人參皂苷Rh2抗膠質(zhì)瘤機(jī)制的研究進(jìn)展*

楊新宇，李苗苗 綜述，潘 東，李少一△ 審校

(1.中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院神經(jīng)外科，沈陽(yáng) 110004；2.遼寧省鞍山市中心醫(yī)院神經(jīng)外科 114001)

人參是一種歷史悠久的藥材，在古時(shí)候就被認(rèn)為具有十分珍貴的藥理作用。多種研究發(fā)現(xiàn)，人參在人類抗癌、抗炎、抗衰老中效果明顯，具有十分強(qiáng)大的生物學(xué)效應(yīng)[1]。研究者利用現(xiàn)代化的提取技術(shù)，從人參中提取了多種活性物質(zhì)，包括Rh2、Rg3等生物活性因子，其中Rh2在抑制腫瘤生長(zhǎng)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤細(xì)胞侵襲性等方面具有重要作用[2]。人多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是腦內(nèi)最常見(jiàn)的原發(fā)惡性腫瘤，病理學(xué)上分為原發(fā)和繼發(fā)兩種類型，前者原發(fā)于腦實(shí)質(zhì)內(nèi)，后者多由間變性星形細(xì)胞瘤惡變而來(lái)。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤具有生長(zhǎng)迅速，侵襲性強(qiáng)等特點(diǎn)，由于膠質(zhì)瘤干細(xì)胞的存在，膠質(zhì)瘤具備了根治率低、復(fù)發(fā)性高的特征[3]。經(jīng)過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，人參皂苷Rh2(GRh2)可通過(guò)多種途徑發(fā)揮抑制膠質(zhì)瘤的作用，綜述如下。

1 抑制周期蛋白依賴性激酶(CDK)/周期蛋白(Cyclin)蛋白表達(dá)水平

細(xì)胞周期蛋白是一類隨著真核細(xì)胞周期進(jìn)展而濃度規(guī)律變化的蛋白質(zhì)，他們通過(guò)活化周期蛋白依賴激酶來(lái)調(diào)節(jié)周期中各時(shí)相的進(jìn)程。根據(jù)LI等[4]研究，經(jīng)過(guò)GRh2處理后，膠質(zhì)瘤細(xì)胞的存活率明顯降低,且這種抑制作用呈劑量依賴性，同時(shí)，GRh2下調(diào)了膠質(zhì)瘤細(xì)胞中CDK4和Cyclin E及蛋白激酶B(Akt)的表達(dá)。經(jīng)過(guò)深入研究發(fā)現(xiàn)，GRh2的處理使腫瘤細(xì)胞周期停滯于G0/G1期，這種效應(yīng)在多種癌型中均被驗(yàn)證，并明顯促進(jìn)了凋亡調(diào)節(jié)因子(Bcl2)相關(guān)X凋亡調(diào)節(jié)因子(Bax)和天冬氨酸蛋白水解酶(caspase-3)的表達(dá)，同時(shí)下調(diào)了Cyclin D1的表達(dá)[5]。此外，GRh2被發(fā)現(xiàn)能夠下調(diào)細(xì)胞黏附蛋白N-cadherin和整聯(lián)蛋白(Integrin-β1)的表達(dá)，同時(shí)抑制黏著斑激酶的磷酸化[6]。上述結(jié)果表明GRh2不但可以抑制細(xì)胞周期蛋白基因的表達(dá)，而且可以阻止其激活相應(yīng)CDK分子，從而抑制細(xì)胞增殖分裂。關(guān)于其是與細(xì)胞周期蛋白基因結(jié)合以抑制轉(zhuǎn)錄，還是結(jié)合其mRNA以抑制表達(dá)，或與miRNA相關(guān)，目前仍不十分清楚，有待進(jìn)一步探索。

2 抑制表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)/磷脂酰肌醇激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mTor)信號(hào)通路

EGFR廣泛分布于哺乳動(dòng)物上皮細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞、成纖維細(xì)胞表面，大量研究證實(shí)，EGFR信號(hào)通路在細(xì)胞組織的增殖分化中發(fā)揮著重要作用[7]。該信號(hào)通路不僅調(diào)控正常細(xì)胞生長(zhǎng)與增殖，還在肺癌、膠質(zhì)瘤等腫瘤組織的惡性增殖中發(fā)揮重要作用。有研究報(bào)道，EGFR通路中的部分因子在膠質(zhì)瘤細(xì)胞中存在明顯的過(guò)度表達(dá)，提示其與膠質(zhì)瘤細(xì)胞的繁衍過(guò)程密不可分[8]。LI等[9]研究發(fā)現(xiàn)，在經(jīng)過(guò)GRh2處理后的小鼠膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的細(xì)胞中，EGFR的表達(dá)水平相比于對(duì)照組有明顯降低，這種情況在體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)中均得到證實(shí)，若提高EGFR表達(dá)水平，則GRh2對(duì)膠質(zhì)瘤的生長(zhǎng)抑制作用明顯降低。由此可得知，GRh2的抗膠質(zhì)瘤活性很大程度上依賴于下調(diào)EGFR的表達(dá)水平。而針對(duì)其作用機(jī)制，目前已有研究證實(shí)，GRh2與表皮生長(zhǎng)因子(EGF)競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合EGFR[10]；且經(jīng)過(guò)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，GRh2對(duì)EGFR的親和力要遠(yuǎn)高于EGF，而前者所形成的GRh2-EGFR復(fù)合體并不會(huì)對(duì)其下游信號(hào)因子產(chǎn)生明顯激活效應(yīng)。在另一項(xiàng)研究中，采用膠質(zhì)瘤細(xì)胞系A(chǔ)-172細(xì)胞，并加入PI3K抑制劑(LY294002)和雷帕霉素以分別抑制Akt和mTor，結(jié)果發(fā)現(xiàn)EGF促進(jìn)膠質(zhì)瘤生長(zhǎng)的作用受到明顯抑制[10]，證明了EGFR/PI3K/Akt/mTor級(jí)聯(lián)反應(yīng)在膠質(zhì)瘤的生長(zhǎng)中發(fā)揮重要作用。

3 下調(diào)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)表達(dá)水平

血管新生及血管形成在惡性腫瘤的生長(zhǎng)和侵襲過(guò)程發(fā)揮重要作用，而VEGF能明顯促進(jìn)腫瘤組織中血管的新生，此分子效應(yīng)在包括膠質(zhì)瘤在內(nèi)的多種腫瘤模型中廣泛存在[11]。據(jù)研究發(fā)現(xiàn)，VEGF家族中有多種分泌蛋白，可作為配體與3種特定結(jié)構(gòu)域的受體結(jié)合，構(gòu)成VEGF-血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(VEGFR)循環(huán)調(diào)控多種細(xì)胞內(nèi)效應(yīng)[12-13]。而在癌癥相關(guān)的新生血管形成的機(jī)制中，有多種細(xì)胞因子參與該過(guò)程的調(diào)控，經(jīng)過(guò)大量實(shí)驗(yàn)，目前刺激腫瘤血管生長(zhǎng)的可能因子有成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子、血管生成素、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)、VEGF，其中研究最為廣泛和深入的效應(yīng)因子為VEGF家族蛋白[14-15]。據(jù)研究發(fā)現(xiàn)，相比于正常組織，在膠質(zhì)瘤細(xì)胞系及膠質(zhì)瘤組織中，VEGF蛋白表達(dá)水平明顯升高，而替莫唑胺作為膠質(zhì)瘤患者常用化療藥物之一，被發(fā)現(xiàn)可以明顯下調(diào)U87MG細(xì)胞中的VEGF表達(dá)水平[16]。據(jù)生物信息數(shù)據(jù)庫(kù)預(yù)測(cè)，腫瘤組織中VEGF的表達(dá)很可能受到 miRNA-497的調(diào)控，后者已被證實(shí)可以在多種癌組織中發(fā)揮抑癌效應(yīng)，這為GRh2在膠質(zhì)瘤中調(diào)控VEGF的作用機(jī)制提供了新的思路[17]。

4 調(diào)控細(xì)胞內(nèi)miRNA表達(dá)水平

miRNA表達(dá)家族譜在細(xì)胞的各種生理生化活動(dòng)中扮演著重要角色，它們參與細(xì)胞的增殖、分化及表型等多數(shù)正?；虍惓５募?xì)胞生命進(jìn)程，故而在抗腫瘤及抑制異常細(xì)胞增生中具有難以估量的潛在作用[18]。越來(lái)越多的證據(jù)表明，miRNA在上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化、腫瘤干細(xì)胞發(fā)生和腫瘤代謝的過(guò)程中發(fā)揮重要作用，某些miRNA分子的異常表達(dá)成為腫瘤進(jìn)展的關(guān)鍵點(diǎn)[19]，這些發(fā)現(xiàn)不僅為包括膠質(zhì)瘤在內(nèi)的多種腫瘤的分子發(fā)病機(jī)制提供了新的見(jiàn)解，還對(duì)識(shí)別miRNA作為治療干預(yù)的潛在靶點(diǎn)提示了作用。

4.1 調(diào)控miRNA-128表達(dá)

WU等[20]研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)對(duì)膠質(zhì)瘤細(xì)胞系A(chǔ)172、T98MG及U251細(xì)胞的觀察，在使用GRh2處理后，利用miRNA芯片陣列和實(shí)時(shí)熒光定量PCR測(cè)定法檢測(cè)miRNA表達(dá)譜，發(fā)現(xiàn)14種miRNA表達(dá)水平上調(diào)、12種miRNA表達(dá)水平下調(diào)，其中最具特征性的為miRNA-128表達(dá)增加和miRNA-21表達(dá)降低。研究發(fā)現(xiàn)，GRh2可使得膠質(zhì)瘤細(xì)胞中miRNA-128過(guò)度表達(dá)，而加入miRNA-128抑制劑后，GRh2對(duì)膠質(zhì)瘤細(xì)胞系的抑制作用明顯降低。此外，單獨(dú)使用GRh2或GRh2 + miR-128抑制劑處理細(xì)胞后中，經(jīng)比色實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，在GRh2處理的U251膠質(zhì)瘤細(xì)胞中，caspase-3活性呈明顯劑量和時(shí)間依賴性，再根據(jù)檢測(cè)了含有E2F3a-3-UTR序列的熒光素酶報(bào)告基因的活性，發(fā)現(xiàn)GRh2處理后的膠質(zhì)瘤細(xì)胞系相比于對(duì)照組的E2F轉(zhuǎn)錄因子3a(E2F3a)表達(dá)水平明顯下降。既往研究證實(shí)，E2F3a過(guò)表達(dá)對(duì)腫瘤細(xì)胞增殖、生長(zhǎng)具有促進(jìn)作用[21]，這表明GRh2可促進(jìn)膠質(zhì)瘤細(xì)胞miRNA-128過(guò)表達(dá)，從而增強(qiáng)caspase-3的活化作用，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡[22]；同時(shí)，抑制E2F3a的表達(dá)，可抑制腫瘤增殖作用。

4.2 調(diào)控miRNA-21表達(dá)

經(jīng)過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，miRNA-21是一種的致癌基因表達(dá)產(chǎn)物，在多種惡性腫瘤中最常過(guò)度表達(dá)，且已被證明參與多種相關(guān)過(guò)程，包括細(xì)胞增殖、凋亡、侵襲和轉(zhuǎn)移[23]。而miRNA-21在細(xì)胞內(nèi)的作用靶點(diǎn)可能包括同源性磷酸酶(PTEN)[24]、原肌球蛋白1(TPM1)[25]、程序性細(xì)胞凋亡因子4(PDCD4)[26]和異質(zhì)性細(xì)胞核核糖核蛋白K(HNRPK)[27]等。其中，PTEN是位于人類染色體10q23區(qū)域的抑癌基因，通過(guò)干擾多種通路誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，其主要靶點(diǎn)為質(zhì)膜內(nèi)在蛋白(PIP3)，是PI3K的直接產(chǎn)物，該基因的激活可阻斷PI3K/Akt信號(hào)通路，抑制包括膠質(zhì)瘤在內(nèi)的多種癌細(xì)胞的增殖生長(zhǎng)[28-29]，在膠質(zhì)瘤中，miRNA-21的下調(diào)有助于抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞增殖侵襲及降低其耐藥性，而這種小分子RNA可能作為GRh2的潛在靶點(diǎn)[30]。在SHI等[31]研究中，miRNA-21的表達(dá)在膠質(zhì)瘤中被上調(diào)，從而降低Bax/Bcl比值、抑制caspase-3分子活性，下調(diào)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的凋亡過(guò)程。

5 調(diào)控MMP家族蛋白表達(dá)

細(xì)胞外基質(zhì)是存在于正常組織細(xì)胞周圍的復(fù)合物質(zhì)，在腫瘤細(xì)胞的侵襲中具有一定的阻礙作用，而MMP是一種蛋白水解酶，他們幾乎能降解細(xì)胞外基質(zhì)中的各種蛋白組分，破壞正常細(xì)胞的組織學(xué)屏障，在腫瘤細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移中發(fā)揮關(guān)鍵作用[32]。目前為止，MMP-2、MMP-9、MMP-13都被證實(shí)在膠質(zhì)瘤細(xì)胞中表達(dá)[33-34]。

5.1 調(diào)控MMP-13

GUAN等[35]研究發(fā)現(xiàn)，采用膠質(zhì)瘤細(xì)胞系U251檢測(cè)GRh2對(duì)膠質(zhì)瘤細(xì)胞侵襲性的影響，使用劃痕愈合試驗(yàn)和Transwell遷移試驗(yàn)，證實(shí)GRh2確實(shí)抑制了膠質(zhì)瘤細(xì)胞的侵襲擴(kuò)散。同時(shí)，研究人員檢測(cè)了經(jīng)過(guò)GRh2處理后膠質(zhì)瘤細(xì)胞中3種MMP蛋白的表達(dá)情況，利用實(shí)時(shí)熒光定量PCR(RT-qPCR)和Western blot檢測(cè)其蛋白水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)GRh2可明顯抑制膠質(zhì)瘤中MMP-13的表達(dá)水平，而對(duì)MMP-2和MMP-9的表達(dá)水平未見(jiàn)明顯影響，同時(shí)，酶聯(lián)免疫吸附法可進(jìn)一步證實(shí)MMP-13的表達(dá)水平下調(diào)。已知c-Jun氨基末端激酶(JNK)、細(xì)胞外調(diào)節(jié)激酶(ERK)/絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)和PI3K/Akt這3種信號(hào)通路均可激活MMP-13，實(shí)驗(yàn)中分別加入3種通路的特定抑制劑，發(fā)現(xiàn)只有Akt抑制劑LY294002明顯抑制MMP-13的分泌。綜上所述，GRh2通過(guò)抑制PI3K/Akt信號(hào)通路，降低了膠質(zhì)瘤中MMP-13的分泌，減少了腫瘤組織對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)的破壞，降低了膠質(zhì)瘤的侵襲性。

5.2 調(diào)控MMP-2

GONG等[36]研究發(fā)現(xiàn)，VEGF在膠質(zhì)瘤細(xì)胞中的過(guò)表達(dá)可以增加MMP-2的含量，也就是說(shuō)前者對(duì)后者起正調(diào)控作用。相反，MMP-2的含量變化卻對(duì)VEGF無(wú)明顯調(diào)控作用。而VEGF主要通過(guò)激活ERK/MAPK通路發(fā)揮作用來(lái)上調(diào)MMP-2的表達(dá)水平。因而GRh2可能通過(guò)下調(diào)VEGF的表達(dá)水平，抑制MMP-2的分泌，從而抑制膠質(zhì)瘤組織的侵襲性。

5.3 調(diào)控MMP-9

根據(jù)QI等[37]研究，MMP-9在膠質(zhì)瘤侵襲中起重要作用，而GRh2可以抑制佛波酯(PMA)誘導(dǎo)的人星形膠質(zhì)細(xì)胞MMP-9的分泌和蛋白表達(dá)，且在這個(gè)過(guò)程中GRh2可能是通過(guò)抑制核因子-κB(NF-κB)、K-box和MADS-box轉(zhuǎn)錄因子家族蛋白(AP-1)信號(hào)因子來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)MMP-9的調(diào)控。在這一過(guò)程中，筆者發(fā)現(xiàn)前述兩種因子的DNA結(jié)合和轉(zhuǎn)錄活動(dòng)被明顯抑制，此外，GRh2抑制了由PMA誘導(dǎo)的p38 MAPK、ERK和JNK信號(hào)通路的活動(dòng)，而這些因子正是NF-κB和AP-1的上游調(diào)控途徑。

6 調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)離子水平

細(xì)胞內(nèi)的各種離子在生物信息轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)控過(guò)程中發(fā)揮著重要作用，細(xì)胞內(nèi)離子濃度水平的高低可以直接或間接地對(duì)各種信號(hào)通路的級(jí)聯(lián)分子產(chǎn)生影響，從而調(diào)控細(xì)胞的增殖、生長(zhǎng)、黏附、轉(zhuǎn)移和凋亡等生物學(xué)行為。當(dāng)細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度過(guò)高時(shí)，鈣過(guò)載將促進(jìn)細(xì)胞凋亡[38]。最近的一項(xiàng)研究證實(shí)，GRh2可以上調(diào)U-87MG細(xì)胞內(nèi)的鈣離子濃度，增加U-87膠質(zhì)瘤細(xì)胞的凋亡比例，文獻(xiàn)同時(shí)指出，介于未檢測(cè)到細(xì)胞器內(nèi)鈣離子的過(guò)量釋放，GRh2可能通過(guò)影響細(xì)胞表面鈣通道LTCC來(lái)調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鈣離子的濃度變化[39]。隨著研究的進(jìn)展，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，GRh2對(duì)U-87細(xì)胞鈣離子的調(diào)節(jié)還可依靠于上調(diào)膠質(zhì)瘤的電壓依賴性L型鈣通道蛋白(Cav1.2)的表達(dá)來(lái)實(shí)現(xiàn)[40]。

7 調(diào)節(jié)免疫相關(guān)機(jī)制

7.1 調(diào)控NF-κB信號(hào)通路

NF-κB信號(hào)通路的激活與正常組織的癌變具有密切關(guān)系，在組織細(xì)胞遭到外界刺激和破壞時(shí)，會(huì)誘發(fā)激活包括NF-κB在內(nèi)的炎癥信號(hào)通路，通過(guò)作用于NF-κB激酶抑制劑(IKK)及NF-κB抑制劑(IKB)等分子，促進(jìn)和加快腫瘤發(fā)展進(jìn)程[41]。在一項(xiàng)針對(duì)膠質(zhì)瘤患者病理組織的研究中，與正常腦組織相比，膠質(zhì)瘤組織中的NF-κB表達(dá)水平明顯升高，且與腫瘤的惡性程度具有明顯正向相關(guān)性[42]。而在加用了NF-κB抑制劑后，體外膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖活性受到明顯抑制[43]。 此外，活化的NF-κB1可以通過(guò)促進(jìn)Bcl2的表達(dá)來(lái)抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞的早期凋亡[44]，這表明尋求新型藥物來(lái)抑制NF-κB通路成為治療膠質(zhì)瘤的潛在靶點(diǎn)。在針對(duì)肝細(xì)胞癌的研究中，GRh2可以結(jié)合膜聯(lián)蛋白(Annexin A2)，抑制后者與NF-κB p50亞基交互作用和細(xì)胞核共定位，下調(diào)NF-κB信號(hào)通路的表達(dá)[45]。上述研究表明，GRh2可能通過(guò)NF-κB通路發(fā)揮抗膠質(zhì)瘤的效應(yīng)。

7.2 調(diào)節(jié)炎性因子

白細(xì)胞介素(IL)-6和IL-10等分子是免疫相關(guān)的重要炎性因子。有研究發(fā)現(xiàn)，在86例膠質(zhì)瘤患者的病理組織切片及腦脊液和血清標(biāo)本中，與未患此病的成人相比，IL-6表達(dá)水平均升高，且隨著膠質(zhì)瘤級(jí)別的提高，其含量也逐漸增高。同時(shí)，經(jīng)外源IL-6處理后，U87和U251膠質(zhì)瘤細(xì)胞的侵襲性明顯升高，因此，該分子可作為治療膠質(zhì)瘤的靶點(diǎn)蛋白[46]。此外，利用膠質(zhì)瘤細(xì)胞系T98G和U87的研究發(fā)現(xiàn)，IL-6可誘導(dǎo)蛋白多糖結(jié)合蛋白(SDCBP)及其mRNA的過(guò)度表達(dá)，從而增強(qiáng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖和侵襲能力，此過(guò)程可能由酪氨酸蛋白激酶家族蛋白(JAK2)/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子(STAT3)信號(hào)通路介導(dǎo)[47]。而GRh2對(duì)腦組織損傷狀態(tài)下IL-6的表達(dá)存在抑制效應(yīng)[48]，這表明炎性因子可作為人參皂苷的潛在治療靶點(diǎn)，值得更加深入的研究。

7.3 與免疫系統(tǒng)的相互作用

免疫系統(tǒng)是人體抵抗外來(lái)病原體和自身異物的主要功能部分，包括巨噬細(xì)胞/小膠質(zhì)細(xì)胞、白細(xì)胞分化抗原陽(yáng)性(CD)細(xì)胞及自然殺傷(NK)細(xì)胞，惡性程度較高的膠質(zhì)瘤普遍存在著免疫逃逸的機(jī)制，從而降低免疫系統(tǒng)對(duì)膠質(zhì)瘤的抑制效應(yīng)[49]。對(duì)巨噬細(xì)胞而言，未暴露于腫瘤衍生因子中的幼稚小膠質(zhì)細(xì)胞可發(fā)揮抗腫瘤活性，刺激細(xì)胞周期阻滯[50]。但此種效應(yīng)在膠質(zhì)瘤微環(huán)境中出現(xiàn)了缺失[51]，而這種現(xiàn)象極有可能由巨噬細(xì)胞亞型分化導(dǎo)致[52]。同時(shí)，最近的一項(xiàng)研究證實(shí)，GRh2在體外環(huán)境中可以對(duì)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生調(diào)控[53]，這表明GRh2可能作用于膠質(zhì)瘤免疫微環(huán)境，從而抑制膠質(zhì)瘤的免疫逃逸狀態(tài)。

8 總 結(jié)

目前，GRh2抗膠質(zhì)瘤的主要分子機(jī)制見(jiàn)圖1。人多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最嚴(yán)重的腫瘤之一，手術(shù)切除難度大，術(shù)后復(fù)發(fā)率極高，多數(shù)患者預(yù)后生存時(shí)間不超過(guò)1年。GRh2在大量的實(shí)驗(yàn)研究中被證實(shí)可通過(guò)多種機(jī)制抑制膠質(zhì)瘤的生長(zhǎng)增殖和侵襲轉(zhuǎn)移，這對(duì)膠質(zhì)瘤的藥物治療的開(kāi)發(fā)提供了許多思路。根據(jù)目前的技術(shù)，在臨床手術(shù)切除的基礎(chǔ)上配合有效的藥物治療方案，可提高膠質(zhì)瘤患者的預(yù)后生存率。

圖1 GRh2抗膠質(zhì)瘤分子機(jī)制