卡維地洛對(duì)糖尿病心肌病病人代謝、炎癥反應(yīng)及心功能的影響

肖日軍，胡 蘭，谷鐵波，周曉峰

糖尿病心肌病(diabetic cardiomyopathy,DCM)是Rubler等在1972年首先提出，定義為有明確的糖尿病病史，同時(shí)有明確的心肌結(jié)構(gòu)及功能的改變，排除高血壓、缺血性疾病及其他可能引起心肌病變的疾病。DCM的早期表現(xiàn)主要為舒張功能降低，晚期可表現(xiàn)為收縮功降低[1]。目前，關(guān)于DCM的發(fā)病機(jī)制還沒(méi)有完全闡明，而高血糖導(dǎo)致的代謝紊亂、炎癥、氧化應(yīng)激、鈣離子超載及細(xì)胞凋亡誘發(fā)DCM是較為公認(rèn)的學(xué)說(shuō)[2]。

臨床上治療DCM的方法主要包括：生活方式干預(yù)、控制血糖、使用他汀類(lèi)藥物及腎素-血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)阻滯劑、細(xì)胞和基因治療等。有研究[3]表明，β-受體阻滯劑能夠降低心力衰竭病人的死亡率，卡維地洛是一種新型的非選擇性β-受體阻滯劑，能同時(shí)阻滯β1、β2、ɑ1受體，具有極強(qiáng)的抗氧化、清除氧自由基、減輕心室重構(gòu)、抑制心肌纖維化、抑制細(xì)胞凋亡的作用[4]。關(guān)于卡維地洛對(duì)DCM心功能保護(hù)作用的研究報(bào)道少見(jiàn)，本研究將探討卡維地洛對(duì)DCM病人代謝、炎癥反應(yīng)及心功能的影響，以期為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2016年1月至2017年10月我院收治的180例DCM病人為研究對(duì)象，其中男98例，女82例，年齡30～65歲，糖尿病平均病程(10.21±2.64 )年。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)所有病人均符合糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)有心力衰竭的臨床表現(xiàn)；(3)心肌細(xì)胞肥大、間質(zhì)纖維化和PAS陽(yáng)性的物質(zhì)浸潤(rùn)，冠狀小動(dòng)脈基底膜增厚，心肌內(nèi)可見(jiàn)微血管病變。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)由于高血壓、冠心病、風(fēng)濕性心臟瓣膜病或其他心臟病導(dǎo)致的心肌??；(2)瓣膜性及擴(kuò)張型心肌病、風(fēng)濕、腫瘤、感染、陳舊性心肌梗死、自身免疫性疾病、NYHA分級(jí)Ⅳ級(jí)者。(3)嚴(yán)重肝腎功能不全者。

按照隨機(jī)數(shù)字法將180例DCM病人分為對(duì)照組與觀察組，2組病人在性別、年齡、高血壓、高血脂及NYHA分級(jí)方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但糖尿病病程差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)(見(jiàn)表1)。

1.2 治療方法 對(duì)照組病人采用常規(guī)治療，包括：生活方式干預(yù)、控制血糖、口服ACEI或ARB類(lèi)藥物、口服他汀類(lèi)藥物、口服阿司匹林及螺內(nèi)酯等。觀察組病人在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用卡維地洛片(辰欣藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20113020，每片6.25 mg)，開(kāi)始2周劑量每次3.125 mg，2次/天，若耐受好，可間隔至少2周后將劑量增加至每次6.25 mg，2次，持續(xù)治療12周。

表1 2組一般資料比較

△示t值

1.3 觀察指標(biāo) 所有病人空腹抽取靜脈血，分離血清，應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測(cè)定總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、空腹血糖(FBG)、炎癥指標(biāo)[超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、氨基末端腦鈉肽前體(NT-pro-BNP)]；采用超聲儀測(cè)定所有病人的左室舒張末期內(nèi)徑(LVEDd)、左室收縮末期前后徑(LVEDs)、左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)；觀察所有病人的6 min步行距離及不良反應(yīng)發(fā)生情況。比較治療前及治療12周后2組的上述指標(biāo)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用t(或t′)檢驗(yàn)和χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 2組生化指標(biāo)比較 治療前和治療后，2組TC、TG、FBG水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；2組病人治療前后TC、TG、FBG水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見(jiàn)表2)。

表2 2組生化指標(biāo)比較

2.2 2組炎癥指標(biāo)的比較 治療前，2組hs-CRP和TNF-α水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，2組病人的hs-CRP、TNF-α水平均明顯下降(P<0.01)，且觀察組的hs-CRP、TNF-α水平明顯低于對(duì)照組(P<0.01)(見(jiàn)表3)。

表3 2組炎癥指標(biāo)的比較

2.3 2組心功能指標(biāo)的比較 治療前，2組病人間LVEDd、LVEDs、LVEF、NT-pro BNP及6min步行距離差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，2組LVEDd、LVEDs及NT-pro BNP水平均明顯下降(P<0.01)，LVEF與6min步行距離均明顯提高(P<0.01)；且觀察組的LVEDd、LVEDs及NT-pro BNP水平明顯低于對(duì)照組(P<0.01)，LVEF與6min步行距離明顯高于對(duì)照組(P<0.01)(見(jiàn)表4)。

表4 2組心功能指標(biāo)的比較

2.4 2組不良反應(yīng)的比較 2組均沒(méi)有發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)導(dǎo)致病例退出研究。對(duì)照組發(fā)生干咳2例、頭痛頭暈3例，觀察組發(fā)生頭痛頭暈5例、惡心1例，2組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.07，P>0.05)。

3 討論

高血糖在DCM形成過(guò)程中起著關(guān)鍵作用，慢性高血糖能夠?qū)е滦募〖?xì)胞的損傷，也能夠?qū)е鲁衫w維細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生損傷[5]。慢性高血糖可以通過(guò)電子鏈激活ROS、PARP、醛糖還原酶以及糖基化終末產(chǎn)物，導(dǎo)致其產(chǎn)生增多，從而誘發(fā)心肌細(xì)胞的凋亡[6]。高血糖還可以通翻譯后途徑引起細(xì)胞外基質(zhì)的結(jié)構(gòu)改變，以及Ryanodine受體和肌質(zhì)網(wǎng)鈣泵ATP 的表達(dá)和功能的改變，從而對(duì)心肌結(jié)構(gòu)及功能產(chǎn)生影響[7]。炎癥反應(yīng)在高血糖是引發(fā)糖尿病心血管并發(fā)癥過(guò)程中起到了重要的調(diào)控作用。胰島素能夠介導(dǎo)脂肪酸進(jìn)入到心肌細(xì)胞產(chǎn)生心肌毒性[8]。

卡維地洛是一種新型的β及α受體阻滯劑，在臨床上得到廣泛應(yīng)用。卡維地洛可以通過(guò)作用于β受體而阻斷被激活的神經(jīng)激素，減少釋放兒茶酚胺，擴(kuò)張外周血管，減輕外周阻力及后負(fù)荷；卡維地洛具有強(qiáng)大的抗氧化作用，能夠抑制氧自由基等毒性產(chǎn)物對(duì)心肌的損害作用；卡維地洛能夠減慢心率、降低心肌耗氧，改善心臟舒張功能，增加冠脈血流灌注[9-11]。

本研究探討了卡維地洛對(duì)DCM病人代謝、炎癥反應(yīng)及心功能的影響，結(jié)果顯示：治療后，2組的TC、TG、FBG水平無(wú)顯著變化，可以說(shuō)明卡維地洛DCM病人血脂代謝及血糖無(wú)明顯影響，也可以發(fā)現(xiàn)卡維地洛沒(méi)有降低胰島素的敏感性；2組hs-CRP、TNF-α水平明顯降低，采用卡維地洛治療的病人下降得更為顯著，提示卡維地洛能夠明顯抑制DCM病人的心肌炎癥反應(yīng)；2組TNF-α、LVEDd、LVEDs及NT-pro BNP水平均明顯下降，LVEF與6 min步行距離均顯著提高，采用卡維地洛治療的病人改變更為顯著，當(dāng)心功能不全時(shí)，由于心肌容量負(fù)荷或壓力負(fù)荷增加，心室壁張力增大，會(huì)使血液中NT-pro BNP濃度會(huì)升高[12]，說(shuō)明卡維地洛能夠明顯改善DCM病人的心功能。

綜上所述，卡維地洛對(duì)DCM病人的血脂及血糖無(wú)明顯影響，但是能夠顯著改善對(duì)DCM病人的炎癥狀態(tài)，能夠抑制心室重構(gòu)、降低心室壁張力，從而改善DCM病人心功能，提高活動(dòng)耐量。