重慶市肺結(jié)核患者密切接觸兒童的早期篩查研究*

余 雅,王嘉涌,劉 英,吳 波

(1.重慶市結(jié)核病防治所區(qū)縣防治科 400050；2.重慶市涪陵區(qū)結(jié)核病防治所防治科 408000；3.重慶市結(jié)核病防治所醫(yī)教科 400050；4.重慶市結(jié)核病防治所綜合防治科 400050)

據(jù)世界衛(wèi)生組織最新估算，2018年0～14歲結(jié)核新發(fā)患兒約112萬，占全球結(jié)核病新發(fā)患者總數(shù)的11%[1]，而近3年肺結(jié)核患兒占新發(fā)結(jié)核患者的比例均不低于10%[1-3]。作為全球結(jié)核病第二高負(fù)擔(dān)國家，我國肺結(jié)核患兒疫情也不容樂觀[4]，全國報告的0～14歲肺結(jié)核患兒人數(shù)占全人口肺結(jié)核新發(fā)病例數(shù)的比例約1%[5]，與估算發(fā)病數(shù)相差甚遠(yuǎn)[6]，但重慶市肺結(jié)核患兒登記報告與全國趨勢一致[7]?？梢姺谓Y(jié)核患兒發(fā)現(xiàn)率非常低。全球結(jié)核病的控制重點在于通過早發(fā)現(xiàn)、早診斷、及時有效治療傳染源，從而降低結(jié)核病的傳播。因此，本研究旨在通過采取措施、擴大搜尋范圍，增加篩查手段，以提高重慶市肺結(jié)核患兒的早期發(fā)現(xiàn)率，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2017年7月1日至2018年6月31日采用簡單抽樣方法，于重慶市39個區(qū)縣中選取10個區(qū)縣作為研究范圍，分為干預(yù)組和對照組，每組各5個區(qū)縣，其中干預(yù)組為巴南區(qū)、涪陵區(qū)、潼南區(qū)、武隆區(qū)和彭水縣，對照組為渝北區(qū)、墊江縣、江津區(qū)、南川區(qū)和豐都縣。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)新診斷并登記治療的活動性肺結(jié)核患者的密切接觸者；(2)年齡0～14周歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)本人及監(jiān)護人不同意參與研究；(2)合并有人免疫缺陷病毒(HIV)兒童。不符合任一納入標(biāo)準(zhǔn)或滿足任一排除標(biāo)準(zhǔn)的研究對象不納入項目。密接接觸者定義為在指示病例被診斷前3個月至開始治療后14 d，與其共同居住在同一住宅超過7 d的家庭成員，或與指示病例在同一密閉空間連續(xù)接觸8 h或累計接觸40 h及以上的同事、同學(xué)、朋友或鄰居等。結(jié)核菌素皮膚試驗(tuberculin skin test，TST)強陽性的判定標(biāo)準(zhǔn)為皮膚硬結(jié)平均直徑大于或等于15 mm，或小于或等于15 mm，但局部有水皰、壞死[8-9]。本研究獲得重慶市結(jié)核病防治所倫理委員會的審核批準(zhǔn)，對活動性肺結(jié)核患者和相關(guān)兒童的調(diào)查研究均獲得本人或監(jiān)護人的知情同意。

1.2 方法

1.2.1研究方法

采取連續(xù)選例的方法，收集干預(yù)組所有活動性肺結(jié)核患者和對照組所有痰涂片陽性肺結(jié)核患者信息，通過調(diào)查獲得與其密切接觸的兒童資料，并納入研究。通過主動干預(yù)和早期篩查，比較兩組密切接觸者的TST強陽性率和結(jié)核病檢出率情況。對所有研究對象使用結(jié)構(gòu)化問卷進(jìn)行調(diào)查，收集人口社會學(xué)數(shù)據(jù)。病例按肺結(jié)核診斷標(biāo)準(zhǔn)(WS288-2008)進(jìn)行診斷。隨訪觀察時間為6個月。

1.2.2現(xiàn)場實施

干預(yù)組采用以下干預(yù)措施開展早期結(jié)核感染檢測和后期隨訪復(fù)查。首先，對納入研究的0～14歲兒童先進(jìn)行TST檢測，對強陽性的兒童再進(jìn)行胸部X射線檢查和痰涂片檢查。如果無痰等確診有困難時推薦到重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院進(jìn)一步明確診斷。其次，對TST檢測強陽性的兒童，但通過進(jìn)一步檢查確定未患肺結(jié)核的兒童，連續(xù)進(jìn)行定期隨訪，督促其定期到定點醫(yī)院進(jìn)行復(fù)查。最后，對所有干預(yù)組定期進(jìn)行回訪和健康教育宣傳。對照組按照《中國結(jié)核病防治規(guī)劃實施工作指南(2008版)》[10]的要求開展痰涂片陽性肺結(jié)核患者的兒童密切接觸者癥狀詢問，有肺結(jié)核可疑癥狀的兒童再進(jìn)行TST檢測和下一步檢查，對無癥狀但自愿開展TST檢測的兒童也納入對照組研究。

1.2.3樣本量估算

按照以下假設(shè)進(jìn)行：干預(yù)組比對照組結(jié)核篩查發(fā)現(xiàn)率提高15%，對照組發(fā)現(xiàn)率根據(jù)以往調(diào)查和文獻(xiàn)報道設(shè)置為16%[17]，α取單側(cè)0.05，β取單側(cè)0.1，干預(yù)組和對照組至少各需要51例。

1.2.4偏倚控制

制訂詳細(xì)明確的資料收集方法，對相關(guān)工作人員進(jìn)行培訓(xùn)，定期進(jìn)行現(xiàn)場督導(dǎo)，減少信息偏倚。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS22.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料以頻數(shù)或百分率表示，比較采用χ2檢驗；相關(guān)性采用logistic回歸分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 研究對象的基本情況

干預(yù)組共815例密切接觸兒童，其中69例因發(fā)熱、過敏等原因無法進(jìn)行TST檢測，未納入研究，最終納入746例，年齡2～14歲，平均(12.6±1.3)歲。對照組共673例密切接觸兒童，年齡1～14歲，平均(11.7±2.9)歲。兩組年齡、性別、受教育階段、戶籍和與指示病例關(guān)系比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 研究對象的基本情況(n)

2.2 密切接觸兒童篩查情況

2.2.1癥狀篩查

干預(yù)組中有癥狀的有45例(6.0%)，其中有咳嗽咳痰癥狀的35例，有胸痛、頭暈等其他癥狀10例，無癥狀701例。對照組中有癥狀的20例(3.0%)，其中有咳嗽咳痰癥狀的19例，有胸痛癥狀1例，無癥狀653例。

2.2.2TST檢測

干預(yù)組對全部密切接觸兒童進(jìn)行TST檢測，其中強陽性117例(15.7%)。對照組共對13例有癥狀和322例無癥狀密切接觸兒童進(jìn)行TST檢測，其中強陽性18例(2.7%)。logistic回歸結(jié)果顯示，干預(yù)組TST強陽性率高于對照組(OR=5.6，95%CI=3.3～9.6)，見表2。

2.3 密切接觸兒童的肺結(jié)核檢出情況

干預(yù)組胸片異常45例，痰涂片陽性3例、陰性32例，無痰等未做痰涂片檢查的10例，結(jié)合密切接觸史，TST檢測、胸片和痰涂片檢查結(jié)果綜合考慮，最終診斷肺結(jié)核患兒45例，其中痰涂片陽性3例。對照組診斷肺結(jié)核患兒8例，其中痰涂片陽性1例、陰性6例，結(jié)核性胸膜炎1例。logistic回歸進(jìn)行分析結(jié)果顯示，干預(yù)組結(jié)核病檢出率高于對照組(OR=3.5，95%CI：1.5～8.0)。干預(yù)組中菌陰肺結(jié)核密切接觸者的肺結(jié)核檢出率為3%(20/656)，干預(yù)組中菌陰肺結(jié)核密切接觸兒童的結(jié)核檢出率和對照組中菌陽肺結(jié)核密切接觸兒童的結(jié)核檢出率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=5.300，P=0.018)。

表2 不同指示病例的兒童密切接觸者強陽性率比較

3 討 論

由于兒童結(jié)核病的臨床癥狀及影像學(xué)特征不典型，難以獲取高質(zhì)量的痰標(biāo)本進(jìn)行病原學(xué)檢測，導(dǎo)致兒童結(jié)核病的發(fā)現(xiàn)率均遠(yuǎn)低于成人。兒童感染結(jié)核分枝桿菌后，如不及時發(fā)現(xiàn)治療，易合并嚴(yán)重的肺外結(jié)核[11]，進(jìn)展迅速、危及生命。要有效控制兒童結(jié)核病，首先要更早、更多地檢出已經(jīng)患病的兒童，但由于各地經(jīng)費、人員等條件的限制，在全國范圍內(nèi)開展大規(guī)模的兒童結(jié)核病的篩查不符合實際。

肺結(jié)核患者是肺結(jié)核病的主要傳染源，其密切接觸者是結(jié)核病的高危人群，與普通人群相比具有更高的感染率和發(fā)病率[12]，尤其是機體免疫功能尚未發(fā)育成熟的兒童。而根據(jù)文獻(xiàn)報道，51.5%的肺結(jié)核患兒有明確的接觸史[13]，兒童結(jié)核的傳染源往往來自有密切接觸的家人、同學(xué)、保姆或幼兒園保育人員等肺結(jié)核患者[14-15]。大量研究證實，密切接觸者篩查是發(fā)現(xiàn)結(jié)核病患者的有效方法之一，但由于接觸者的配合、調(diào)查者的態(tài)度和溝通技能及地理經(jīng)濟等因素，密切接觸者篩查的效果受到影響[16]。重慶市目前執(zhí)行全國統(tǒng)一的密切接觸者篩查策略，即僅對涂片陽性的肺結(jié)核患者的密切接觸者進(jìn)行癥狀篩查，然而國內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，菌陰肺結(jié)核的密切接觸者結(jié)核感染率高達(dá)30%[17]，那么現(xiàn)行的篩查方法勢必會漏掉那些與菌陰肺結(jié)核患者密切接觸的兒童。因此，本研究從有密切接觸史的兒童著手，同時將篩查的對象擴大到與活動性肺結(jié)核密切接觸的兒童，分析是否能提高兒童結(jié)核病例的發(fā)現(xiàn)及效果。

現(xiàn)行的篩查流程為先進(jìn)行癥狀詢問，無癥狀則篩查終止，有肺結(jié)核可疑癥狀者再提供進(jìn)一步的結(jié)核感染篩查和相關(guān)檢查。然而由于癥狀判斷的主觀性較強，部分兒童密切接觸者年齡較小，不能準(zhǔn)確描述是否有咳嗽咳痰等肺結(jié)核可疑癥狀，家長或監(jiān)護人對肺結(jié)核的相關(guān)知識不了解，誤以為是感冒等未告知醫(yī)生，導(dǎo)致部分兒童只進(jìn)行了癥狀詢問，未進(jìn)行下一步結(jié)核感染篩查。

國外研究發(fā)現(xiàn)，在適當(dāng)?shù)沫h(huán)境下，采用積極的病例發(fā)現(xiàn)策略，如加強社區(qū)篩查、接觸者追蹤、鼓勵動員居民參加健康篩查和挨家挨戶上門隨訪可提高肺結(jié)核病例的發(fā)現(xiàn)[18]。國內(nèi)4個省份[19]和烏干達(dá)[20]的研究發(fā)現(xiàn)，家庭中有癥狀和無癥狀的接觸者罹患結(jié)核的風(fēng)險均很高，建議對無癥狀的接觸者也要進(jìn)行結(jié)核篩查。尼泊爾的一項加強兒童肺結(jié)核病例發(fā)現(xiàn)的研究發(fā)現(xiàn)，在采用了家庭接觸者篩查，公立和私營診所合作，報銷私營診所診療費用、社區(qū)保健醫(yī)生上門訪問等一系列干預(yù)措施后，干預(yù)組肺結(jié)核病例報告數(shù)量顯著高于對照組[21]。但上述研究均是在痰涂片陽性肺結(jié)核的接觸者中進(jìn)行，忽略了菌陰肺結(jié)核在其密切接觸者中也有一定的傳播。一項來自印度的研究發(fā)現(xiàn)，只篩查痰涂片陽性肺結(jié)核的密切接觸者會漏掉1/3的結(jié)核感染者，對所有診斷為肺結(jié)核患者的接觸者進(jìn)行篩查是更適當(dāng)?shù)姆椒╗22]。

對重慶市近2年與痰涂片陽性肺結(jié)核患者密切接觸的兒童篩查情況進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)基層結(jié)核病定點醫(yī)療機構(gòu)對目標(biāo)兒童的篩查力度不足，有接近一半的密切接觸兒童沒有進(jìn)行癥狀篩查后的其他檢查，兒童密切接觸者中肺結(jié)核病例的檢出率僅為0.3%[23]。因此，本研究在擴大篩查范圍的同時，在兒童及其監(jiān)護人知情同意的基礎(chǔ)上，對干預(yù)組同時進(jìn)行癥狀詢問和TST結(jié)核感染篩查。通過優(yōu)化篩查流程，增加篩查手段，干預(yù)組發(fā)現(xiàn)了更多的兒童結(jié)核感染者。這部分兒童是結(jié)核發(fā)病的高危人群，將作為下一步的重點觀察對象，通過結(jié)核病防治機構(gòu)對其進(jìn)行定期的隨訪，第一時間掌握其發(fā)病情況。經(jīng)過進(jìn)一步檢查，干預(yù)組檢出了更多的兒童肺結(jié)核病例，及時地進(jìn)行了規(guī)范治療和隨訪管理，避免兒童病情延誤，對兒童結(jié)核病疫情的控制具有重要意義。

本文研究存在一定的局限性，兩組研究對象在人口社會學(xué)特征上分布不均衡，因此在計算TST強陽性率和兒童肺結(jié)核病例檢出率的時候，將年齡、性別、受教育階段、戶籍和與指示病例關(guān)系作為協(xié)變量，采用logistic回歸分析，以減少研究結(jié)果偏倚。

目前用于結(jié)核感染篩查的方法主要有TST檢測和γ干擾素釋放試驗(interferon-γ release assays,IGRAs)，但由于IGRAs檢測費用較高，且大部分縣區(qū)的結(jié)核病定點醫(yī)療機構(gòu)不具備IGRAs檢測的技術(shù)，不適合在條件不成熟的地區(qū)大規(guī)模的開展。TST檢測費用較低，技術(shù)成熟，用于兒童密切接觸者的篩查符合成本效益，因此對有密切接觸史的兒童同時進(jìn)行癥狀詢問和TST檢測，以助于提高兒童結(jié)核感染者和肺結(jié)核病例的發(fā)現(xiàn)。同時，考慮接觸菌陰肺結(jié)核患者的密切接觸者結(jié)核感染率也較高，故在經(jīng)費和人員充足的縣區(qū)可將篩查范圍擴大到接觸活動性肺結(jié)核患者的兒童，加大篩查力度，提高兒童肺結(jié)核病例的發(fā)現(xiàn)，做好有效控制兒童結(jié)核疫情的第一步。

綜上所述，重慶市兒童結(jié)核疫情嚴(yán)重，目前仍有大量兒童結(jié)核病例未被發(fā)現(xiàn)。因此，為有效控制本市的兒童結(jié)核疫情，首先要提高兒童結(jié)核病例的發(fā)現(xiàn)率，通過結(jié)核分枝桿菌感染篩查可及時發(fā)現(xiàn)兒童結(jié)核感染者，有助于開展進(jìn)一步的檢查。