桃紅四物湯加減對組合式外固定架治療股骨轉(zhuǎn)子間骨折患者凝血功能的影響*

河北中醫(yī)學(xué)院研究生學(xué)院

董少陽 薛鵬宇 張毅立 陳寶生 田雅峰△ 楊名帥△ 樊金瑞 楊易朋 (石家莊 050091)

提要 目的：探究桃紅四物湯加減對經(jīng)組合式外固定架治療的股骨轉(zhuǎn)子間骨折患者凝血四項、血小板(PLT)、D-二聚體(D-D)的影響。方法：回顧性分析2018年5月至2020年5月于河北省中醫(yī)院骨科經(jīng)組合式外固定架住院治療的75例股骨轉(zhuǎn)子間骨折患者的臨床資料，經(jīng)低分子肝素鈣干預(yù)治療36例患者作為對照組，在此基礎(chǔ)上聯(lián)合桃紅四物湯加減預(yù)防治療的39例患者作為觀察組。比較2組患者術(shù)前1 d、術(shù)后1 d、術(shù)后3 d和5 d的各指標(biāo)變化情況。結(jié)果：2組患者術(shù)后血漿凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)、凝血酶時間(TT)較術(shù)前均增加，纖維蛋白原(FIB)、PLT、D-D均較術(shù)前有所減少，P<0.05，說明2組組內(nèi)每個指標(biāo)各個時間點相互比較，差異具有顯著性。2組PT、FIB、D-D術(shù)后5 d比較，差異具有顯著性(P<0.05)；2組APTT、PLT術(shù)后3 d、術(shù)后5 d分別相比，差異有顯著性(P<0.05)；其余時間點2組相比差異無顯著性(P>0.05)。2組TT治療前后差異均無顯著性(P>0.05)。PT、APTT、D-D經(jīng)檢驗后，組別與時間存在交互效應(yīng)，說明不同時間點的各個指標(biāo)隨分組的不同而不同，差異具有顯著性(P<0.05)。且觀察組的術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率明顯低于對照組。結(jié)論：桃紅四物湯加減方聯(lián)合低分子肝素鈣可以明顯改善老年股骨轉(zhuǎn)子間骨折術(shù)后凝血指標(biāo)水平、降低PLT及血漿D-D水平，改善凝血功能以減少血栓形成所引起的并發(fā)癥。

隨我國人口老齡化加劇，骨質(zhì)疏松患者增多，老年股骨轉(zhuǎn)子間骨折發(fā)生率逐漸增加。開放內(nèi)固定術(shù)往往會增加血栓形成的風(fēng)險，如下肢深靜脈血栓、肺栓塞等。隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，有相關(guān)研究證實[1]，組合式外固定架是一種有效的減少股骨轉(zhuǎn)子間骨折患者術(shù)中及術(shù)后并發(fā)癥的手段。目前臨床上主要采用的預(yù)防治療為低分子肝素，但效果并不是十分理想，而中醫(yī)藥的介入則獲良好的臨床療效，中醫(yī)治療成為預(yù)防血栓形成的手段之一[2-3]。本研究，為探究中醫(yī)藥是任何預(yù)防血栓形成，回顧性地研究桃紅四物湯對經(jīng)組合式外固定架治療的股骨轉(zhuǎn)子間骨折患者凝血四項、血小板(PLT)、D-二聚體(D-D)的影響。

1 臨床資料

1.1 一般資料 回顧性分析2018年5月至2020年5月于河北省中醫(yī)院骨科住院治療的75例股骨轉(zhuǎn)子間骨折患者的臨床資料，經(jīng)低分子肝素鈣預(yù)防干預(yù)的36例患者作為對照組,在此基礎(chǔ)上聯(lián)合桃紅四物湯加減治療的39例患者作為觀察組。2組在年齡、身高、體質(zhì)量均符合正態(tài)分布，方差齊，經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析P>0.05，2組差異無顯著性，具有可比性。2組性別、骨折AO分型分布，采用卡方檢驗，P>0.05，差異無顯著性，具有可比性。詳見表1 。

表1 2組患者一般資料情況

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ⑴經(jīng)影像學(xué)X線檢查符合股骨轉(zhuǎn)子間骨折診斷；⑵單側(cè)股骨轉(zhuǎn)子間骨折；⑶經(jīng)組合式外骨架治療；⑷患者年齡60～90歲之間；⑸可耐受口服中藥者 ⑹骨折后1周內(nèi)行手術(shù)治療。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ⑴術(shù)后采用其他治療糾正貧血者；⑵未按照規(guī)定口服中藥者；⑶合并其他部位骨折者；⑷伴有嚴(yán)重血液系統(tǒng)疾?。虎筛文I功異常；⑹術(shù)前已患有下肢血管疾病或深靜脈血栓形成者；⑺入院前1周接受過肝素、低分子肝素以及纖維蛋白溶解劑治療者。

2 方法

2.1 治療方法

2.1.1 手術(shù)方法：患者仰臥于手術(shù)臺上，選擇連續(xù)硬膜外麻醉或局部麻醉，然后于C型臂透視下進(jìn)行閉合手法牽引復(fù)位。復(fù)位效果滿意后，助手穩(wěn)定好骨折斷端，術(shù)者則在皮膚表面與股骨頸走向平行處放置一枚體表定位針，以C型臂透視的圖像為依據(jù)，確定3枚4 mm斯氏針的深度與角度。3枚斯氏針成“品”字結(jié)構(gòu)置于股骨頸內(nèi)，三者的尖頂距均>5 mm，力求于C型臂透視下取得滿意的斯氏針位置結(jié)構(gòu)。然后在股骨干上距離最遠(yuǎn)端斯氏針10 cm的位置，穿透對側(cè)骨皮質(zhì)垂直置入2根6.5 mm半螺紋針。最后進(jìn)行各連接桿及針尾部的固定。

2.1.2 對照組：術(shù)后則采用低分子肝素鈣進(jìn)行干預(yù)，并正確指導(dǎo)患者進(jìn)行術(shù)后患肢活動，以促進(jìn)患者的功能恢復(fù)，減少術(shù)后不良反應(yīng)的發(fā)生。

2.1.3 觀察組：在對照組的基礎(chǔ)上，加以桃紅四物湯加減治療。方藥：桃仁12 g，紅花10 g，當(dāng)歸15 g，川芎10 g，赤芍12 g，丹參15 g，熟地黃20 g，黃芪30 g，土鱉蟲10 g，地龍15 g，牛膝12 g。加減：腎陽虛明顯者加附子、肉桂、巴戟天、補(bǔ)骨脂以溫養(yǎng)腎陽；偏于腎陰虛者加龜板、女貞子、生地黃以滋養(yǎng)腎陰；瘀血重者加乳香、沒藥、水蛭以活血化瘀、消腫生肌。水煎服，日1劑，分早晚2次溫服?？诜兴帨珓? d為1療程。(注意用藥時間：術(shù)前3 d到術(shù)后11 d口服中藥湯劑，總共2個療程)。

2.2 觀察指標(biāo)

2.2.1 手術(shù)前后血漿D-D及凝血四項水平變化情況：采用Remisol儀器測定血漿凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)、凝血酶時間(TT)、纖維蛋白原(FIB)水平；以酶聯(lián)免疫吸附法檢測血漿D-D水平，具體操作以購自上海酶聯(lián)生物科技有限公司的相關(guān)試劑盒說明書進(jìn)行。

2.2.2 手術(shù)前后血小板(PLT)的變化情況： 采用血液分析儀BC6800PLUS測定PLT計數(shù)，具體操作以說明書為準(zhǔn)。

2.2.3 術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生情況：肌間靜脈血栓、下肢深靜脈血栓、肺栓塞。

3 結(jié)果

3.1 2組患者不同時點血漿PT水平情況 術(shù)前1 d、術(shù)后1 d、術(shù)后3 d，2組間的PT值差異無顯著性(P>0.05)；術(shù)后5 d，2組間的PT值差異有顯著性(P<0.05)。詳見表2。2組數(shù)據(jù)治療前后均符合正態(tài)分布、方差齊，重復(fù)測量方差分析顯示時間效應(yīng)F=151.57，P=0.00<0.05，說明時間對各組PT變化的影響存在統(tǒng)計學(xué)意義；時間*分組F=3.88，P=0.01<0.05，時間與分組之間存在交互效應(yīng)，說明不同時間點的PT隨分組的不同而不同，差異有顯著性。

表2 2組患者不同時點的PT情況的比較

圖1 2組PT治療前后對比

由圖1 治療前后2組PT對比可知，2組治療后PT均有所上升，但觀察組治療后PT上升的更快，且術(shù)后5 d，上升幅度更明顯，療效更顯著，差異具有顯著性。

3.2 2組患者APTT水平情況 術(shù)前1 d、術(shù)后1 d，2組間APTT值變化，差異無顯著性(P>0.05)；術(shù)后3 d、術(shù)后5 d，2組間APTT值差異具有顯著性(P<0.05)。詳見表3。2組數(shù)據(jù)治療前后均符合正態(tài)分布、方差齊，重復(fù)測量方差分析顯示時間效應(yīng)F=82.25，P=0.00<0.05，說明時間對各組APTT變化的影響存在統(tǒng)計學(xué)意義；時間*分組F=5.45，P=0.00<0.05，時間與分組之間存在交互效應(yīng)，說明不同時間點的APTT隨分組的不同而不同，差異具有顯著性。

表3 2組患者不同時點的APTT情況比較

圖2 2組APTT治療前后對比

由圖2治療前后2組APTT對比可知，2組APTT治療后均有所上升，但2組的變化趨勢存在差異，觀察組治療后APTT上升的更快，上升幅度更明顯，療效更顯著，差異具有顯著性。

3.3 2組患者TT水平情況 治療前后，2組間TT值變化，差異無顯著性(P>0.05)。重復(fù)測量方差分析中，主體間效應(yīng)檢驗值F=0.63，P=0.43>0.05，差異無顯著性。詳見表4。由圖3治療前后2組TT對比可知，2組TT治療后均有所上升，但2組上升幅度無明顯差異，2組均隨著用藥時間的延長TT值逐漸增加。2組數(shù)據(jù)治療前后均符合正態(tài)分布、方差齊，重復(fù)測量方差分析顯示時間效應(yīng)F=86.75，P=0.00<0.05，說明時間對2組TT變化的影響存在統(tǒng)計學(xué)意義；時間*分組F=2.12，P=0.11>0.05，時間與分組之間無交互效應(yīng)，差異無顯著性。

表4 2組患者不同時點的TT情況比較

圖3 2組TT值治療前后對比

3.4 2組患者FIB水平情況 術(shù)前1 d、術(shù)后1 d、術(shù)后3 d，2組間FIB差異無顯著性(P>0.05)；術(shù)后5 d，2組間差異具有顯著性(P<0.05)。詳見表5。2組數(shù)據(jù)治療前后均符合正態(tài)分布、方差齊，重復(fù)測量方差分析顯示時間效應(yīng)F=50.87，P=0.00<0.05，說明時間對各組FIB變化的影響存在統(tǒng)計學(xué)意義；時間*分組F=1.24，P=0.30>0.05，時間與分組之間不存在交互效應(yīng)，說明差異無顯著性。

圖4 2組FIB治療前后對比

由圖4治療前后2組FIB對比圖可知，2組FIB治療后均有不同程度的下降，但觀察組治療后FIB下降的更低，下降幅度更明顯，療效更顯著，差異具有顯著性。

3.5 2組患者PLT計數(shù)情況 術(shù)前1 d、術(shù)后1 d，2組的2個時間點PLT，差異無顯著性(P>0.05)；術(shù)后3 d、術(shù)后5 d，2組間差異具有顯著性(P<0.05)。詳見表6。2組數(shù)據(jù)治療前后均符合正態(tài)分布、方差齊，重復(fù)測量方差分析顯示時間效應(yīng)F=424.96，P=0.00<0.05，說明時間對各組PLT變化的影響存在統(tǒng)計學(xué)意義；時間*分組F=1.81，P=1.53>0.05，時間與分組之間不存在交互效應(yīng)，說明差異無顯著性。

表5 2組患者不同時點的FIB情況比較

表6 2組患者不同時點的PLT情況比較

圖5 2組PLT治療前后對比

由圖5治療前后2組PLT對比可知，2組PLT治療后均有不同程度的下降，但觀察組治療后PLT下降的更低，且術(shù)后3 d、術(shù)后5 d觀察組與對照組相比下降更顯著，差異具有顯著性。

3.6 2組患者D-D情況 術(shù)前1 d、術(shù)后1 d，術(shù)后3 d 2組間D-D值，差異無顯著性(P>0.05)；術(shù)后5 d，P<0.05，2組間差異具有顯著性。詳見表7。2組數(shù)據(jù)治療前后均符合正態(tài)分布、方差齊，重復(fù)測量方差分析顯示時間效應(yīng)F=527.95，P=0.00<0.05，說明時間對各組D-D變化的影響存在統(tǒng)計學(xué)意義；時間*分組F=3.61，P=0.02<0.05，時間與分組之間存在交互效應(yīng)，說明不同時間點的APTT隨分組的不同而不同，差異具有顯著性。

圖6 2組D-D治療前后對比

由圖6治療前后2組D-D對比圖可知，2組D-D治療后均有不同程度的下降，但2組D-D下降趨勢有所差異，觀察組治療后D-D下降的更低，且術(shù)后5 d觀察組與對照組相比下降更顯著，差異具有顯著性。

3.7 2組患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況 對照組發(fā)生肌間靜脈血栓4例，并發(fā)癥發(fā)生率為11.11%；觀察組肌間靜脈血栓0例。2組相比差異具有顯著性(P<0.05)。其余并發(fā)癥2組均未發(fā)生。

4 討論

股骨轉(zhuǎn)子間骨折屬于下肢骨折，骨折后易出現(xiàn)活動受限、局部腫脹疼痛等現(xiàn)象。組合式外固定架是一種微創(chuàng)手術(shù)，手術(shù)時間短、出血少、創(chuàng)傷小，可減少患者疼痛，促進(jìn)術(shù)后恢復(fù)。但是患者術(shù)后受多種因素的影響如臥床休息等，易發(fā)生血液流動速度減慢，凝血功能指標(biāo)PT、APTT、TT有所減少，D-D作為交聯(lián)纖維蛋白的水解產(chǎn)物會升高，同時血小板、FIB也會有所增加，因此術(shù)后積極的采取干預(yù)對減少患者術(shù)后遠(yuǎn)期并發(fā)癥的發(fā)生具有積極的臨床意義。

低分子肝素是臨床上預(yù)防血栓形成的常用藥物。有研究表明[4]，低分子肝素與安慰劑、葡聚糖或普通肝素相比，更能有效的預(yù)防圍手術(shù)期血栓的形成，且較普通肝素獲益風(fēng)險較高，但是是否能降低致命性肺栓塞的風(fēng)險還有待于適當(dāng)?shù)呐R床試驗。但是低分子肝素不能加速靜脈血栓形成的消退，但能以纖溶酶原激活物抑制劑1依賴的方式防止靜脈壁纖維化[5]。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為股骨轉(zhuǎn)子間骨折屬于“骨折”范疇?！墩w類要》指出“肢體傷于外, 則氣血傷于內(nèi), 營衛(wèi)有所不貫, 臟腑由之不和”。因此骨折多與氣血相關(guān)。術(shù)前，外力直接或間接暴力作用于肌體，則導(dǎo)致肌體筋脈受損，血脈不通，最終導(dǎo)致血液瘀滯；氣隨血行，血液瘀滯，氣血運(yùn)行不暢，導(dǎo)致氣滯血瘀。術(shù)后，由于肌體受到手術(shù)等多方面的影響，易耗氣動血，氣血不足，易致瘀血。因此其主要的病因為瘀血阻滯。骨折愈合的過程包括祛瘀、生新和骨合，治療的關(guān)鍵是補(bǔ)氣活血補(bǔ)血。因此臨床上多采用活血化瘀經(jīng)典方——桃紅四物湯。

桃紅四物湯首見于《醫(yī)宗金鑒》，本次研究的方藥是由桃紅四物湯加減而成，主要由桃仁、紅花、當(dāng)歸、熟地黃、川芎、赤芍、丹參、黃芪、土鱉蟲、地龍、牛膝組成。其中桃仁、紅花為君藥，《本草經(jīng)疏》曰：“桃仁，性善破血，散而不收，瀉而無補(bǔ)?！敝赜锰胰什粌H可以增強(qiáng)活血化瘀之功，又能潤腸通便，促進(jìn)術(shù)后胃腸道功能，減少術(shù)后腹脹等不適的發(fā)生；紅花味辛，性溫，入心、肝二經(jīng)，可療跌撲損傷，腫脹之疾，兩者合用，加強(qiáng)活血祛瘀之功。當(dāng)歸、熟地黃為臣，養(yǎng)血和血。佐以川芎活血行氣，氣中血藥，上至巔頂，下達(dá)四肢，有補(bǔ)有行，使補(bǔ)而不滯，行而不瀉；白芍與赤芍功用有異，白芍以養(yǎng)血斂陰為主，赤芍偏于化瘀活血，因此本研究以赤芍代替白芍加強(qiáng)君藥活血化瘀的功效；丹參活血祛瘀養(yǎng)血；黃芪補(bǔ)氣健脾，氣血同源，氣行則血行，大補(bǔ)元?dú)猓瑲饽苌?，血能載氣，血流歸經(jīng)。補(bǔ)血藥與活血藥同用不會因補(bǔ)血滋膩而引起血液的凝滯，不僅可祛邪氣，還不會使邪氣留滯，土鱉蟲、地龍為使藥，共奏通絡(luò)止痛之功；輔以牛膝補(bǔ)益肝腎，強(qiáng)筋健骨。該方配伍巧妙，既有活血祛瘀之功，又能調(diào)暢氣機(jī)，同時通絡(luò)止痛。

現(xiàn)代研究表明[6-7]，桃紅四物湯加減方劑是一個復(fù)合方藥，作為一個整體從多個靶點發(fā)揮臨床療效。桃紅四物湯可以促進(jìn)血管新生、加速動靜脈血流、增加循環(huán)血量[8]；同時作用于血小板，抑制血小板釋放的負(fù)反饋機(jī)制[9]；可調(diào)節(jié)分子細(xì)胞信號通路，驅(qū)動骨折修復(fù)過程[10]；具有抗炎、保護(hù)神經(jīng)之功效[11]。動物研究表明[12-13]，桃紅四物湯可能通過抑制Nox4/NF-κB/HIF-1α信號通路和激活TGF-β/PI3K/AKT/eNOS信號通路從而對動脈粥樣硬化疾病發(fā)揮保護(hù)作用。有研究表明[14]，當(dāng)歸發(fā)揮油可以通過調(diào)節(jié)基因Tnfaip8l2、Ahsg的表達(dá)來調(diào)控脂質(zhì)代謝過程從而影響血栓形成。相關(guān)藥理研究表明[15]，土鱉蟲是抗血栓的優(yōu)選藥物；地龍具有抗炎鎮(zhèn)痛、促進(jìn)創(chuàng)傷愈合及抑制PLT聚集之功效[16]。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為血瘀是血液循環(huán)系統(tǒng)障礙的病理產(chǎn)物，主要反映血流變及血管疾病。常規(guī)的凝血五項雖然只能從側(cè)面上反映股骨轉(zhuǎn)子間骨折患者的凝血情況，但是并不能否認(rèn)其在臨床診斷中的作用；同時D-D也是血栓發(fā)生的重要因素[17]；PLT是促進(jìn)血液凝固的重要因子之一，但是有研究表明[18]，肝素可以明顯減少PLT數(shù)量誘導(dǎo)血小板減少癥。本研究顯示，觀察組的PT、APTT、TT水平高于對照組，F(xiàn)IB低于對照組，且均在正常范圍之內(nèi)，提示桃紅四物湯聯(lián)合低分子肝素鈣可以改善凝血指標(biāo)水平；觀察組的D-D與對照組相比有所降低，說明兩者聯(lián)合使用更加有效的降低D-D水平。前者反映外源性凝血功能, 后者是纖溶酶降解已交聯(lián)纖維蛋白而產(chǎn)生的特異性產(chǎn)物，主要反映纖維蛋白溶解功能。本研究顯示，2組均可以減少PLT數(shù)量，同時各時間點PLT數(shù)量均在正常范圍之內(nèi)，且觀察組優(yōu)于對照組。

綜上，桃紅四物湯加減方聯(lián)合低分子肝素鈣可以明顯改善經(jīng)組合式外骨架治療的老年股骨轉(zhuǎn)子間骨折患者術(shù)后凝血指標(biāo)，降低PLT及血漿D-D水平，改善凝血功能以減少血栓形成所引起的并發(fā)癥。