地特胰島素聯(lián)合伏格列波糖治療老年T2DM患者早期糖尿病腎病的療效研究

黃義芬，何陽杰

(重慶市大足區(qū)人民醫(yī)院內(nèi)分泌科 402360)

中國糖尿病患病率逐年升高，根據(jù)國際糖尿病聯(lián)合會(huì)(IDF)發(fā)布的《糖尿病地圖》數(shù)據(jù)顯示，目前中國糖尿病患者人數(shù)已超1億，居世界首位[1]。老年群體中2型糖尿病(T2DM)有著較高的發(fā)病率，且老年患者身體各項(xiàng)機(jī)能明顯減退，大多存在各種合并癥，進(jìn)一步增加心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[2]。糖尿病腎病是糖尿病慢性微血管并發(fā)癥之一，是導(dǎo)致終末期腎病的重要原因[3-4]。尿微量清蛋白(MAU)是糖尿病腎病早期標(biāo)志物，同時(shí)也是全身血管內(nèi)皮損傷的標(biāo)志[5-6]。高糖狀態(tài)是糖尿病腎病主要危險(xiǎn)因素，而MAU早期干預(yù)可有效延緩糖尿病腎病的進(jìn)展[7-8]。本文觀察地特胰島素聯(lián)合伏格列波糖對(duì)新診斷老年T2DM患者早期糖尿病腎病改善情況，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年7月至2018年1月本院住院治療的100例新診斷伴早期糖尿病腎病的老年T2DM患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡大于或等于60歲，性別不限；(2)新診斷的T2DM患者，T2DM符合1999年世界衛(wèi)生組織(WHO)糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)：空腹血糖(FPG)≥7.0 mmol/L，或餐后2 h血糖(2 h PPG)≥11.1 mmol/L，未用降糖藥物治療者；(3)合并早期糖尿病腎病，糖尿病腎病符合2012年國際腎臟病組織“腎臟病：改善全球預(yù)后”(KDIGO)診斷標(biāo)準(zhǔn)：24 h MAU排泄率(UAER)為30～300 mg。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)1型糖尿病患者；(2)對(duì)格列美脲或伏格列波糖片過敏者；(3)肝功能不全(丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶或天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶高于正常值上限3倍以上)患者；(4)腎功能不全(血肌酐大于18 mg/L，腎小球?yàn)V過率小于40 mL·min-1·1.73 m-2)患者；(5)妊娠或哺乳期婦女；(6)糖尿病急性并發(fā)癥者(糖尿病酮癥酸中毒、高血糖高滲狀態(tài)等)；(7)藥物濫用或酗酒者，以及精神障礙不能合作者；(8)有消化吸收功能障礙及其他內(nèi)分泌疾病者。本研究遵循赫爾辛基宣言及藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范(GCP)指導(dǎo)原則。所有研究對(duì)象納入前均經(jīng)充分知情，自愿參加本臨床研究，并簽署書面知情同意書。

1.2 方法

1.2.1治療方式

研究對(duì)象嚴(yán)格執(zhí)行糖尿病飲食控制，適度運(yùn)動(dòng)鍛煉。對(duì)照組予以格列美脲2 mg/d[賽諾菲(北京)制藥有限公司生產(chǎn)，規(guī)格2毫克/片]聯(lián)合伏格列波糖片0.2 mg三餐嚼服(天津武田藥品有限公司生產(chǎn)，規(guī)格0.2毫克/片)降糖治療。觀察組予以地特胰島素注射液[諾和諾德(中國)制藥有限公司，300 U/支]睡前，起始劑量0.1～0.2 U·kg-1·d-1，聯(lián)合伏格列波糖片0.2 mg三餐嚼服(天津武田藥品有限公司生產(chǎn)，規(guī)格0.2毫克/片)降糖治療。注射部位以腹壁為主，同時(shí)可選擇大腿、臀部或上臂三角肌。住院期間每天5：00血糖檢測(cè)(空腹、餐后2 h、睡前)，根據(jù)血糖監(jiān)測(cè)值增減口服藥及胰島素劑量，直至血糖達(dá)標(biāo)(血糖控制目標(biāo)設(shè)定： FPG≤7.0 mmol/L，2 h PPG≤10.0 mmol/L)。口服藥最大劑量：格列美脲劑量至4 mg。病情穩(wěn)定出院后繼續(xù)住院治療方案，每4周門診隨訪，依據(jù)血糖控制情況調(diào)整降糖藥物劑量，共計(jì)觀察12周。

1.2.2樣本量估算

本研究的樣本量基于先前有關(guān)胰島素降糖治療在早期糖尿病腎病中的改善作用的報(bào)道[9-11]。假設(shè)觀察組較對(duì)照組UAER至少有20 mg的組間差異，且從基線到12周的UAER變化的標(biāo)準(zhǔn)偏差為30 mg，故兩組樣本量共計(jì)77例。假設(shè)隨訪期間失訪率為20%，則至少需要92例患者。因此，本研究最終入組人數(shù)為100例。

1.2.3資料收集與療效評(píng)價(jià)

(1)人體學(xué)參數(shù)測(cè)定。由經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)化培訓(xùn)的技術(shù)人員依據(jù)操作標(biāo)準(zhǔn)，專人進(jìn)行身高、體重、血壓等人體學(xué)參數(shù)測(cè)定。BMI=體重(kg)/身高(m2)，胰島β細(xì)胞功能指數(shù)(HOMA-β)=20×空腹胰島素(FINS)/(FPG—3.5)。(2)UAER測(cè)定。收集患者晨起7：00至次日晨起7：00的24 h尿液，添加甲醛4～5 mL防腐，采用放射免疫比濁法測(cè)定UAER。(3)療效評(píng)價(jià)指標(biāo)。主要療效指標(biāo)：治療前后UAER變化情況。次要療效指標(biāo)：BMI、治療前后糖化血紅蛋白(HbA1c)、FPG、2 h PPG、FINS、三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇、HOMA-β變化情況。(4)安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)。兩組治療期間低血糖不良事件的發(fā)生率。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 兩組基線指標(biāo)比較

本研究入組合并早期糖尿病腎病的新診斷老年T2DM患者100例，其中男52例，女48例，平均年齡(67.6±5.0)歲。隨訪過程中因不明原因失訪、患者更換居住地、治療中未能遵從醫(yī)囑脫落9例，最終91例患者完成治療隨訪(對(duì)照組45例，觀察組46例)。兩組基線資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

表1 兩組基線指標(biāo)比較

2.2 兩組次要療效評(píng)價(jià)指標(biāo)比較

治療后兩組HbA1c、FPG、2 h PPG明顯降低，F(xiàn)INS、HOMA-β明顯升高，且觀察組變化更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

2.3 兩組治療前后UAER比較

治療后兩組UAER較治療前均明顯降低，且觀察組降低幅度更大，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。經(jīng)過校正年齡、性別、FPG、2 h PPG、HbA1c變量后，觀察組UAER仍呈明顯下降(P<0.05)，見表2、3。

表2 兩組療效評(píng)價(jià)指標(biāo)比較

表3 經(jīng)多變量校正的兩組治療后UAER對(duì)比情況

模型校正參數(shù)包括年齡、性別、FPG、2 h PPG、和HbA1c。

2.4 安全性評(píng)價(jià) 經(jīng)過定期隨訪記錄方式，在12周服藥治療期間，對(duì)照組4例出現(xiàn)低血糖反應(yīng)，低血糖發(fā)生率為8.9%。觀察組7例出現(xiàn)低血糖反應(yīng)，低血糖發(fā)生率為15.2%，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.857，P=0.522)。觀察組及對(duì)照組均無嚴(yán)重低血糖事件(<2.8 mmol/L)，兩組均無嚴(yán)重不良事件發(fā)生。

3 討 論

中國正在步入老齡化社會(huì)，糖尿病患者中老年人數(shù)呈現(xiàn)出明顯的上升趨勢(shì)，而老年糖尿病患者一般臨床癥狀不明顯，發(fā)病時(shí)常伴隨心腦血管疾病。MAU是糖尿病等慢病所致腎臟早期損傷及受損程度評(píng)估的標(biāo)志物，合并MAU的糖尿病患者，發(fā)生頸動(dòng)脈內(nèi)膜增厚、左心室肥厚、缺血性心腦血管事件及外周血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[5,12]。持續(xù)高血糖是糖尿病腎病發(fā)生的重要條件，其中涉及多條信號(hào)通路如形成晚期糖基化終末產(chǎn)物、激活蛋白激酶C、激活多元醇代謝通路等。此外，持續(xù)高血糖可通過氧化應(yīng)激、促進(jìn)炎性因子釋放等作用，導(dǎo)致腎臟血流動(dòng)力學(xué)改變。而高血糖產(chǎn)生的高滲透作用使腎小球長期處于高濾過狀態(tài)，腎小球毛細(xì)血管跨膜壓升高是尿清蛋白增多的另外一個(gè)重要原因。上述共同機(jī)制引起腎小球滲透性改變、腎小球高濾過，腎小球基底膜增厚和腎小球系膜細(xì)胞基質(zhì)合成增加，最終發(fā)生腎小球硬化和腎間質(zhì)纖維化，促進(jìn)MAU產(chǎn)生[13]。

本研究通過對(duì)比地特胰島素聯(lián)合伏格列波糖與格列美脲聯(lián)合伏格列波糖降糖治療，在較好控制血糖、改善胰島功能的同時(shí)，觀察到UAER的明顯降低，進(jìn)一步佐證了解除高血糖狀態(tài)對(duì)改善MAU的重要作用。同時(shí)，觀察到胰島素強(qiáng)化降糖具有更好的降低MAU的作用，同時(shí)經(jīng)過校正了年齡、性別、FPG、2 h PPG、HbA1c混淆因素，發(fā)現(xiàn)胰島素治療仍呈現(xiàn)明顯的MAU降低作用，而與胰島素治療組血糖控制水平無明顯相關(guān)[14]。衡愛玲[10]前期研究中同樣發(fā)現(xiàn)地特胰島素較常規(guī)治療可明顯改善糖尿病腎病，而曹紅斌等[11]通過比較地特胰島素與中效胰島素，發(fā)現(xiàn)二者在相同血糖控制水平下，地特胰島素具有更加明顯的延緩糖尿病腎病作用。胰島素具有改善糖尿病腎病的機(jī)制可能與胰島素不僅能促進(jìn)細(xì)胞對(duì)葡萄糖的吸收利用，還可抑制肝臟葡萄糖的輸出，從而降低腎周過高的血糖水平，抑制腎小球外基質(zhì)合成，穩(wěn)定因內(nèi)皮細(xì)胞釋放內(nèi)皮素及一氧化氮，使腎小球毛細(xì)血管擴(kuò)張，從而引起血流動(dòng)力學(xué)變化，抑制多元醇通路等的激活，使MAU排出減少[9,15]。此外，胰島素本身也有抗炎作用，減少糖基化終末產(chǎn)物和活性氧，以及減少炎性因子和細(xì)胞因子[16]。

綜上所述，地特胰島素聯(lián)合伏格列波糖降糖治療伴早期糖尿病腎病的老年T2DM患者效果較好，可快速平穩(wěn)地降糖，促進(jìn)腎功能恢復(fù)，且不增加低血糖發(fā)生率，是一種安全有效的治療方案。