憂郁/快感缺失型抑郁癥臨床評估與診治指導建議

汪作為,彭代輝,劉曉華,王韻,陳俊,吳志國,張克讓,王彥芳,郭文斌,施劍飛,馬現(xiàn)倉,蘇允愛,榮晗,張迎黎,徐佳,劉麗萍,楊曉東,李毅,劉修軍,方貽儒

抑郁癥被認為是具有異質(zhì)性特征的一組精神障礙，美國《精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊》第3版(DSM-III)首先提出憂郁型抑郁癥(melancholic depression)的操作性定義，通常也被稱為“內(nèi)源性抑郁”、“典型抑郁癥”和“A型抑郁”等，后來DSM-IV將抑郁癥分為憂郁型、不典型型、緊張型、產(chǎn)后發(fā)作等亞型[1-2]。DSM-5提出了抑郁障礙特殊類型標注的新概念，以“伴憂郁特征”取而代之[3]，其核心特征是快感缺失，在癥狀特點、病情嚴重程度、病理生理機制、人格特征、對治療反應性及預后等方面有其特異性[1-2]。國內(nèi)大樣本臨床調(diào)查顯示，抑郁癥患者中憂郁型占比53.4%，而在女性患者中高達81.3%[2,4]。為加強抑郁癥的規(guī)范化與個體化診治，本指導建議全方位復習相關(guān)文獻，以抑郁障礙(depressive disorder)或抑郁癥(depression)以及憂郁特征(melancholic features)或快感缺失(anhedonia)等關(guān)鍵詞檢索EMBASE、PUBMED、Web of science與中國知網(wǎng)等數(shù)據(jù)庫，依據(jù)加拿大心境和焦慮治療網(wǎng)絡(CANMAT)2016年《成人抑郁癥管理臨床指南》中證據(jù)分級標準和推薦分級標準[5]，嚴格遵循循證醫(yī)學規(guī)范，形成憂郁/快感缺失型抑郁癥臨床評估、診斷與治療的指導建議，供廣大精神衛(wèi)生臨床工作者參考。

1 病因與發(fā)病機制

憂郁/快感缺失型抑郁癥先證者與其一級親屬的憂郁特征亞型相關(guān)不明顯。相較于不典型抑郁癥，其家族遺傳度較低(0.46 vs 0.33)[6]。在神經(jīng)生物學機制方面，動機、愉快感及獎勵關(guān)鍵調(diào)節(jié)通路是中腦邊緣系統(tǒng)多巴胺能獎賞通路，從中腦腹側(cè)被蓋區(qū)(VTA)投射至伏隔核(NAc)、終紋床核(BNST)、杏仁核和隔核。憂郁型抑郁癥可能與慢性應激及促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)系統(tǒng)和下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA)持續(xù)高活性，大腦谷氨酸和多巴胺功能慢性增強及神經(jīng)可塑性受損，導致獎賞系統(tǒng)脫敏、炎癥反應異常以及產(chǎn)生快感缺失癥狀[7-8]。此外，支配下丘腦腹內(nèi)側(cè)核(VMH)的去甲腎上腺素能和5-羥色胺能通路也涉及興趣與驅(qū)動調(diào)節(jié)，VMH功能紊亂可以導致食欲和體質(zhì)量下降[7]。

眾所周知，抑郁癥發(fā)病與社會心理因素關(guān)系密切，研究發(fā)現(xiàn)憂郁型抑郁癥患者的童年期虐待比非憂郁型多見，但也有不一致的報道[4,9]。從人格特質(zhì)角度，與非憂郁型相比，憂郁型抑郁癥患者的性格內(nèi)向、神經(jīng)質(zhì)水平較高，更多地使用壓抑來調(diào)節(jié)消極情緒[1,4,9]。神經(jīng)心理測驗結(jié)果表明，與非憂郁型抑郁癥相比，憂郁型抑郁癥患者在語言和視覺記憶、執(zhí)行功能、持續(xù)注意力和廣度以及精神運動速度等任務上有明顯的認知功能受損，與前額葉皮質(zhì)(PFC)及投射至PFC的神經(jīng)遞質(zhì)功能失調(diào)有關(guān)[7,10]。憂郁型抑郁癥發(fā)作還具有季節(jié)性特征，可能與其生物節(jié)律紊亂有關(guān)[2]。由此可見，憂郁型抑郁癥的病因及發(fā)病機制與非憂郁型相比有其獨特性，是一種有別于其他抑郁癥的特定亞型。

2 臨床評估與診斷

憂郁/快感缺失型抑郁癥(內(nèi)源性抑郁)以愉快感喪失為主要臨床表現(xiàn)，在抑郁發(fā)作最嚴重階段愉快感完全喪失，或僅能持續(xù)數(shù)分鐘，對日常生活中的愉快事件缺乏相應的刺激反應。臨床癥狀具有晨重夜輕的特點，同時伴有顯著的精神運動性遲滯或激越、早醒、食欲下降或體質(zhì)量減輕等[11]。這類抑郁癥患者癥狀嚴重程度及功能受損較重，復發(fā)和自殺風險高，多伴有精神病性癥狀及其他共病，為防意外往往需要住院治療[2,4,11-13]。

2.1 臨床評估 憂郁型抑郁癥的臨床評估包括人口社會學特征(如童年期創(chuàng)傷史、負性生活事件、遺傳家族史)、抑郁癥狀以及快感缺失等維度，可以使用量化工具作為輔助手段，以提高憂郁型特征的識別及評估準確性。①定式臨床訪談工具：由于DSM-5配套的定式臨床訪談工具尚未發(fā)布中文版，建議使用DSM-Ⅳ和《國際疾病分類》第10版(ICD-10)配套的DSM-Ⅳ-TR軸I障礙臨床定式檢查(SCID)、簡明國際神經(jīng)精神訪談(MINI)，兩者憂郁特征診斷標準與DSM-5完全一致。SCID將抑郁發(fā)作特征分為產(chǎn)后起病、緊張?zhí)卣?、憂郁特征和不典型特征，并分別設(shè)置不同的模塊，MINI包含有憂郁特征一個模塊。②抑郁癥狀量表：漢密爾頓抑郁量表(HAMD)24項版本和蒙哥馬利抑郁評定量表(MADRS)及抑郁癥狀快速評定量表(QIDS)等抑郁癥狀量表包括DSM-5憂郁特征診斷標準中相關(guān)癥狀條目，均可以用于憂郁特征的篩查評估。有研究者將HAMD和MADRS兩者部分條目結(jié)合用于憂郁型抑郁癥的判斷標準，即快感缺失(MARDS條目8≥4分)或心境無反應性(MARDS條目1或2=6分)，而且至少有以下3條癥狀：精神運動性紊亂(HAMD 條目8或9≥2分)、食欲或體質(zhì)量下降(HAMD 條目12或16=2分)、早醒(HAMD 條目6≥1分)和過度自責(HAMD 條目2≥2分)[14]。也有研究者提取HAMD部分條目后制定了憂郁指數(shù)量表，用于臨床上識別憂郁型抑郁癥以及預測分析抑郁癥對于抗抑郁藥和安慰劑的療效差異性[15]。③悉尼憂郁癥原型指數(shù)(Sydney melancholia prototype index,SMPI)：SMPI由12項憂郁原型特征和12項非憂郁原型特征共24項組成，包括憂郁癥狀、消極與積極情緒反應、情緒和家庭關(guān)系、早年生活逆境、先證者(遺傳)、病程等多個維度，有醫(yī)生評定和患者自評兩個版本，鑒別憂郁型與非憂郁型抑郁癥的最佳分界值均為4分，但是醫(yī)生評定版本的靈敏性、特異性及陽性和陰性預測值均優(yōu)于患者自評版本[16]。SMPI也可用于非臨床樣本(如大學生群體)憂郁型抑郁癥篩查[17]。④快感缺失量表：快感缺失是抑郁癥的重要癥狀，更是憂郁型抑郁癥的核心特征，有必要對其進行評估?，F(xiàn)有的快感缺失評估工具主要包括斯奈思-漢密爾頓快感量表 (Snaith-Hamilton pleasure scale，SHAPS)、快感缺失量表(dimensional anhedonia rating scale，DARS)、福塞特-克拉克快感量表(Fawcett-Clark pleasure capacity scale，F(xiàn)CPS)和時間性快感體驗量表(temporal experience of pleasure scale,TEPS)等[18-19]。國內(nèi)有學者對SHAPS、DARS進行翻譯和修訂，顯示其中文版具有良好的信度與效度[18-19]。

2.2 診斷標準 DSM-5伴憂郁特征被定義為在本次抑郁發(fā)作最嚴重階段至少存在1項核心癥狀(對全部或幾乎全部的活動失去樂趣、對于平常的快樂刺激失去反應)，以及3項或更多其他癥狀：顯著持久的抑郁心境、抑郁通常在早晨加重、早醒(比平常早醒至少2 h)、明顯的精神運動性激越或遲滯、明顯厭食或體質(zhì)量減輕、過度或不適當?shù)膬?nèi)疚[3]。ICD-10對于軀體綜合征的定義與憂郁型抑郁癥有相似之處，興趣和愉快感喪失、對通常令人愉快的環(huán)境缺乏情感反應、早上較平時早醒2 h或更多、早晨抑郁加重、客觀證據(jù)表明肯定有精神運動性遲滯或激越、食欲明顯下降、體質(zhì)量降低(1個月內(nèi)體質(zhì)量喪失5%或更多)和性興趣明顯降低，上述癥狀存在4條時被視為有軀體綜合征。

2.3 鑒別診斷 建議參考《中國抑郁障礙防治指南(第二版)》中鑒別診斷相關(guān)內(nèi)容，需與繼發(fā)性抑郁障礙、精神分裂癥、雙相障礙、焦慮障礙和創(chuàng)傷后應激障礙等精神障礙鑒別[20]。其中，憂郁型抑郁癥與雙相障礙抑郁發(fā)作是鑒別診斷重點，雙相障礙的疾病特征是“心境不穩(wěn)定性”，具有發(fā)病年齡早(通常25歲以前起病)、雙相障礙家族史、抑郁發(fā)作突然且頻繁、心境不穩(wěn)定與易激惹、思維擁擠和注意力不集中等特點，抑郁發(fā)作具有不典型抑郁特征(心境反應性伴顯著體質(zhì)量或食欲增加、睡眠增加、灌鉛樣麻痹、長期存在人際關(guān)系被拒絕的敏感性)[3,20]。

3 臨床治療推薦

3.1 治療及推薦原則 憂郁/快感缺失型抑郁癥治療與管理遵循抑郁癥的一般原則(參考《中國抑郁障礙防治指南》第2版和《CANMAT 2016年成人抑郁癥管理臨床指南》)[5,20]。治療推薦基于循證醫(yī)學證據(jù)，同時需要考慮臨床醫(yī)生的專業(yè)知識和患者的感知與偏好，證據(jù)等級較高的治療由于臨床問題(如不良反應或安全性問題)被降至低一級推薦選擇[20]。對于《中國抑郁障礙防治指南》第2版和《CANMAT 2016年成人抑郁癥管理臨床指南》推薦的抑郁癥一線治療，證據(jù)等級較低的治療被升至高一級推薦選擇。憂郁型抑郁癥治療推薦匯總見表1，這些被推薦藥物可以單藥治療或者與其他藥物或非藥物聯(lián)合治療。對于臨床上已經(jīng)很少使用或不使用的傳統(tǒng)抗抑郁藥(如嗎氯貝胺)，本建議不推薦使用。

表1 憂郁/快感缺失型抑郁癥治療推薦

3.2 藥物治療

3.2.1 傳統(tǒng)抗抑郁藥 薈萃分析顯示三環(huán)類抗抑郁藥治療憂郁型抑郁癥的治愈率明顯高于SSRIs，其中氯米帕明、去甲替林證據(jù)較為充分[21]。由于三環(huán)類抗抑郁藥的安全性和耐受性限制其臨床應用，推薦三環(huán)類抗抑郁藥(氯米帕明、去甲替林等)為治療憂郁型抑郁癥的二線藥物(1級證據(jù)/二線推薦)。

3.2.2 SSRI、SNRI抗抑郁藥 雖然SSRI和SNRI抗抑郁藥是治療抑郁癥的一線藥物，但是對于憂郁型抑郁癥缺乏充分的循證依據(jù)，與安慰劑相比這些藥物之間直接比較結(jié)果沒有明顯差異。在排除基線特征(包括抑郁癥狀嚴重程度)混雜因素后憂郁特征不是這些抗抑郁藥治療有效率或治愈率的影響因素[9,13,21-22]。開放性臨床試驗證實氟西汀、舍曲林治療憂郁型抑郁癥有效；隨機對照試驗支持文拉法辛與氟西汀比較無差異，但比阿戈美拉汀治療效果差[22-23]。一項事后分析研究支持度洛西汀(60 mg/d)治療憂郁型抑郁癥療效優(yōu)于安慰劑，包括抑郁總體癥狀及精神運動性遲滯和軀體疼痛癥狀改善、有效率和治愈率提高[24]。因此，推薦氟西汀、舍曲林、文拉法辛和度洛西汀為治療憂郁型抑郁癥的一線藥物(3級證據(jù)/一線推薦)。左旋米那普侖是米那普侖的活性異構(gòu)體、美國食品和藥品管理局(FDA)批準上市的第4種SNRI類抗抑郁藥，國內(nèi)尚未上市。隨機雙盲安慰劑對照試驗的事后分析顯示左旋米那普侖有效改善抑郁癥所有癥狀維度，且對于快感缺失維度效果最佳[25]，推薦其為治療憂郁型抑郁癥的二線藥物(3級證據(jù)/二線推薦)。

3.2.3 其他新型抗抑郁藥 阿戈美拉汀是MT激動劑和5-HT2C拮抗劑，治療憂郁型抑郁癥的循證依據(jù)較充分。隨機對照研究或開放性試驗及薈萃分析均支持阿戈美拉汀有效改善快感缺失癥狀，并且優(yōu)于艾司西酞普蘭和文拉法辛[22,26]；推薦其為治療憂郁型抑郁癥的一線藥物首選推薦(1級證據(jù)/一線推薦)。NDRI類抗抑郁藥安非他酮可以增強獎賞系統(tǒng)功能而影響正性情緒處理加工，一項小樣本隨機雙盲安慰劑對照試驗支持安非他酮(300 mg/d)改善快感缺失癥狀比焦慮痛苦癥狀更明顯[22]。伏硫西汀是一種多模式新型抗抑郁藥，一項開放性試驗的事后分析支持其有效改善抑郁癥患者的快感缺失癥狀，是關(guān)聯(lián)抑郁癥狀改善與社會功能恢復的中介因素[27]。因此，推薦安非他酮和伏硫西汀為治療憂郁型抑郁癥的一線藥物(3級證據(jù)/一線推薦)。

3.2.4 非抗抑郁藥 非抗抑郁藥包括在國內(nèi)未獲得國家食品藥品監(jiān)督管理局(CFDA)批準抑郁癥適應證的一些藥物。阿米替法定是SNDRI或TRI類抗抑郁藥，一項小樣本隨機雙盲安慰劑對照試驗顯示阿米替法定可以有效改善快感缺失癥狀且耐受性良好，但該項試驗因無后續(xù)經(jīng)費支出及患者出現(xiàn)嚴重不良反應而終止[22]。亦有小樣本研究或非隨機對照試驗支持鋰鹽(輔助治療)、氯胺酮(單藥或輔助治療)、賽洛西賓(輔助治療)、哌甲酯(輔助治療)等用于治療抑郁癥患者的快感缺失癥狀[22,28-29]?？紤]這些藥物的臨床證據(jù)不充分及安全性問題，建議這些藥物為治療憂郁型抑郁癥的三線藥物(3級證據(jù)/三線推薦)。

3.3 非藥物治療 快感缺失與大腦多巴胺獎賞系統(tǒng)的功能失常有關(guān)，rTMS治療靶點與之比較一致?！禖ANMAT 2016年成人抑郁癥管理臨床指南》推薦rTMS作為抗抑郁藥治療早期無反應患者的增效治療一線選擇。一項小樣本隨機對照試驗結(jié)果提示，對于抗抑郁藥無效或不能耐受患者，rTMS高頻(10 Hz)刺激背外側(cè)前額葉皮質(zhì)(DLPFC)輔助治療可以改善快感缺失癥狀[30]，故推薦其為憂郁型抑郁癥輔助治療的一線選擇(3級證據(jù)/一線推薦)。CBT、ECT對于憂郁型抑郁癥療效研究結(jié)果尚無定論[31-32]，考慮它們在抑郁癥治療中分別為一線、二線治療推薦(ECT對于自殺風險高、緊張綜合征等特定人群是一線治療)[20]，綜合專家建議推薦CBT、ECT的輔助治療作為二線選擇(4級證據(jù)/二線推薦)。

4 結(jié)語

憂郁/快感缺失型是抑郁癥常見類型之一，其病因及發(fā)病機制、病情嚴重程度、抗抑郁藥治療反應等存在獨有的特征，亟待臨床上給予識別診斷和精準治療。因此，基于循證依據(jù)的臨床診治指導建議將有助于提高憂郁/快感缺失型抑郁癥的臨床治愈率，改善疾病預后。定式臨床訪談工具憂郁特征模塊、抑郁癥狀量表憂郁特征相關(guān)條目以及快感缺失量表等可以幫助臨床醫(yī)生識別和診斷憂郁型抑郁癥。當前，憂郁型抑郁癥治療包括藥物治療、物理治療和心理治療，綜合考量療效與安全性研究及臨床實踐證據(jù)，推薦阿戈美拉汀、氟西汀、舍曲林、文拉法辛、度洛西汀、安非他酮、伏硫西汀以及rTMS輔助治療等作為憂郁型抑郁癥治療優(yōu)先選擇。今后有望采取基于臨床癥狀與生物學標志物綜合評估的治療策略，實現(xiàn)憂郁/快感缺失型抑郁癥的個體化治療。

致謝：感謝上海市虹口區(qū)精神衛(wèi)生中心牛娜、劉文兩位醫(yī)生協(xié)助文獻檢索！