骨肉瘤腦轉(zhuǎn)移七例報道

朱巖 樊根濤 華曉烽 曹莉莉 俞凌烽 周光新

作者單位：210002江蘇，南京醫(yī)科大學(xué)金陵臨床醫(yī)學(xué)院 (東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院) 骨科

骨肉瘤是最常見的骨原發(fā)性惡性腫瘤，多發(fā)于兒童，老年達(dá)到第二發(fā)病高峰[1]。骨肉瘤惡性程度極高，新輔助化療的應(yīng)用使其 5年生存率從 10%～20% 提高至 65%～70%，但是仍有 20%～30% 的患者發(fā)生轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)后快速死亡[2]。骨肉瘤最常見的轉(zhuǎn)移部位為肺部，其次為骨[2]。骨肉瘤腦轉(zhuǎn)移 (brain metastasis in osteosarcoma，BMO) 較為罕見，文獻(xiàn)報告的發(fā)生率為 1.8%～6.5%[3-4]。隨著靶向藥物的應(yīng)用和影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，骨肉瘤進(jìn)展期患者生存時間明顯延長，其腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率越來越高。目前國內(nèi)關(guān)于 BMO的報道極少，國外文獻(xiàn)也集中于個案和歸納在骨與軟組織腫瘤腦轉(zhuǎn)移中討論[5-8]。由于骨肉瘤與其它骨與軟組織腫瘤如尤文肉瘤、腺泡狀軟組織肉瘤等在組織病理、放化療敏感性、臨床特征和治療方法等方面明顯不同[9]，因此對 BMO案例單獨(dú)研究有助于明確 BMO的特征和治療手段?，F(xiàn)報告我院骨腫瘤科收治的 7例 BMO病例，旨在探討 BMO的發(fā)生發(fā)展、臨床特點(diǎn)、治療和預(yù)后。

資料與方法

2005年 12月至 2017年 12月，我科收治的 332例骨肉瘤患者中 7例進(jìn)展為腦轉(zhuǎn)移，男 6例，女1例。7例 BMO患者均有四肢骨肉瘤原發(fā)史，7例患者均有腦部影像學(xué)資料確診，例 3，4，6經(jīng)過手術(shù)切除腦轉(zhuǎn)移灶后均送病理，病理示骨肉瘤腦轉(zhuǎn)移。其余 4位未手術(shù)的患者均無腦部疾病病史，經(jīng)影像科及神經(jīng)外科醫(yī)師討論后診斷為 BMO?？偵嫫趶哪X轉(zhuǎn)移診斷之日到死亡之日計(jì)算。7例的臨床資料以表格形式系統(tǒng)展示 (表 1)。用 Kaplan-Meier法繪制生存曲線，生存曲線圖繪制使用軟件GraphPad prism 7.0。

結(jié)果

本組腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率為 2.1% (7/ 332)。其中男6例，女 1例，中位年齡 18 (9～23) 歲。7例均在4年內(nèi)發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，從初次確診到診斷腦轉(zhuǎn)移的中位時間是 18 (8～43) 個月 (表 1)。6例為單發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤，轉(zhuǎn)移灶均在大腦皮層，其中 5例位于額葉(左額葉 2例，右額葉 3例)，1例位于左頂葉。1例為多發(fā)性腦轉(zhuǎn)移瘤，轉(zhuǎn)移灶位于左側(cè)海綿竇、眶尖及小腦。頭痛、惡心和嘔吐是最常見的癥狀，2例出現(xiàn)偏癱、癲癇等運(yùn)動系統(tǒng)癥狀，1例出現(xiàn)視力模糊、眼球突出等眼部癥狀。6例存在先于腦部的肺轉(zhuǎn)移和其它部位局部復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移等，1例腦部為惟一起始轉(zhuǎn)移部位。從肺轉(zhuǎn)移到發(fā)現(xiàn)首次腦轉(zhuǎn)移的中位時間為 7 (2～21) 個月。3例接受手術(shù)切除腦轉(zhuǎn)移灶 (例 3、4、6)，其中例 3和例 6同時也接受了化放療。腦轉(zhuǎn)移后化療方案為吉西他濱+多西他賽 +依托泊苷，劑量根據(jù)患者體表面積計(jì)算。例 4接受了術(shù)后放療。2例 (例 2、例 5) 僅接受放療，另2例 (例 1、7) 因個人原因放棄治療。5例接受放療的患者均采取伽瑪?shù)读Ⅲw定向放射外科治療，劑量為 30 Gy，放療的間隔時間為 1次/ 天，1周 5次，3周為一階段。本組 7例最終全部死亡，中位 OS為 27 (8～45) 個月，診斷腦轉(zhuǎn)移后的中位 OS為 4(1～13) 個月 (圖 1)。2例放棄治療者在發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移后 1個月死亡，2例僅行放療者分別死于確診腦轉(zhuǎn)移后 3個月和 4個月。行手術(shù)治療的 3例生存期分別為 5、10、13個月，明顯高于未接受手術(shù)切除的患者 (圖 2)，其中 2例接受術(shù)后化放療者都存活了10個月以上。

圖1 7例 BMO患者總體生存曲線Fig.1 Overall survival curve of 7 patients with brain metastases in osteosarcoma

圖2 接受不同治療方式的患者生存曲線對比Fig.2 Comparison of survival curves of patients receiving different treatment modalities

討論

目前，普遍認(rèn)為骨肉瘤擴(kuò)散入腦的機(jī)制是通過血源性轉(zhuǎn)移。由于大腦沒有淋巴系統(tǒng)，與其它腦轉(zhuǎn)移瘤一樣，腫瘤細(xì)胞或瘤栓先經(jīng)過前循環(huán)血管，所以大部分腦轉(zhuǎn)移灶位于灰白質(zhì)交界的前循環(huán)處，如額葉、頂葉、枕葉等[10-11]。骨肉瘤患者復(fù)發(fā)切除術(shù)后組織病理中發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)瘤栓 (圖 3)，術(shù)后 6個月發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，側(cè)面證明了 BMO的血源性轉(zhuǎn)移機(jī)制。文獻(xiàn)報道的 BMO發(fā)生率為 1.8%～6.5%[3-4]，本中心BMO發(fā)生率為 2.1%，與文獻(xiàn)報道一致。本組 7例中6例腦轉(zhuǎn)移前均發(fā)生肺轉(zhuǎn)移。文獻(xiàn)報道骨肉瘤肺轉(zhuǎn)移患者中腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率增高至 10%～15%[4]，因此Yonemoto等[12]和 Marina等[13]建議有必要對骨肉瘤肺轉(zhuǎn)移或進(jìn)展期的患者進(jìn)行定期腦部影像學(xué)檢查。但是也有觀點(diǎn)認(rèn)為 BMO較罕見，腦轉(zhuǎn)移發(fā)生時由于顱內(nèi)壓升高，患者均有神經(jīng)轉(zhuǎn)移癥狀，同時目前證據(jù)表明早期發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移與生存無關(guān)，故建議在有神經(jīng)癥狀的情況下進(jìn)行檢查[14]。筆者認(rèn)為在癥狀或體征出現(xiàn)之前及早發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移灶，有助于提高患者轉(zhuǎn)移灶切除率，從而減輕腦腫瘤負(fù)擔(dān)，及時進(jìn)行治療干預(yù)，提高化療或放射治療的療效，提高患者生活質(zhì)量。如 Yonemoto等[12]報道 1例肺轉(zhuǎn)移后 4個月影像學(xué)檢查出腦轉(zhuǎn)移的患者，經(jīng)過早期手術(shù)切除轉(zhuǎn)移灶后接受放療，患者 6年后依然存活。不僅如此，其它實(shí)體腫瘤腦轉(zhuǎn)移中，早期影像學(xué)診斷也往往被強(qiáng)調(diào)[15-16]。在一項(xiàng) 112例包括骨肉瘤在內(nèi)的肉瘤腦轉(zhuǎn)移患者回顧性研究發(fā)現(xiàn)從診斷肺轉(zhuǎn)移到腦轉(zhuǎn)移的中位時間為 1.1年[17]。本組 7例從肺轉(zhuǎn)移到發(fā)現(xiàn)首次腦轉(zhuǎn)移的中位時間為 7 (2～21) 個月，因此筆者建議對于骨肉瘤肺轉(zhuǎn)移或進(jìn)展期的患者，在首次發(fā)現(xiàn)的 3年內(nèi)，每隔 6～12個月，須定期行頭顱MRI檢查。

BMO的治療手段有限，其預(yù)后也極差。相對于單純肺轉(zhuǎn)移的患者，BMO的預(yù)后更差。目前報道的骨肉瘤肺轉(zhuǎn)移患者的中位生存期在 20～33個月左右，遠(yuǎn)超過腦轉(zhuǎn)移患者的中位生存期[18-20]。Kebudi等[21]報道的 5例 BMO患者生存期均 ＜ 6個月。Marina等[13]報道的 14例 BMO患者中，11例未接受治療者均在 3個月內(nèi)死亡。目前，文獻(xiàn)中尚無單純腦轉(zhuǎn)移與腦轉(zhuǎn)移合并肺轉(zhuǎn)移患者生存差異的比較，考慮到一般腦轉(zhuǎn)移患者均繼發(fā)于肺部或其它部位的轉(zhuǎn)移，其全身狀態(tài)較差，單純腦轉(zhuǎn)移患者全身腫瘤負(fù)荷較小，生存預(yù)后應(yīng)優(yōu)于腦轉(zhuǎn)移合并肺轉(zhuǎn)移患者。本組 7例患者中僅有 1例單純腦轉(zhuǎn)移，其生存期為最長的 13個月，與分析相一致，但是仍需要后續(xù)更多的研究。

圖3 例 3，男，19歲。左股骨中下端骨肉瘤 (a)，新輔助化療后給予手術(shù)切除并假體置換。術(shù)后輔助化療。20個月后局部復(fù)發(fā)，截肢后給予化療 2次，術(shù)后病理示血管內(nèi)瘤栓 (b)。27個月時出現(xiàn)肺部轉(zhuǎn)移 (c)，手術(shù)切除，術(shù)后化療 4次。33個月時發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)轉(zhuǎn)移 (d)，手術(shù)切除后放療加化療繼續(xù)治療 (e)。39個月時發(fā)現(xiàn)腰椎 (f) 及左腕部轉(zhuǎn)移灶 (g)，4個月后患者因肺部情況加重去世，腦轉(zhuǎn)移后總生存期 10個月Fig.3 A 19-year-old male with osteosarcoma of the left femur.The tumor was located on the distal left femur (a).After neoadjuvant chemotherapy,the patient underwent surgical resection and prosthesis replacement,but local recurrence of osteosarcoma occurred 20 months later and chemotherapy was given twice after amputation.Postoperative pathology showed tumor thrombus in the blood vessels(b).Lung metastasis occurred at 27 months (c),and the patient was treated with chemotherapy after resection of pulmonary metastasis.Intracranial metastasis was found at 33 months (d),and the patients received radiotherapy and chemotherapy after surgical resection of brain metastasis (e).At 39 months,the patient was found to have metastasis in the lumbar spine (f) and left wrist (g).Four months later,the patient died due to lung deterioration.The overall survival time was 10 months after brain metastasis

目前，尚無關(guān)于 BMO的治療指南，不同診治中心對 BMO的治療策略也不同，但通常，同一診治中心對 BMO治療，一般采用相同的治療方式[9,22-23]。目前，手術(shù)切除是被證明對 BMO患者預(yù)后明顯相關(guān)，但是有可能與滿足手術(shù)條件的患者為單個轉(zhuǎn)移瘤，同時系統(tǒng)情況較好有關(guān)。但是單純手術(shù)治療只能緩解腦轉(zhuǎn)移癥狀，減輕腫瘤負(fù)擔(dān)，并不能減緩或阻止腫瘤細(xì)胞增殖進(jìn)展。所以建議手術(shù)后輔助放療或化療來控制腫瘤進(jìn)展。本組 7例中，3例接受手術(shù)治療并聯(lián)合輔助放化療的患者生存期明顯優(yōu)于單純放療患者預(yù)后 (圖 2)。由于血腦屏障，目前普遍認(rèn)為手術(shù)和放療是治療 BMO的主要手段。放療在 BMO中作用廣泛，但是由于骨肉瘤其放療不敏感的病理組織學(xué)特征，放療的作用較為有限。立體定向放射治療或全腦放射治療的應(yīng)用取決于患者腦內(nèi)病變的數(shù)目和預(yù)后[24]。相對于全腦放射治療，立體定向放射治療具有精度高、副作用小的優(yōu)點(diǎn)。BMO腦轉(zhuǎn)移灶多數(shù)為單個[8,25]，立體定向放射治療具有很高的應(yīng)用空間。本組 7例中 5例接受放射治療者均采用立體定向放射治療方案，相對于未治療的患者，生存期明顯延長。對于手術(shù)切除的患者，為了盡早減輕腫瘤負(fù)荷以及減少放療導(dǎo)致的腦部水腫，放療一般用于手術(shù)切除后。

目前，化療在 BMO治療中的作用存在爭議。筆者發(fā)現(xiàn)雖然存在化療藥物很難通過血腦屏障的共識，但是文獻(xiàn)報道中相當(dāng)一部分 BMO患者采取了化療[10,24,26-27]。在一項(xiàng)源自法國的肉瘤腦轉(zhuǎn)移多中心回顧性研究中，化療是腦轉(zhuǎn)移患者的生存改善相關(guān)的獨(dú)立因素[8]。其原因可能與骨肉瘤的化療敏感性和腫瘤腦轉(zhuǎn)移時血腦屏障被破壞有關(guān)。在本組 2例接受化療的患者中，生存期分別為最長的 10個月、13個月。其中 1例雖然腦部多發(fā)轉(zhuǎn)移灶，但是仍有 13個月的生存期，提示化療對于骨肉瘤腦部轉(zhuǎn)移灶潛在的控制作用 (圖 4)。筆者認(rèn)為化療敏感性可以憑患者診療史判斷，如果患者從初始診斷到進(jìn)展的間隔時間較長，表明以前的化療方案控制有效，可以繼續(xù)使用之前的化療方案控制腦轉(zhuǎn)移灶。但是應(yīng)用何種化療方案、化療何時介入、化療與手術(shù)切除和放療的搭配均需要深入研究。在本中心，建議化療應(yīng)與手術(shù)或放射治療相結(jié)合，才能取得更好的效果。

BMO預(yù)后極差，目前的治療手段也比較單一。本組 7例 BMO患者的臨床特征和生存情況提示骨肉瘤進(jìn)展期尤其是肺轉(zhuǎn)移的患者腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率較高，手術(shù)聯(lián)合放化療可以延長患者生存期，但是效果也極為有限。目前關(guān)于 BMO的報道很少，由于病例的罕見性，未來多中心合作在 BMO的研究中具有重要作用。