用以硼替佐米為主的化療方案治療復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤的療效及安全性

李俊芳

（運(yùn)城市第一醫(yī)院血液科，山西 運(yùn)城 044000）

多發(fā)性骨髓瘤是一種無法被治愈、且極易復(fù)發(fā)的血液系統(tǒng)疾病。目前，臨床上主要對該病患者進(jìn)行化療，以改善其病情，延長其生存的時(shí)間[1]。硼替佐米是一種新型的抗腫瘤藥物。該藥可有效地抑制NF-kB 的活化，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡。本研究主要是探討采用以硼替佐米為主的化療方案治療復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取1999 年1 月至2019 年1 月期間運(yùn)城市第一醫(yī)院收治的50 例復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤患者為研究對象。依據(jù)治療方案的不同將其分為觀察Ⅰ組（n=13）、觀察Ⅱ組（n=12）、觀察Ⅲ組（n=12）和對照組（n=13）。觀察Ⅰ組患者中有男8 例，女5 例；其年齡為48 ～67 歲，平均年齡（57.5±5.6）歲；其中，有2 例國際分期系統(tǒng)（ISS）的臨床分期為Ⅰ期的患者，有7 例ISS 的臨床分期為Ⅱ期的患者，有4 例ISS 的臨床分期為Ⅲ期的患者。觀察Ⅱ組中有男8 例，女4 例；其年齡為48 ～65 歲，平均年齡（56.5±5.4）歲；其中，有2 例ISS 的臨床分期為Ⅰ期的患者，有4 例ISS 的臨床分期為Ⅱ期的患者，有6 例ISS 的臨床分期為Ⅲ期的患者。觀察Ⅲ組患者中有男7 例，女5 例；其年齡為48 ～66 歲，平均年齡（57.0±5.5）歲；其中，有2 例ISS 的臨床分期為Ⅰ期的患者，有5 例ISS 的臨床分期為Ⅱ期的患者，有5例ISS 的臨床分期為Ⅲ期的患者。對照組患者中有男6 例，女7 例；其年齡為48 ～65 歲，平均年齡（56.5±5.4）歲；其中，有3 例ISS 的臨床分期為Ⅰ期的患者，有6 例ISS 的臨床分期為Ⅱ期的患者，有4 例ISS 的臨床分期為Ⅲ期的患者。四組患者的基線資料相比，P ＞0.05，存在可比性。

1.2 方法

采用PAD 方案對觀察Ⅰ組患者進(jìn)行治療，即采用硼替佐米、脂質(zhì)體多柔比星聯(lián)合地塞米松對患者進(jìn)行治療。具體的方法為：在開始治療的第1 d、第4 d、第8 d 和第11 d，為患者皮下注射硼替佐米，每日的注射劑量為1.3 mg/m2。在開始治療的第1 ～第4 d，為患者靜脈注射多柔比星，每日的注射劑量為9 mg/m2。在開始治療的第1 ～第4 d、第8 ～第11 d，讓患者口服地塞米松，每日服20 mg。采用PCD 方案對觀察Ⅱ組患者進(jìn)行治療，即采用硼替佐米、環(huán)磷酰胺聯(lián)合地塞米松對患者進(jìn)行治療。具體的方法為：在開始治療的第1 d、第4 d、第8 d 和第11 d，為患者皮下注射硼替佐米，每日的注射劑量為1.3 mg/m2。在開始治療的第1 ～第4 d，為患者靜脈注射環(huán)磷酰胺，每日的注射劑量為200 mg/m2。在開始治療的第1 d、第2 d、第4 d、第5 d、第8 d、第9 d、第11 d 和第12 d，讓患者口服地塞米松，每日服10 ～20 mg。采用PD 方案對觀察Ⅲ組患者進(jìn)行治療，即采用硼替佐米聯(lián)合地塞米松對患者進(jìn)行治療。具體的方法為：在開始治療的第1 d、第4 d、第8 d 和第11 d，為患者皮下注射硼替佐米，每日的注射劑量為1.3 mg/m2。在開始治療的第1 d、第2 d、第4 d、第5 d、第8 d、第9 d、第11 d 和第12 d，讓患者口服地塞米松，每日服20 mg。采用常規(guī)的化療方案對對照組患者進(jìn)行治療。具體的治療方法為：在開始治療的第1 d、第2 d、第3 d 和第4 d，為患者持續(xù)靜脈滴注1 mg 的長春地辛和9 mg/m2的多柔比星（與500 ml 濃度為0.9%的生理鹽水混勻）。在開始治療的第1 d、第2 d、第3 d、第4 d、第9 d、第10 d、第11 d、第12 d、第17 d、第18 d、第19 d 和第20 d，讓患者口服地塞米松，每日服20 mg。四組患者均以3 周為1 個(gè)療程，共治療2 ～8個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)

治療結(jié)束后，對四組患者均進(jìn)行半年的隨訪，對比其臨床療效。將其臨床療效分為完全緩解（CR）、接近完全緩解（nCR）、部分緩解（PR）、出現(xiàn)輕微治療反應(yīng)（MR）、無變化（NC）、疾病進(jìn)展（PD）?？傆行?（CR 例數(shù)+nCR例數(shù)+PR 例數(shù)）/ 總例數(shù)×100%。CR：治療后，對患者進(jìn)行血清M 蛋白檢驗(yàn)的結(jié)果呈陰性，且該狀態(tài)持續(xù)的時(shí)間達(dá)到6 周，其漿細(xì)胞瘤消失，其骨髓漿細(xì)胞的含量＜5%，其溶骨病變未再加重。nCR：治療后，對患者進(jìn)行免疫固定電泳檢驗(yàn)的結(jié)果呈陽性，其漿細(xì)胞瘤消失，其骨髓漿細(xì)胞的含量＜5%，其溶骨病變未再加重。PR：治療后，患者血清M 蛋白的含量下降50%以上，且該狀態(tài)持續(xù)的時(shí)間＞6 周，其24 h 尿輕鏈定量＜200 g 或下降的幅度在90% 以上，且該狀態(tài)持續(xù)的時(shí)間＞6 周，其漿細(xì)胞瘤縮小的幅度在50%以上，其溶骨病變未再加重。對其中的不分泌型骨髓瘤患者進(jìn)行骨髓穿刺檢查或活檢的結(jié)果顯示，其漿細(xì)胞含量下降的幅度在50%以上，且該狀態(tài)持續(xù)的時(shí)間＞6 周。MR：治療后，患者血清M 蛋白的含量下降25% ～49%，且該狀態(tài)持續(xù)的時(shí)間＞6 周，其24 h 尿輕鏈定量下降50% ～89%。對其中的不分泌型骨髓瘤患者進(jìn)行骨髓穿刺檢查或活檢的結(jié)果顯示，其漿細(xì)胞的含量下降25% ～49%，且該狀態(tài)持續(xù)的時(shí)間＞6 周，其漿細(xì)胞瘤縮小25% ～49%，其溶骨病變未加重。NC：治療后，患者的臨床癥狀及體征介于輕微緩解至進(jìn)展之間。PD：治療后，患者血清M 蛋白含量的絕對值增加5 g/L 以上，其24 h 尿輕鏈定量的絕對值增加200 mg，其骨髓漿細(xì)胞含量的絕對值增加10%，其溶骨病變加重。觀察化療期間四組患者不良反應(yīng)的發(fā)生情況，包括周圍神經(jīng)病變（如感覺異常、手足麻木、帶狀皰疹感染等）、血液學(xué)不良反應(yīng)（如中性粒細(xì)胞減少、血小板減少及貧血等）及胃腸道不良反應(yīng)（如腹脹、腹瀉等）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

將本次研究中的數(shù)據(jù)均錄入到SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料用均數(shù)± 標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t 檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用百分比（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。P ＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 四組患者臨床療效的對比

觀察Ⅰ組、觀察Ⅱ組和觀察Ⅲ組患者治療的總有效率相比，P ＞0.05。與對照組患者相比，觀察Ⅰ組、觀察Ⅱ組和觀察Ⅲ組患者治療的總有效率均較高，P ＜0.05。詳見表1。

表1 四組患者臨床療效的對比

2.2 治療期間四組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況的對比

治療期間，觀察Ⅰ組、觀察Ⅱ組和觀察Ⅲ組患者周圍神經(jīng)病變、血液學(xué)不良反應(yīng)及胃腸道不良反應(yīng)的發(fā)生率相比，P ＞0.05。與對照組患者相比，觀察Ⅰ組、觀察Ⅱ組和觀察Ⅲ組患者周圍神經(jīng)病變、血液學(xué)不良反應(yīng)及胃腸道不良反應(yīng)的發(fā)生率均較低，P ＜0.05。詳見表2。

表2 治療期間四組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況的對比[%（n）]

3 討論

因多發(fā)性骨髓瘤無法被治愈，故選擇一種有效的化療方案，以延長該病患者的生存期、改善其生存質(zhì)量具有重要的意義。采用大劑量的馬法蘭對該病患者進(jìn)行化療雖可取得較好的療效，但會(huì)永久性地?fù)p傷其造血干細(xì)胞。采用VAD 方案（即長春新堿+ 表阿霉素+ 地塞米松方案）對該病患者進(jìn)行治療雖不會(huì)損傷其腎功能，但可引發(fā)周圍神經(jīng)病變。而且，大劑量地使用地塞米松可誘發(fā)消化道潰瘍出血及感染等不良反應(yīng)[2]。

近年來，臨床上使用靶向藥物治療多發(fā)性骨髓瘤，取得良好的療效。蛋白酶體屬于多酶復(fù)合物，廣泛存在于細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核中，是分解內(nèi)源性蛋白質(zhì)的主要物質(zhì)。蛋白酶體的生理作用一旦超出正常范圍，可引起腫瘤疾病[3]。抑制蛋白酶體的生理作用可調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的水平，從而可抑制腫瘤的生長。硼替佐米是一種靶向藥物，屬于蛋白酶體抑制劑。早在2003 年，硼替佐米已被列為治療復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤的常用藥，其療效得到臨床上的廣泛認(rèn)可。該藥不僅可抑制NF-kB 的活化，降低細(xì)胞因子的水平，還可抑制骨髓基質(zhì)細(xì)胞的黏附，與26 S 蛋白酶體可逆性結(jié)合，從而可阻斷泛素- 蛋白酶體的通路，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡，增加腫瘤細(xì)胞對化療藥物的敏感性，抑制腫瘤細(xì)胞的擴(kuò)散和生長[4]。

研究發(fā)現(xiàn)，采用以硼替佐米為主的化療方案對復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤患者進(jìn)行治療的效果確切，不良反應(yīng)較少。硼替佐米與地塞米松具有相互協(xié)同的作用，其所致不良反應(yīng)是可控的。硼替佐米可引起血小板減少等不良反應(yīng)，其原因與基線M 蛋白水平的升高及骨髓漿細(xì)胞的數(shù)量增多有關(guān)。使用對腫瘤細(xì)胞快速敏感的化療藥物對患者進(jìn)行治療可保留其骨髓生成血小板的功能。因此，對于在進(jìn)行化療的過程中出現(xiàn)血小板計(jì)數(shù)顯著降低的患者，可為其靜脈輸注血小板，無需減少其硼替佐米的用量。另外，接受化療的多發(fā)性骨髓瘤患者多存在腎功能受損的現(xiàn)象，采用以硼替佐米為主的化療方案對其進(jìn)行治療可逆轉(zhuǎn)部分患者腎功能不全的癥狀。

本次研究的結(jié)果證實(shí)，采用以硼替佐米為主的化療方案治療復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤的療效確切、安全性較高。不過，關(guān)于采用該化療方案治療復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤的遠(yuǎn)期療效，還有待臨床上進(jìn)行進(jìn)一步的考察。