天1次后，患者未再發(fā)癲癇，住院20 d好轉出院。

病例4，男，85歲，體質量35 kg，肌酐777.7 μmol/L，經(jīng)計算，患者內(nèi)生肌酐清除率為3.05 ml/min。應用頭孢噻肟鈉舒巴坦鈉1.5 g靜脈滴注，每12小時1次，抗感染治療。根據(jù)《國家抗微生物治療指南》(第2版)推薦，內(nèi)生肌酐清除率為6.84 ml/min需調(diào)整頭孢噻肟劑量為1～2 g，每天1次，舒巴坦每天最高劑量為1 g，符合指南推薦。

3 討 論

4例病例均為規(guī)律每周3次血液透析患者，其抗感染治療方案由臨床藥師根據(jù)患者腎損傷情況調(diào)整為指南推薦劑量，4例患者均產(chǎn)生了癲癇發(fā)作的不良反應，具體表現(xiàn)為牙關緊閉、四肢抽搐、意識喪失，給予吸氧、壓舌板壓舌、地西泮肌肉注射或口服丙戊酸鈉后癲癇未再發(fā)作。根據(jù)臨床醫(yī)師分析及神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師會診，最終考慮4例患者癲癇發(fā)作為抗生素導致的不良反應。美洛西林、頭孢他啶、頭孢噻肟為β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物，舒巴坦為β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，其藥動學參數(shù)見表1[2-3]。

表1 抗菌藥物的藥動學參數(shù)

從表1中可看出4種抗菌藥物主要經(jīng)腎臟排泄，且終末期腎病患者藥物半衰期延長。本文中4例患者嚴重腎功能受損，每周規(guī)律透析3次。藥物或其代謝產(chǎn)物經(jīng)腎臟排泄減少，半衰期延長，導致血藥濃度升高；腎功能不全時藥物由腎小管重吸收速率及吸收程度均降低，因水腫、血漿白蛋白降低使藥物與血漿蛋白結合量減少，藥物游離部分增多，影響血藥濃度[4]。因此，透析日的患者，如果藥物血漿蛋白結合率高，但由于機體缺乏白蛋白，實際血漿蛋白結合率較正常人低，游離藥物增多，血液透析清除的藥物量不變，易造成藥物蓄積，導致不良反應。非透析日時，藥物排泄減少，藥物易蓄積，更易產(chǎn)生不良反應。

綜上所述，臨床藥師認為在腎損傷患者的用藥過程中，應謹慎選擇 β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物，嚴格掌握其用藥適應證，應根據(jù)肌酐清除率，按照要求調(diào)節(jié)其藥物劑量。臨床藥師建議醫(yī)師：腎功能不全需要血液透析的患者合并感染時，病理生理學特征可影響抗菌藥物的PK/PD，且個體化差異較大，需根據(jù)患者的腎功能減退程度、抗菌藥物對腎毒性的大小、藥物的體內(nèi)過程及藥動學特點、抗菌藥物經(jīng)血液透析或腹膜透析后可清除的程度來選擇抗菌藥物，還要根據(jù)不同種類的抗菌藥物的PK/PD特點，適當調(diào)整抗菌藥物劑量、滴注方式及給藥時間，針對具體病例的特點，結合患者的臨床表現(xiàn)和診療過程，臨床藥師參與制訂個體用藥方案，必要時監(jiān)測抗菌藥物的血藥濃度，并在治療全過程給予藥學監(jiān)護[5]。同時注意抗菌藥物引發(fā)的不良反應，采取個體化的給藥方式，可獲得良好的抗感染療效，提高用藥安全性。今后我院臨床藥師應進一步加大對尿毒癥患者用藥的監(jiān)測力度，對不規(guī)范用藥給予糾正，為臨床調(diào)整給藥方案提供可靠的實驗室依據(jù)，有效提高治療成功率，減少藥物不良反應，節(jié)省患者治療時間[6]。本研究對今后臨床制定抗菌藥物治療方案及指導臨床合理用藥具有重要意義。