乙型肝炎病毒相關(guān)早期肝細(xì)胞癌影像學(xué)檢查與診斷標(biāo)準(zhǔn)共識

中華醫(yī)學(xué)會放射學(xué)分會傳染病學(xué)組，中國醫(yī)師協(xié)會放射醫(yī)師分會感染影像專業(yè)委員會，中國研究型醫(yī)院學(xué)會感染與炎癥放射學(xué)專業(yè)委員會，中國性病艾滋病防治協(xié)會感染(傳染病)影像工作委員會，中國醫(yī)院協(xié)會傳染病分會傳染病影像學(xué)組，北京影像診療技術(shù)創(chuàng)新聯(lián)盟

原發(fā)性肝癌是全球范圍內(nèi)常見的第七大威脅人類健康的惡性腫瘤，致死率高居癌癥第3位，其中70%～85%病理類型為肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma， HCC)，我國70%以上HCC繼發(fā)于乙型肝炎病毒(hepatitis B virus， HBV)感染[1]。原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2017年版)指出，肝癌是我國目前第四常見惡性腫瘤，腫瘤致死率排第3位[2]。HBV相關(guān)HCC發(fā)生發(fā)展涉及若干過程，即從再生結(jié)節(jié)或不典型增生結(jié)節(jié)(dysplastic nodule， DN)逐步發(fā)展成為HCC。

2017年11月9日中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院院長、國家癌癥中心主任、中國科學(xué)院院士赫捷在中華醫(yī)學(xué)會第十四次全國放射腫瘤學(xué)學(xué)術(shù)年會上闡述，目前我國腫瘤發(fā)病居前5位者依次為肺癌、胃癌、肝癌、食管癌和結(jié)腸癌。

2009年國際肝細(xì)胞腫瘤共識小組將直徑≤2 cm的HCC定義為小肝癌(small HCC， sHCC)[3]。根據(jù)病理及臨床預(yù)后，sHCC可分為早期肝細(xì)胞癌(early HCC， eHCC)和進(jìn)展期肝細(xì)胞癌(advanced HCC， aHCC)。eHCC為直徑≤2 cm的孤立結(jié)節(jié)，組織分化程度高，無血管侵犯及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；aHCC為中低分化HCC，多侵犯血管。eHCC約占HCC的5%～10%，被認(rèn)為是DN向aHCC的過渡階段，且最終會進(jìn)展為aHCC[4-5]；主要治療方式為手術(shù)局部切除，5年總體生存率及無復(fù)發(fā)生存率均高于aHCC，預(yù)后較好；eHCC與典型HCC影像學(xué)表現(xiàn)不同，僅憑傳統(tǒng)影像學(xué)方法難以診斷。

國內(nèi)多位感染與炎癥放射學(xué)專業(yè)委員會專家總結(jié)國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，結(jié)合自身臨床經(jīng)驗及循證醫(yī)學(xué)證據(jù)對指南及標(biāo)準(zhǔn)的方法學(xué)要求，共同確立及推出HBV感染相關(guān)eHCC影像學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)，以期為相關(guān)科室醫(yī)生提供指導(dǎo)和診斷依據(jù)。

1 影像學(xué)檢查方法

參考國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)[6-13]及國內(nèi)臨床實踐，專家組推薦對HBV相關(guān)eHCC進(jìn)行以下影像學(xué)檢查。

1.1 超聲

1.1.1 常規(guī)超聲 檢查前患者需禁食≥8 h。采用常規(guī)超聲診斷儀，線陣或凸陣探頭，頻率3.0～3.5 MHz，行平臥位、左側(cè)臥位或右側(cè)臥位掃查。囑患者配合呼吸，采用連續(xù)扇形掃查法，行右肋間斜切、右肋緣下斜切及縱切、經(jīng)劍突下橫切、縱切和斜切及右季肋間斜切掃查。

1.1.2 超聲造影 檢查前患者進(jìn)行屏氣訓(xùn)練。調(diào)節(jié)超聲診斷儀至低機械指數(shù)超聲造影(contrast-enhanced ultrasound， CEUS)專用成像條件，團注造影劑后，以生理鹽水沖洗時啟動計時器，于注射造影劑5～25 s后于患者屏氣狀態(tài)下觀察動脈期灌注，之后實時連續(xù)觀察病灶門靜脈期及實質(zhì)期增強模式，并于獲得有效信息后掃查全肝。如局部顯像不清，可再次注射對比劑，檢查時間為4～6 min。儲存動態(tài)影像學(xué)資料并上傳至工作站。

1.2 CT 推薦使用16層以上多層螺旋CT掃描儀。囑患者檢查前1周內(nèi)禁服含金屬藥物，勿接受消化道鋇劑造影；檢查當(dāng)日禁食≥4 h，不禁水。

1.2.1 常規(guī)平掃 囑患者仰臥，雙臂上舉，足先進(jìn)，以膈頂為掃描基線，自膈頂掃描至肝脾下緣2 cm。采用螺旋掃描方式，螺距0.6～1.2，參考體質(zhì)量指數(shù)選用管電壓需100～120 kV，有效管電流200～300 mAs(或自動毫安技術(shù))，轉(zhuǎn)速0.6～0.8 s/rot。根據(jù)機型選擇不同探測器組合(16×1.500 mm、32×1.200 mm、64×0.625 mm、128×0.600 mm、320×0.500 mm)。建議肝臟掃描層厚≤5.00 mm，F(xiàn)OV(體部)300～350 mm。以標(biāo)準(zhǔn)或軟組織重建算法重建。

1.2.2 增強掃描 推薦使用高壓注射裝置，經(jīng)靜脈團注含碘濃度270～300 mg/ml對比劑，流率2.5～3.5 ml/s，用量參考1.5～2.0 ml/kg體質(zhì)量，總量70.0～100.0 ml。建議采用對比劑智能跟蹤技術(shù)或小劑量對比劑測試時間密度曲線等個性化方案；掃描期相和延遲時間采用3期掃描，自開始注射對比劑計時，延遲40 s采集動脈晚期圖像，延遲60～70 s采集門靜脈期圖像，延遲180 s采集延遲期圖像。掃描參數(shù)及重建方式同平掃。

1.2.3 評價CT圖像 圖像需滿足影像學(xué)診斷需求，清晰顯示肝、脾和膽囊形態(tài)及其與周圍脂肪組織的分界；平掃圖像應(yīng)可明確分辨肝內(nèi)血管結(jié)構(gòu)(包括門靜脈及肝靜脈主干和主支)；肝動脈期、門靜脈期和延遲期增強圖像需準(zhǔn)確、清晰顯示各期相肝內(nèi)應(yīng)強化的血管等結(jié)構(gòu)。

1.3 MR 推薦以場強≥1.5T MR儀掃描整個肝臟。檢查前禁食6～8 h、禁水≥4 h。訓(xùn)練患者呼氣末屏氣≥15 s，且每次呼吸深度盡量保持一致。囑患者仰臥，頭先進(jìn)；采用相控陣表面腹部線圈及呼吸門控進(jìn)行掃描。

1.3.1 掃描序列 平掃包括二維擾相梯度回波序列(同反相位)、快速自旋回波T2W及單次激發(fā)自旋平面回波彌散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging， DWI)。增強掃描采用三維容積內(nèi)插快速擾相梯度回波(gradient recalled echo， GRE)T1W，首選軸位掃描，推薦增加冠狀位T1W及延遲期掃描。

1.3.2 掃描參數(shù) 同反相位T1WI：層厚6 mm，層間距1～2 mm；T2WI，層厚6 mm，間距1～2 mm；DWI中最少采用2個b值，推薦b=0、800 s/mm2，層厚6 mm，層間距1～2 mm。動態(tài)增強序列(三維容積內(nèi)插快速擾相GRE-T1WI)層厚3 mm；動態(tài)增強掃描時相以注射對比劑時刻計算，正常循環(huán)狀態(tài)下動脈期多為23～25 s，門靜脈期為50～60 s，平衡期為180～240 s，延遲期無特別限制，可根據(jù)實際情況進(jìn)行延時掃描。根據(jù)設(shè)備型號及序列對其余參數(shù)進(jìn)行優(yōu)化組合。

1.3.3 肝臟特異性對比劑

1.3.3.1 肝膽期延遲時間 不同藥物肝膽期采集時間不同，應(yīng)參照藥物說明書操作。慢性肝病和/或肝硬化患者肝實質(zhì)強化程度、膽道系統(tǒng)排泄時間與肝功能損傷嚴(yán)重程度相關(guān)，可根據(jù)具體情況適當(dāng)延長肝膽期掃描時間。

1.3.3.2 反轉(zhuǎn)角 常規(guī)MR多期動態(tài)增強掃描反轉(zhuǎn)角9°～15°，在肝膽期增加反轉(zhuǎn)角可提高病灶與正常肝實質(zhì)的對比度，清楚顯示小病灶及膽道系統(tǒng)結(jié)構(gòu)，但也會增加特定吸收率值，使非肝細(xì)胞結(jié)構(gòu)信噪比下降，故宜根據(jù)MR掃描儀具體情況設(shè)定為20°～40°。

2 共識制定方法學(xué)

本共識基于循證醫(yī)學(xué)指南及標(biāo)準(zhǔn)制定方法學(xué)，參照2011年牛津大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心證據(jù)分級標(biāo)準(zhǔn)、國際證據(jù)質(zhì)量分級和推薦強度系統(tǒng)工作組推薦意見形成的方法學(xué)給出推薦意見。

3 推薦檢查技術(shù)及影像學(xué)表現(xiàn)

3.1 超聲 超聲因其無輻射、操作便捷、價格低廉等優(yōu)勢而宜作為篩查的eHCC首選方法(證據(jù)級別：Ⅱ，推薦強度：強)。

3.1.1 常規(guī)超聲 eHCC多表現(xiàn)為圓形、類圓形或不規(guī)則形低回聲結(jié)節(jié)，周邊無聲暈，CDFI血流無特異性。

3.1.2 CEUS 注射造影劑后，eHCC動脈期多表現(xiàn)為均勻或不均勻強回聲結(jié)節(jié)，延遲期與周圍肝組織同步強化呈等回聲，部分病灶呈低回聲；增強主要呈“快進(jìn)慢出”模式，見圖1。

圖1 患者女，72歲，eHCC A.二維超聲聲像圖示肝臟S8段低回聲結(jié)節(jié)(箭)； B.注射造影劑16 s后病灶明顯增強(箭)； C.注射造影劑26 s后病灶呈等回聲(箭)； D.注射造影劑1 min 8 s病灶呈低回聲(箭)

3.2 MRI 對診斷eHCC價值高，建議作為確診eHCC的影像學(xué)檢查方法(證據(jù)級別：Ⅱ，推薦強度：強)。見圖2、3。

圖2 患者男，46歲，HBV感染者，肝硬化合并eHCC A.同相位MR T1WI示肝臟S8段等或稍低信號(箭)； B.病灶反相位信號減低，提示其內(nèi)存在脂肪變性(箭)； C.T2WI呈稍高信號； D.DWI呈稍高信號； E.增強掃描動脈晚期呈等信號(箭)； F、G.門靜脈期及延遲期呈低信號(箭)； H.肝膽期呈低信號； I.病理學(xué)診斷為高分化HCC，其內(nèi)存在較多脂肪(HE，×100)

3.2.1 T1WI eHCC主要呈等信號，可呈稍低信號，僅極少數(shù)表現(xiàn)為高信號；部分結(jié)節(jié)反相位信號減低，提示其內(nèi)存在脂肪變性。

3.2.2 T2WI eHCC主要呈等或稍高信號，僅極少數(shù)表現(xiàn)為低或混雜信號。

3.2.3 DWI eHCC多表現(xiàn)為DWI高或稍高信號，ADC圖呈低信號，提示病灶水分子彌散受限。

3.2.4 動態(tài)增強 eHCC多表現(xiàn)為動脈期(動脈晚期)等信號、少數(shù)為稍高信號，極少數(shù)表現(xiàn)為低信號；門靜脈期及延遲期呈等或低信號，尚未見呈高信號的報道。

3.2.5 肝細(xì)胞特異性對比劑對比增強MR eHCC于肝膽期多呈低信號。

3.3 CT eHCC CT表現(xiàn)缺乏特異性，CT宜作為eHCC補充檢查方式(證據(jù)級別：Ⅱ，推薦強度：弱)。

3.3.1 平掃 以等密度為主，其次為稍低密度，僅個別結(jié)節(jié)于脂肪肝背景下呈相對略高密度。

3.3.2 增強掃描 動脈期多表現(xiàn)為等或稍低密度(相對于肝實質(zhì))，少數(shù)表現(xiàn)為動脈期略高密度；門靜脈期和延遲期eHCC多表現(xiàn)為低或稍低密度，其次表現(xiàn)為等密度，尚未見eHCC門靜脈及延遲期呈高密度的報道。

4 影像學(xué)診斷eHCC標(biāo)準(zhǔn)

4.1 疑似病例 HBV感染患者同時符合上述3.1所列影像學(xué)表現(xiàn)。

4.2 影像學(xué)診斷病例 影像學(xué)疑似病例同時符合上述診斷依據(jù)中的3.2.2～3.2.5。

4.3 確診病例 病理學(xué)診斷高分化HCC，且直徑≤2 cm。

圖3 患者男，57歲，肝硬化12年，肝臟S6段eHCC A.病灶同相位呈稍高信號(箭)； B.反相位未見信號減低(箭)； C.T2WI呈稍高信號(箭)； D.DWI呈高信號(箭)； E.增強掃描動脈晚期輕度強化(箭)； F.門靜脈期呈稍高信號，持續(xù)強化(箭)； G.延遲期強化減低，呈低信號(箭)； H.肝膽期呈低信號； I.病理學(xué)診斷為高分化HCC(HE，×100)

5 相關(guān)熱點問題共識

5.1 eHCC定義及病理學(xué)特點 根據(jù)國際肝臟腫瘤共識小組及WHO消化系統(tǒng)腫瘤分類(2010年版)，eHCC為直徑≤2 cm的肝內(nèi)孤立結(jié)節(jié)，組織分化程度較高，未侵犯血管，無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[3]。eHCC為HCC的早期階段，反映其多步演變過程中的起始階段；其大體標(biāo)本為邊緣模糊的結(jié)節(jié)，具有如下病理學(xué)特征：①細(xì)胞密度增高，超過周圍組織的2倍，伴細(xì)胞核漿比增高和肝板不規(guī)則增厚；②結(jié)節(jié)呈假腺樣排列，彌漫脂肪變(約40%可見)，其內(nèi)可見數(shù)量不等的匯管區(qū)(或門靜脈系統(tǒng))；③可見數(shù)量不等的非配對動脈[3]。eHCC侵犯間質(zhì)具有特征性，可與高級別DN(high-grade DN， HGDN)相鑒別[14-15]。

5.2 國際指南診斷eHCC的局限性 目前HCC診療工作中廣泛應(yīng)用的指南由歐洲肝臟研究協(xié)會(European Association for the Study of the Liver， EASL)、美國肝病研究協(xié)會(American Association for the Study of Liver Diseases， AASLD)及亞太地區(qū)肝臟研究學(xué)會共同制定[16-18]，其認(rèn)定的HCC標(biāo)志性影像學(xué)診斷特征為動脈期強化、門靜脈期和/或延遲期迅速廓清，呈典型“快進(jìn)快出”強化模式，均為aHCC的特征，未對早期高分化HCC(即eHCC)制定影像學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)，僅EASL和AASLD提出<1 cm病變可因體積過小而無法發(fā)現(xiàn)典型影像學(xué)特征。

5.3 影像學(xué)特征 本標(biāo)準(zhǔn)綜合國內(nèi)外相關(guān)研究結(jié)果認(rèn)為增強MR檢出eHCC的敏感度高于增強CT，應(yīng)用肝特異性對比劑可提高M(jìn)R診斷eHCC的效能。eHCC病灶多≤2 cm，平掃不易發(fā)現(xiàn)，增強掃描多表現(xiàn)為動脈期無明顯強化，僅在門靜脈期或延遲期相對周圍肝實質(zhì)而呈低密度或信號； DWI高信號、肝特異性對比劑成像肝膽期低信號可作為診斷eHCC的影像學(xué)依據(jù)。CEUS檢查中eHCC動脈期多富于血供，這與其增強MRI特點有所不同，但具體原因不詳，可能與CEUS可實時監(jiān)測及2種檢查對比劑分子結(jié)構(gòu)不同相關(guān)，其病理基礎(chǔ)則可能與未充分發(fā)展的異常供血動脈及血竇內(nèi)皮毛細(xì)血管化、瘤體內(nèi)竇血管腔與周圍肝組織竇血管腔相連有關(guān)。

5.4 鑒別診斷

5.4.1 HGDN平掃 MR T1WI呈高、等或稍低信號，T2WI呈低、等或稍高信號，DWI多呈等信號；增強掃描動脈期無明顯強化或僅輕度強化，門靜脈期及延遲期呈等或低信號，肝膽期呈低或高信號[19-20]。HGDN具有細(xì)胞學(xué)或組織學(xué)異型性，但尚不足以診斷HCC，病理學(xué)上多表現(xiàn)為細(xì)胞密度增高，肝板增厚，局部形成假腺樣結(jié)構(gòu)，屬癌前病變。HGDN與eHCC的細(xì)胞及結(jié)構(gòu)特點差異均不顯著，是否存在間質(zhì)浸潤是HGDN與eHCC的強有力鑒別點，發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞浸潤入結(jié)節(jié)內(nèi)匯管區(qū)或者纖維間隔即可診斷為eHCC[3]。

5.4.2 aHCC 平掃M(jìn)RT1WI多呈低信號，T2WI呈稍高信號，DWI呈高信號；增強掃描呈“快進(jìn)快出”，肝特異性對比劑增強掃描肝膽期呈低信號[19-20]。aHCC細(xì)胞密度較eHCC明顯增高，核漿比明顯更高，呈梁狀、假腺樣或?qū)嵭耘帕?，破壞性推擠性生長，腫瘤細(xì)胞少見脂肪變。與正常肝組織血竇內(nèi)皮不同，HCC間質(zhì)由襯覆單層內(nèi)皮細(xì)胞的血竇樣腔隙組成。aHCC血竇顯示“毛細(xì)血管化”改變，由腫瘤新生動脈供血，稱為“非配對”動脈，即不伴小膽管和門靜脈的動脈結(jié)構(gòu)；病理學(xué)上aHCC組織內(nèi)無匯管區(qū)結(jié)構(gòu)，僅于腫瘤周邊可見受侵內(nèi)陷的匯管區(qū)，與周圍肝組織分界清，可見纖維包膜[3,15]。

綜上，本標(biāo)準(zhǔn)通過總結(jié)eHCC的影像學(xué)征象，為影像科醫(yī)師和臨床醫(yī)師提供明確診斷依據(jù)，以期提高eHCC檢出率及臨床診斷符合率，為深入開展eHCC影像組學(xué)研究、合成診療一體化探針以及制備肝纖維化可逆轉(zhuǎn)期探針提供理論基礎(chǔ)，同時有助于制定治療方案及評估療效。