西格列汀聯(lián)合貝那普利治療早期糖尿病腎病的效果及對(duì)血清IL-6、IL-18、TGF-β1的影響

汪晶華，劉茂東，楊新軍，楊 潔，黃旭東，王麗輝，趙 維

糖尿病腎病(diabetic nephropathy， DN)是糖尿病常見(jiàn)并發(fā)癥，主要病理基礎(chǔ)為微血管病變，早期即可出現(xiàn)蛋白尿，如果治療不及時(shí)可發(fā)展為終末期腎病[1-2]。研究發(fā)現(xiàn)，二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑不但可以降低DN患者血糖水平，而且可以保護(hù)腎臟并改善機(jī)體炎癥狀態(tài)[3-4]。西格列汀是DPP-4抑制劑的代表藥物。本文研究西格列汀聯(lián)合貝那普利對(duì)早期DN患者血糖相關(guān)指標(biāo)、腎功能及炎性因子的影響，探討其臨床應(yīng)用價(jià)值，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年7月—2019年10月在我院就診的早期DN患者92例，均為Mogensen Ⅲ期DN患者，根據(jù)治療方法不同分為對(duì)照組和觀察組各46例。兩組一般臨床資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見(jiàn)表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

表1 不同方法治療的早期糖尿病腎病兩組一般資料比較

1.2納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合早期DN診斷標(biāo)準(zhǔn)：尿白蛋白排泄率(UAER)為20～199 μg/min，或尿微量白蛋白/肌酐為30～299 μg/mg[2]；②糖尿病病史2年以上；③年齡30～70歲；④入院前2周未服用DPP-4抑制劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)及血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并嚴(yán)重糖尿病并發(fā)癥；②伴發(fā)熱或感染性疾?。虎酆喜?yán)重心腦血管疾?。虎苤委煵慌浜?；⑤對(duì)本研究藥物過(guò)敏；⑥其他原因引起的尿蛋白異常。

1.4治療方法 兩組均予常規(guī)低鹽低脂糖尿病飲食，調(diào)整生活方式并配合運(yùn)動(dòng)鍛煉。對(duì)照組使用非DPP-4抑制劑類(lèi)降糖藥物(二甲雙胍、格列齊特、阿卡波糖)控制血糖，并聯(lián)合貝那普利片控制血壓及蛋白尿。貝那普利片(北京諾華制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20030514)每次10 mg，每日1～2次(根據(jù)血壓調(diào)整用藥頻率)。觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用西格列汀片(杭州默沙東制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字：J20140095)每次100 mg，每日1次。兩組均連續(xù)給藥12周后觀察療效。

1.5研究指標(biāo) 血糖相關(guān)指標(biāo)：使用全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 h PBG)及糖化血紅蛋白(HbA1c)水平，采用放射免疫法檢測(cè)空腹胰島素(FINS)水平。腎功能指標(biāo)：采用免疫比濁法測(cè)定胱抑素C(CysC)、β2微球蛋白(β2-MG)水平，采用雙縮脲法檢測(cè)UAER水平。炎性指標(biāo)：采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)白細(xì)胞介素-6(IL-6)、白細(xì)胞介素-18(IL-18)及轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(TGF-β1)水平。試劑盒均由美國(guó)DSL研究中心提供，檢驗(yàn)步驟嚴(yán)格按照相關(guān)試劑說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

2 結(jié)果

2.1兩組血糖相關(guān)指標(biāo)比較 治療前兩組FPG、2 h PBG、HbA1c及FINS水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后兩組FPG、2 h PBG、HbA1c及FINS均較治療前降低(P<0.05或P<0.01)，且觀察組FPG、2 h PBG及HbA1c較對(duì)照組降幅更大(P<0.01)，但治療后兩組FINS水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 不同方法治療的早期糖尿病腎病兩組血糖相關(guān)指標(biāo)比較

2.2兩組腎功能指標(biāo)比較 治療前兩組CysC、β2-MG及UAER水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組治療后CysC、β2-MG及UAER水平均低于治療前，且觀察組治療后上述指標(biāo)水平亦低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。見(jiàn)表3。

表3 不同方法治療的早期糖尿病腎病兩組腎功能指標(biāo)比較

2.3兩組炎性指標(biāo)比較 治療前兩組IL-6、IL-18及TGF-β1比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組治療后IL-6、IL-18及TGF-β1均低于治療前，且觀察組治療后上述指標(biāo)亦低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見(jiàn)表4。

表4 不同方法治療的早期糖尿病腎病兩組炎性指標(biāo)比較

2.4不良反應(yīng)情況 兩組治療期間均未發(fā)生明顯不良反應(yīng)。

3 討論

DN是糖尿病微血管并發(fā)癥之一，病因與遺傳、代謝、免疫及環(huán)境因素有關(guān)，如果診治不及時(shí)可發(fā)展為終末期腎病[1,5]。早期DN即可出現(xiàn)腎小球壓力增高及基底膜增厚，腎小球?yàn)V過(guò)率下降，腎小球發(fā)生硬化導(dǎo)致尿蛋白升高。早期診治DN并控制蛋白尿可顯著改善患者預(yù)后[4,6]。

西格列汀屬于DPP-4抑制劑，可通過(guò)調(diào)節(jié)體內(nèi)胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)水平發(fā)揮降糖作用。GLP-1是一種葡萄糖依賴(lài)性腸促胰島素，其主要功能是增加胰島β細(xì)胞活性及促進(jìn)其增殖，可抑制β細(xì)胞凋亡并改善β細(xì)胞生理功能，使胰島素分泌加強(qiáng)，從而發(fā)揮顯著的降糖作用[1,7-8]。西格列汀可防止DPP-4水解GLP-1，并且促進(jìn)內(nèi)源性GLP-1的表達(dá)，提高胰島β細(xì)胞對(duì)葡萄糖的敏感性并增加外周組織對(duì)葡萄糖的攝取量；另外，西格列汀可抑制胰島α細(xì)胞功能從而使體內(nèi)胰高血糖素分泌降低，通過(guò)胰島素與胰高血糖素的雙向調(diào)節(jié)穩(wěn)定血糖，因此藥物安全性良好，不會(huì)出現(xiàn)低血糖等藥物反應(yīng)[4,9-10]。且西格列汀可提升血清基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1α水平，從而降低氧化應(yīng)激反應(yīng)，促進(jìn)組織修復(fù)并改善機(jī)體炎性狀態(tài)。研究發(fā)現(xiàn)，西格列汀可調(diào)節(jié)體內(nèi)腦腸肽分泌從而降低食欲，使胃排空延時(shí)達(dá)到控制餐后血糖的目的[1,11]。西格列汀與ACEI/ARB類(lèi)藥物可發(fā)揮協(xié)同作用，以降低血壓、改善胰島素抵抗，同時(shí)改善心臟和腎臟功能[12-15]。本研究中，治療后觀察組FPG、2 h PBG及HbA1c均低于對(duì)照組，說(shuō)明西格列汀聯(lián)合貝那普利在控制早期DN患者血糖方面作用顯著。

CysC是一種半胱氨酸蛋白酶抑制劑，體內(nèi)含量穩(wěn)定，由于不會(huì)被腎小管重吸收，受外界環(huán)境干擾較小，因此可早期敏感反映DN患者腎臟損害程度。β2-MG是由淋巴細(xì)胞等多種細(xì)胞分泌的球蛋白，其特點(diǎn)是自由通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)膜，幾乎全部由近端腎小管吸收，因此可高效反映腎小球?yàn)V過(guò)功能。UAER是DN重要的分期依據(jù)。研究發(fā)現(xiàn)，西格列汀可促進(jìn)組織釋放一氧化氮，改善腎臟血管內(nèi)皮功能，擴(kuò)張腎臟微血管，抑制氧自由基合成，改善微循環(huán)，而且可降低腎臟血管阻力，增加腎臟血供，調(diào)節(jié)腎小球基底膜通透性，降低尿蛋白濾過(guò)率，起到降低尿蛋白并改善腎功能的作用[10,16-17]。貝那普利是ACEI類(lèi)藥物，通過(guò)抑制血管緊張素Ⅰ的轉(zhuǎn)化使醛固酮含量下降，從而擴(kuò)張腎臟血管，降低腎小球內(nèi)壓，調(diào)節(jié)腎小球?yàn)V過(guò)功能，減少腎臟負(fù)擔(dān)，進(jìn)而發(fā)揮控制蛋白尿的作用[18]。本研究也發(fā)現(xiàn)，觀察組治療后CysC、β2-MG及UAER均低于對(duì)照組，說(shuō)明西格列汀聯(lián)合貝那普利在改善早期DN腎功能方面具有顯著優(yōu)勢(shì)。

研究發(fā)現(xiàn)，炎性反應(yīng)及免疫功能異常是導(dǎo)致DN發(fā)生發(fā)展的重要因素，IL-6是體內(nèi)急性炎癥的重要活動(dòng)性指標(biāo)，也參與DN的病理生理過(guò)程。IL-18是重要的致炎因子，參與細(xì)胞凋亡過(guò)程，同時(shí)可刺激前列腺素表達(dá)引起腎小球損傷。TGF-β1是體內(nèi)重要的免疫因子，其作用是促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)的表達(dá)，DN患者體內(nèi)TGF-β1升高，ECM在腎臟積聚，刺激系膜增殖及基質(zhì)沉積，最終引起腎臟間質(zhì)纖維化[19]。西格列汀可以通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞間黏附分子-1抑制巨噬細(xì)胞的促炎性反應(yīng)，能夠顯著降低血清IL-6及IL-18水平，從而改善DN患者炎性狀態(tài)及氧化應(yīng)激反應(yīng)，而且可以調(diào)節(jié)GLP-1生成，通過(guò)腺苷酸環(huán)化酶介導(dǎo)抑制TGF-β1表達(dá)，起到改善腎臟纖維化的作用[11,14,20]。貝那普利可降低血管緊張素Ⅱ及TGF-β1水平，可緩解腎小球硬化并減輕DN患者尿蛋白狀態(tài)[18]。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組治療后IL-6、IL-18及TGF-β1均低于對(duì)照組，說(shuō)明西格列汀聯(lián)合貝那普利可抑制早期DN炎性反應(yīng)，具有顯著的抗炎作用。

綜上所述，西格列汀聯(lián)合貝那普利不但可以改善早期DN患者血糖水平，而且可以保護(hù)腎臟功能及調(diào)節(jié)機(jī)體炎性狀態(tài)，在早期DN治療及病情控制中發(fā)揮著重要作用。