血清中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)載脂蛋白在冠心病疾病評估及診斷中的作用

劉遠(yuǎn)友，曾金財，揭 海，劉遠(yuǎn)波

炎癥因子參與介導(dǎo)了冠心病(CHD)動脈粥樣硬化的病理損傷過程[1-2]，而中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)載脂蛋白(NGAL)及超敏-C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)在炎癥方面起重要的調(diào)節(jié)作用[3-4]。hs-CRP是目前被認(rèn)為與動脈粥樣硬化關(guān)系最密切的非特異性炎癥標(biāo)志物，在眾多炎癥因子中具有代表意義[5-6]。NGAL正常表達(dá)于人體中性粒細(xì)胞、肝實質(zhì)細(xì)胞、腎小管上皮細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞等。在心血管系統(tǒng)，NGAL可調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，影響基質(zhì)金屬蛋白酶活性，調(diào)節(jié)細(xì)胞能量代謝，影響CHD及其他心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展[7]。多項研究[8-9]表明，NGAL是心血管疾病的危險因子，對CHD的發(fā)生及預(yù)后有一定的診斷價值。本研究擬通過測定CHD病人的血清NGAL水平，探討其與血清hs-CRP及冠狀動脈粥樣硬化病變程度間的關(guān)系，分析NGAL在CHD診斷中的作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2017-2018年于我院心內(nèi)科就診，接受冠脈造影并診斷為CHD的病人135例作為CHD組，其中男76例，女59例，年齡38～80歲。CHD組病人分為穩(wěn)定性心絞痛組(SAP組)40例、不穩(wěn)定性心絞痛組(UA組)50例和急性心肌梗死組(AMI組)45例，依據(jù)造影結(jié)果對所有病人冠狀動脈狹窄程度進(jìn)行Gensini評分。以心前區(qū)不適入院，經(jīng)冠脈造影證實為冠狀動脈無明顯狹窄、排除CHD者30例作為對照組(CON組)。收集病人性別、年齡、吸煙史、高血壓病史、糖尿病史，檢測病人血清NGAL水平、hs-CRP水平、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、肌酐(SCr)，計算病人體質(zhì)量指數(shù)(BMI)。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)冠脈造影檢查診斷為冠心病。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)重度心功能不全、嚴(yán)重心臟瓣膜病、心肌病等器質(zhì)性心臟疾??；(2)急慢性感染性疾病、結(jié)締組織或自身免疫性疾??；(3)肝腎疾病、惡性腫瘤、放化療和器官移植病史者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)實施，病人簽署知情同意書。

1.2 血清NGAL和hs-CRP水平測定 所有病人均在入院后采靜脈血5 mL，3 000 r/min、4 ℃離心15 min，收集上層血清置于-80 ℃冰箱保存。采用酶聯(lián)免疫吸附試劑盒(丹麥BioPorto公司)測定血清NGAL水平，采用乳膠免疫比濁法，按照hs-CRP試劑盒(上?；吧锟萍加邢薰?操作說明測定病人血清中hs-CRP含量。

1.3 冠狀動脈狹窄程度評分及冠狀動脈造影 根據(jù)Gensini積分標(biāo)準(zhǔn)[10]對冠狀動脈狹窄程度評分：1分，狹窄0%～25%；2分，狹窄26%～50%；4分，狹窄51%～75%；8分，狹窄76%～90%；16分，狹窄91%～99%；32分，完全閉塞。不同節(jié)段冠狀動脈乘以相應(yīng)系數(shù)：右冠狀動脈近、中、遠(yuǎn)段和后降支均乘以1；左回旋支近段乘以2.5，中段乘以1.5，遠(yuǎn)段和后降支均乘以1，后側(cè)支乘以0.5；左主干病變乘以5；左前降支近段乘以2.5，中段乘以1.5，遠(yuǎn)段乘以1；第一對角支乘以1；第二對角支乘以0.5。各節(jié)段冠脈評分之和為Gensini總評分。

行常規(guī)冠狀動脈造影。CHD診斷標(biāo)準(zhǔn):按照2012年美國心臟協(xié)會/美國心臟病學(xué)會(AHA/ACC)關(guān)于CHD的診斷標(biāo)準(zhǔn)篩選病例，并且冠脈造影證實至少有1支冠狀動脈的狹窄≥50%定義為陽性。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用t檢驗、方差分析、q檢驗、χ2檢驗、 Pearson相關(guān)分析和ROC曲線分析。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料比較 各組年齡、性別、BMI、高血壓病史、糖尿病史、吸煙史、TC、TG、HDL-C、LDL-C、SCr差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。SAP組、UA組和AMI組血清hs-CRP水平高于CON組(P<0.05)，且SAP組、UA組和AMI組間hs-CRP差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)(見表1)。

表1 一般臨床資料比較

2.2 不同冠狀動脈Gensini評分病人血清NGAL和hs-CRP水平比較 Gensini評分30分組、30～60分組和>60分組血清 NGAL和hs-CRP水平差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05～P<0.01)(見表2)。

表2 不同冠狀動脈Gensini評分病人血清 NGAL和hs-CRP水平比較

2.3 血清NGAL與hs-CRP及Gensini評分間的相關(guān)性 血清NGAL和Gensini評分、hs-CRP水平均呈正相關(guān)關(guān)系(r=0.733、0.908，P<0.05)，血清hs-CRP與Gensini評分呈正相關(guān)關(guān)系(r=0.708，P<0.05)。

2.4 血清NGAL對CHD的診斷價值 CHD組血清NGAL的濃度(79.82±32.63)ng/mL，高于CON組(38.38±12.95)ng/mL(t=6.82，P<0.05)。當(dāng)截斷值為59.02 ng/mL，血清NGAL診斷CHD的ROC曲線下面積為0.875,95%CI0.820～0.929,靈敏度為74.8%，特異度為96.0%。

3 討論

近年來越來越多的血液炎癥標(biāo)志物如hs-CRP、白細(xì)胞介素、髓過氧化物酶、內(nèi)皮細(xì)胞間黏附分子1、血管細(xì)胞黏附分子等在CHD發(fā)生發(fā)展中的作用得到重視。其中，hs-CRP是由肝臟合成的一種全身性炎癥反應(yīng)因子，可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞損傷，導(dǎo)致機體凝血和纖溶失衡，被認(rèn)為是與動脈粥樣硬化關(guān)系最密切的非特異性炎癥標(biāo)志物[6]。KARADENIZ等[11]證實血清hs-CRP濃度在急性冠狀動脈綜合征病人體內(nèi)明顯升高，YAGHOUBI等[12]也發(fā)現(xiàn)血清hs-CRP水平與CHD嚴(yán)重程度相關(guān)。本研究顯示，CHD組病人血清hs-CRP水平高于對照組，CHD各組(SAP、UA和AMI組)間hs-CRP水平差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，提示血清hs-CRP的含量與CHD疾病的發(fā)生發(fā)展密切有關(guān)。Pearson相關(guān)分析，結(jié)果顯示，病人血清hs-CRP水平與評估冠狀動脈病變范圍及狹窄嚴(yán)重程度的Gensini評分呈正相關(guān)關(guān)系；隨著Gensini積分增加，hs-CRP水平逐漸增高，且各積分組之間hs-CRP濃度的差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，此結(jié)果與文獻(xiàn)[5,11-12]報道一致，表明血清hs-CRP水平可在一定程度上反映冠狀動脈粥樣硬化病變程度。

NGAL是目前備受關(guān)注的炎癥標(biāo)志物，其在炎癥、免疫、細(xì)胞分化等過程中扮演著重要角色。當(dāng)機體組織存在炎癥時，血漿NGAL水平會升高數(shù)倍，提示其在炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。NGAL在動脈粥樣硬化的血管病變中起著關(guān)鍵性作用[7-8,13]。NGAL在CHD[14]、心力衰竭[15]及高血壓心臟病[16]﹑糖尿病腎病[17]病人中水平升高，也有研究[18]顯示在動脈粥樣硬化斑塊及壞死心肌細(xì)胞中NGAL表達(dá)增加，這些結(jié)果為NGAL作為心血管疾病標(biāo)志物提供了證據(jù)。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，CHD組血清NGAL濃度高于對照組，表明血清NGAL參與了CHD的致病過程。此外，隨著Gensini 積分增加，病人血清NGAL濃度也相應(yīng)增加。Pearson相關(guān)分析亦表明，血清NGAL水平與Gensini 積分呈正相關(guān)關(guān)系，對CHD病人動脈粥樣硬化嚴(yán)重程度具有提示作用。

血清NGAL與hs-CRP作為血液炎癥因子，均參與了CHD的致病過程[5,7]。本研究通過測定各Gensini 積分組病人血清NGAL和hs-CRP水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)血清NGAL濃度變化與同期測定的血清hs-CRP濃度變化一致。相關(guān)分析結(jié)果顯示，血清NGAL和hs-CRP水平呈正相關(guān)關(guān)系。為進(jìn)一步研究血清NGAL水平在CHD診斷中的價值，本研究通過ROC曲線進(jìn)行評價，結(jié)果顯示，血清NGAL水平預(yù)測CHD發(fā)生的靈敏度為74.8%，特異度為96.0%，ROC曲線下面積為0.875，表明血清NGAL水平可作為診斷CHD的潛在指標(biāo)。

綜上，CHD病人血清NGAL和hs-CRP水平的變化程度與CHD病情及冠狀動脈狹窄嚴(yán)重程度密切相關(guān)，檢測血清NGAL水平對CHD病人的病情診斷有重要的指導(dǎo)作用。