沙利度胺聯(lián)合R-GEMOX方案治療復(fù)發(fā)性套細胞淋巴瘤的臨床效果

鄭琳琳，許學(xué)杰，李冰，吳偉丹

套細胞淋巴瘤(MCL)[1]在非霍奇金淋巴瘤(NHL)中非常少見，僅占全部NHL的6%。MCL主要分為3種類型：一類為經(jīng)典型MCL，組織形態(tài)單一，臨床上常表現(xiàn)為侵犯淋巴結(jié)或結(jié)外器官；另一類為白血病樣非淋巴結(jié)性MCL，又稱為惰性MCL，臨床上常表現(xiàn)為侵犯外周血、骨髓和脾，病情發(fā)展較為緩慢，病程較長；最后一類為原位MCL，常呈散播性，很少被發(fā)現(xiàn)。目前臨床治療仍以全身化療為主，其中一種方案為R-GEMOX(利妥昔單抗+吉西他濱+奧沙利鉑)，R-GEMOX方案在治療MCL時雖然有一定療效，但是疾病復(fù)發(fā)率較高，只有極少數(shù)患者治后未復(fù)發(fā)，在患者中接受度不高。因此，如何選擇安全性更高，療效更好且不良反應(yīng)更小的治療方案，是目前臨床醫(yī)學(xué)亟需解決的問題。沙利度胺具有抗血管生成、免疫調(diào)節(jié)及抗炎作用，且已有研究表明沙利度胺應(yīng)用于臨床是安全可靠的[2]。本次研究觀察沙利度胺聯(lián)合R-GEMOX方案(利妥昔單抗+吉西他濱+奧沙利鉑)治療復(fù)發(fā)性MCL的效果，以期對MCL的治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年6月-2019年6月莆田學(xué)院附屬醫(yī)院收治的經(jīng)正規(guī)方案治療后復(fù)發(fā)的MCL患者68例，采用隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組，每組34例。觀察組男21例，女13例；年齡20～59(46.55±4.26)歲；臨床分期：Ⅰ期6例，Ⅱ期13例，Ⅲ期7例，Ⅳ期8例。對照組男18例，女16例；年齡20～65(48.66±5.22)歲；臨床分期：Ⅰ期3例，Ⅱ期14例，Ⅲ期10例，Ⅳ期7例。2組患者臨床資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準，患者及家屬知曉研究內(nèi)容并簽署知情同意書。

1.2 納入及排除標準 納入標準：(1)患者符合《套細胞淋巴瘤診斷與治療中國專家共識(2016年版)》對MCL的診斷標準[3]；(2)入院前1周內(nèi)未接受其他藥物或化療方案治療者；(3)對沙利度胺聯(lián)合R-GEMOX方案耐受者。排除標準：(1)對沙利度胺聯(lián)合R-GEMOX方案過敏者；(2)有精神疾病或認知功能障礙者。

1.3 治療方法 對照組進行單純R-GEMOX方案治療：利妥昔單抗注射液(上海羅氏制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準字J20170005)375 mg/m2，化療前1 d靜脈滴注；注射用鹽酸吉西他濱(江蘇豪森藥業(yè)集團有限公司生產(chǎn)，國藥準字H20030104)1 000 mg/m2，第1、8天靜脈滴注；注射用奧沙利鉑[齊魯制藥(海南)有限公司生產(chǎn)，國藥準字H20093167]130 mg/m2，第1天靜脈滴注，21～28 d為1個化療周期。

觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上，采用沙利度胺片(常州制藥廠有限公司生產(chǎn)，國藥準字H32026129)100 mg/d口服起始，每周遞增50 mg，直至200 mg/d，治療21～28 d為1個化療周期，3個周期后評價臨床效果，每1個周期評價不良反應(yīng)。化療期間常規(guī)給予止吐、水化對癥處理。

2組均至少完成3個化療周期。

1.4 觀察指標 (1)治療3個周期后，臨床控制率；(2)治療前后2組生活質(zhì)量評分：采用生存質(zhì)量量表(QLQ-C30)進行評估，包括社會功能、認知功能、情感功能、軀體功能、角色功能、總體健康狀況幾個維度，分值越高患者生活質(zhì)量越好；(3)統(tǒng)計患者治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括血小板減少、便秘惡吐、白細胞減少等；(4)隨訪1年，統(tǒng)計2組患者生存率。

1.5 療效評定標準 按照《實體瘤療效評價標準-RECIST》[4]進行評價。完全緩解(CR)：原腫瘤病灶完全消失，維持在4周以上；部分緩解(PR)：原腫瘤病灶最大徑之和減少≥30%，維持在4周以上；穩(wěn)定(SD)：原腫瘤病灶保持不變；進展(PD)：出現(xiàn)新病灶且>20%。臨床控制率=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1 臨床效果比較 治療3個周期后，觀察組臨床控制率為79.41% ，高于對照組的55.88%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.300，P=0.038)。見表1。

表1 2組患者臨床效果比較 [例(%)]

2.2 生活質(zhì)量評分比較 治療前，2組患者各項生活質(zhì)量評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療3個周期后，2組社會功能、認知功能、情感功能、軀體功能、角色功能、總體健康狀況評分均較治療前升高，且觀察組高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。見表2。

表2 2組患者治療前后生活質(zhì)量評分比較分)

2.3 不良反應(yīng)比較 觀察組不良反應(yīng)總發(fā)生率為5.88%，低于對照組的26.47%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=5.314，P=0.021)。見表3。

表3 2組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 [例(%)]

2.4 生存率比較 隨訪1年，觀察組生存率為47.06%(16/34)，高于對照組的23.53%(8/34)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.121，P=0.042)。

3 討 論

MCL又被稱為中心細胞性淋巴瘤，由非典型小淋巴細胞組成，廣泛圍繞正常生發(fā)中心，套區(qū)增寬，故稱為MCL。MCL主要發(fā)生在淋巴結(jié)內(nèi)，最常見的表現(xiàn)是淋巴結(jié)腫大，經(jīng)常伴隨全身癥狀，約70%患者在診斷時已是Ⅲ期或Ⅳ期病變，預(yù)后較差[5-6]。MCL是一組生物學(xué)及臨床特征高度異質(zhì)性惡性腫瘤，同時具有惰性和高侵襲性特征，且治愈后復(fù)發(fā)率較高，臨床上往往采用高強度的挽救化療，如MINE、MACOP-B、proMACE-CytaBOM等，其CR僅為20%～40%，且不良反應(yīng)較大。年輕患者更傾向于更高強度的藥物治療，由于年齡限制，老年患者往往無法接受這種高強度治療，由于無效的挽救，部分患者將不具備移植治療的條件，部分患者將在SCT后復(fù)發(fā)，嚴重威脅了患者的生命安全。

隨著生物治療技術(shù)的提高，MCL的治療效果顯著提升，目前使用的R-GEMOX方案治療MCL，方案包含利妥昔單抗+吉西他濱+奧沙利鉑，其中，利妥昔單抗與瘤細胞上的CD20結(jié)合觸發(fā)細胞免疫反應(yīng)，是治療瘤細胞的成功方法之一，這種定向結(jié)合是治療的關(guān)鍵，可提高再次緩解率[7-8]。吉西他濱是嘧啶類抗代謝藥物，其有與阿糖胞苷相似的結(jié)構(gòu)，具有活性高、安全性良好的特點[9]；可抑制脫氧核糖核苷酸的合成，調(diào)節(jié)淋巴瘤細胞CD20的表達，增強利妥昔單抗的藥效，協(xié)同鉑類藥物治療效果更佳，具有廣譜抗癌的特性，在實體瘤如肺癌治療中具有良好效果。第3代鉑類抗癌藥奧沙利鉑不良反應(yīng)較小，其是對癌細胞殺傷力較強、療效較好的一類抗癌藥。在既往研究中，采用奧沙利鉑聯(lián)合吉西他濱和利妥昔單抗方案治療復(fù)發(fā)MCL，臨床獲益率為56.22%，不良反應(yīng)發(fā)生率較高，具有局限性，需聯(lián)合用藥[10-11]。沙利度胺是一種氨基酸衍生物，具有鎮(zhèn)靜止痛、免疫調(diào)節(jié)、抗炎、抑制血管生成及抗腫瘤作用。近年來發(fā)現(xiàn)其在抗腫瘤方面效果較好，可提高機體免疫力，對化療藥物的不良反應(yīng)有緩解作用，減輕患者痛苦。姚麗鴿等[12]研究證實，對期非小細胞肺癌患者以沙利度胺聯(lián)合GP方案可延長患者生存時間，提高生存質(zhì)量，證實了沙利度胺在惡性腫瘤治療中的優(yōu)勢。

本研究結(jié)果顯示，應(yīng)用沙利度胺聯(lián)合R-GEMOX方案治療復(fù)發(fā)MCL，34例中CR 10例、PR 14例、SD 3例，臨床控制率(CR+PR+SD)為79.41%，單獨應(yīng)用R-GEMOX方案總有效率為55.88%，觀察組臨床控制率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。治療后2組患者社會功能、認知功能、情感功能、軀體功能、角色功能、總體健康狀況評分均較治療前升高，且觀察組高于對照組(P<0.05或P<0.01)。患者耐受良好，觀察組不良反應(yīng)總發(fā)生率為5.88%，低于對照組的26.47%(P<0.05)。隨訪1年，觀察組生存率為47.06%，高于對照組的23.53%(P<0.05)。

綜上所述，沙利度胺聯(lián)合R-GEMOX方案治療復(fù)發(fā)性MCL效果較好，可顯著提高療效，提高患者生活質(zhì)量，且不良反應(yīng)發(fā)生率，藥物耐受性好，提高患者生存率，可在臨床推廣應(yīng)用。